Os tumores malignos não epiteliais do ovário incluem tumores de células germinativas e tumores mesenquimais das cordas sexuais, que são distintamente diferentes dos tumores epiteliais malignos do ovário. A maioria das pacientes são jovens, na maioria das vezes têm início precoce, e os tumores são na sua maioria unilaterais, têm marcadores tumorais significativos ou produzem quantidades variáveis de hormonas esteróides, e são na sua maioria sensíveis à quimioterapia. A cirurgia de preservação da fertilidade envolve a ressecção ad anexial unilateral (ou remoção de cisto ovariano em alguns casos) com preservação do ovário contralateral normal e/ou útero e é adequada para a maioria das pacientes jovens. Estes tumores tendem a ser precoces na apresentação e as metástases dos gânglios linfáticos são raras, tornando viável um procedimento de estadiamento completo que não inclui a dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos. Embora estes tumores sejam sensíveis à quimioterapia, não há consenso sobre se os pacientes em fase inicial devem receber quimioterapia adjuvante directamente após a cirurgia ou esperar pela recidiva devido às toxicidade imediata e a longo prazo da quimioterapia, e é necessária mais investigação. Os tumores malignos não epiteliais do ovário não representam mais de 10% de todas as tumores malignos do ovário, com tumores de células germinativas mais comumente vistos em adolescentes com uma incidência anual de aproximadamente 3,7 por milhão de mulheres e tumores intersticiais das cordas sexuais mais comumente vistos em adultos com uma incidência anual de aproximadamente 2,1 por milhão de mulheres. Os tumores primários não epiteliais são mais frequentemente vistos em células específicas do ovário (células germinativas, células granulosas, células vesiculares, células mesenquimais, e células esteróides), enquanto outros tumores gonadais são de células não específicas do ovário. Independentemente do tipo de tumor, o tratamento cirúrgico de pacientes jovens com massas pélvicas centra-se no exame da secção congelada de tumores ovarianos, que pode ser realizado de forma mais satisfatória por um patologista ginecológico experiente, embora mesmo o patologista mais especializado possa nem sempre ser capaz de fornecer um diagnóstico preciso da secção congelada. Contudo, o exame da secção congelada pode fornecer ao cirurgião decisões específicas a serem tomadas durante o procedimento, especialmente em pacientes mais jovens. A cirurgia de preservação da fertilidade envolvendo a ressecção unilateral ad anexial (ou remoção de cisto ovariano em alguns casos) com preservação do ovário contralateral normal e/ou útero é adequada para a maioria dos pacientes jovens com um diagnóstico recente. Os tumores malignos de células germinativas do ovário de qualquer fase, os tumores intersticiais das cordas sexuais de qualquer fase, os tumores de baixo potencial maligno de qualquer fase e o cancro epitelial dos ovários da fase IA são todos adequados para a cirurgia de preservação da fertilidade. A escolha do procedimento depende geralmente do que é visto no exame pré-cirúrgico. Se a massa for pequena e não houver outras anomalias na imagem ou no exame físico, pode ser escolhido um procedimento laparoscópico menos invasivo. Naturalmente, é possível passar da laparoscopia para a cirurgia aberta se houver quaisquer indicações intra-operatórias. Por outro lado, se a massa ovariana for grande ou se houver um tumor extra-ovariano óbvio sugestivo de doença avançada, a cirurgia aberta deve ser escolhida desde o início. No entanto, a escolha da abordagem cirúrgica deve ter em conta a possibilidade de ruptura do tumor e a possibilidade de converter a fase IA em fase IC, requerendo assim potencialmente um tratamento adjuvante. Independentemente da abordagem cirúrgica, durante a cirurgia, é necessária uma laparotomia cuidadosa. A cirurgia por fases inclui uma grande ressecção omental + biopsia do ápice diafragmático peritoneu, sulco colónico lateral, e peritoneu pélvico + retenção de lavagens peritoneais, e não há consenso sobre a realização ou não da dissecção do gânglio linfático pélvico. Contudo, em doentes com anomalias linfonodais significativas, a dissecção dos gânglios linfonóticos deve ser realizada. Tumores de células germinativas malignas do ovário Os tumores de células germinativas malignas do ovário podem ser divididos em 2 categorias: tumores de células assexuadas e tumores de células não-anaplásicas, estes últimos incluindo tumores de saco vitelino, teratomas imaturos, tumores de células germinativas mistas, chorocarcinoma, carcinoma embrionário e gonadoblastoma, ver Quadro 1. Os tumores de células germinativas são quase sempre unilaterais, excepto no caso de tumores de células assexuadas, que são bilaterais em 10%-15% dos casos. Devido à sensibilidade destes tumores à quimioterapia e ao uso crescente de cirurgia de preservação de fertilização, é essencial um diagnóstico patológico correcto. Mais uma vez, devido à natureza rara destes tumores, é sempre necessário que um patologista experiente releia as lâminas patológicas para confirmar o diagnóstico. Tabela 1. classificação de tumores malignos de células germinativas (MOGCTs) do ovário Disgerminoma de células assexuadas Tumor do seio Endodérmico Tumor de células germinativas imaturo Tumor de células germinativas misto Choriocarcinoma Choriocarcinoma Carcinoma Embrionário Poliembriomas Gonadoblastoma Gonadoblastoma MOGCTs No diagnóstico, 60% a 70% são doentes em fase inicial, e os doentes em fase I têm um prognóstico excelente, com sobrevida a longo prazo livre de doenças nos 90% superiores. A taxa de recorrência para este grupo de pacientes é relativamente baixa, em cerca de 15-25%, e o tratamento bem sucedido é mais frequentemente obtido quando a recorrência ocorre. O prognóstico para pacientes com doença avançada é relativamente pobre, com uma taxa de fracasso do tratamento de pelo menos 25-30%. Como os MOGCTs são extremamente sensíveis à quimioterapia e facilmente adaptáveis à cirurgia de preservação da fertilização, o tratamento conservador com ressecção ad anexial unilateral e/ou estadiamento cirúrgico é apropriado, e a maioria dos oncologistas ginecológicos não removem rotineiramente os gânglios linfáticos aparentemente normais. Para tumores bilaterais, em vez de efectuar uma ressecção ad anexial bilateral, é melhor considerar uma ooforectomia de um lado e uma excisão de cisto do outro ou uma excisão de cisto bilateral do ovário, numa tentativa de preservar uma porção do ovário normal. Tem sido sugerido que as directrizes de tratamento incluam a recolha de ascite ou lavagem peritoneal para exame citológico, exame da superfície peritoneal e gânglios linfáticos retroperitoneal, e amostragem ou excisão da área anormal. Esta consideração é particularmente relevante para a gestão de pacientes que tenham sido vistos por um oncologista ginecologista após um estadiamento cirúrgico inadequado. Um estudo relatou que três pacientes com tumores celulares assexuados puros aparentemente em fase IA, que tiveram recidiva após estadiamento inadequado e sem quimioterapia adjuvante, foram curados com tratamento correctivo, o que parece sugerir que uma monitorização próxima é uma alternativa razoável a um novo estadiamento cirúrgico. Se esta abordagem pode ser extrapolada para a gestão de outros subtipos de MOGCTs continua a não ser claro. Certamente, o factor decisivo entre a cirurgia de restabelecimento ou a monitorização de perto deve ser o resultado da imagiologia. Os tumores celulares anaplásicos de fase IA podem ser curados apenas por cirurgia. Os teratomas imaturos de fase IA altamente diferenciados não requerem quimioterapia adjuvante após um estadiamento cirúrgico apropriado; a necessidade de quimioterapia adjuvante em pacientes com fase IA de diferenciação intermédia-baixa e fase IB-IC é controversa. Alguns dados publicados sugerem que os teratomas imaturos de qualquer diferenciação podem ser acompanhados de perto após tratamento cirúrgico para preservar a fertilidade, e que apenas os pacientes com recidiva pós-operatória comprovada devem então ser tratados com quimioterapia. Contudo, este ponto de vista ainda não é amplamente aceite. Globalmente, o papel terapêutico da quimioterapia na fase IA-IB de tumores celulares anaplásicos em ovários continua a ser controverso. A razão para a precaução com a quimioterapia pós-operatória é evitar a miríade de reacções agudas, bem como os efeitos secundários a longo prazo após a quimioterapia, incluindo a leucemia secundária ou falha prematura dos ovários. A quimioterapia em si tem sido relatada como causadora de falha prematura dos ovários em até 30% dos casos. Para pacientes com risco moderado de recaída que necessitem de quimioterapia, é viável considerar o início da quimioterapia no momento da recaída a fim de evitar os efeitos secundários da quimioterapia. A quimioterapia é mais frequentemente utilizada com o regime BEP. Mesmo em pacientes com doenças avançadas, é possível a cirurgia de preservação da fertilização, com uma taxa de cura de >95%. Como o tumor é altamente sensível à quimioterapia, não é necessário realizar uma operação cirúrgica demasiado extensa, embora a remoção máxima possível do tumor visível a olho nu deva ser realizada. O BEP é o regime de quimioterapia mais utilizado e a duração do tratamento é controversa, mas, em regra, podem ser administradas 3 sessões de quimioterapia em pacientes com remoção completa do tumor; para pacientes com tumor residual ainda visível a olho nu, são apropriadas 4-5 sessões de quimioterapia. Apenas após 3 cursos, a bleomicina (BLM) deve ser descontinuada para reduzir a toxicidade pulmonar. Os tumores celulares assexuados são extremamente sensíveis à radioterapia, no entanto, como a radioterapia prejudica a fertilidade, só é indicada para pacientes seleccionados. Dos 64 pacientes com tumores de células germinativas malignas de fase I-III tratados com cirurgia conservadora e quimioterapia, 38 tentaram engravidar, dos quais 29 (76,3%) tiveram pelo menos uma gravidez. Globalmente, para as pacientes com MOGCT, a ressecção ad anexial unilateral com preservação do ovário e útero contralateral é agora considerada como o tratamento cirúrgico adequado. Mesmo em pacientes com doença avançada, a ressecção ad anexial unilateral com preservação do ovário e útero contralateral é apropriada devido à sensibilidade quimioterápica deste tumor. A biopsia do ovário não é necessária quando não há achados anormais no exame visual do ovário contralateral. A fase da doença é um importante factor de prognóstico, contudo, devido à sensibilidade à quimioterapia, o prognóstico é bom mesmo para doenças avançadas. Tumores intersticiais do gonadotropo ovariano e tumores de células esteróides A classificação dos tumores intersticiais do gonadotropo e dos tumores de células esteróides é apresentada no Quadro 2. produzem quantidades variáveis de esteróides, aqueles com um componente de gonadotropo são malignos e os tumores de células granulosas são o tipo histológico mais comum. Os tumores mesenquimais puros dos ovários são na sua maioria benignos, sendo mais de 50% fibroides. Ao contrário dos GCT, os SCSTs e SCTs têm uma maior faixa etária de aparecimento, principalmente nos períodos perimenopausa e pós-menopausa, mas existe frequentemente uma faixa etária de aparecimento mais restrita para tipos específicos de tumores. Como a maioria dos doentes é frequentemente jovem e a maioria tem lesões unilaterais, é essencial que o diagnóstico seja correcto para qualquer doente com necessidades de fertilidade, a fim de decidir sobre o tratamento e preservar a fertilidade. Quadro 2 Classificação dos tumores intersticiais do cordão sexual e dos tumores de células esteróides Tumores do estroma do ovário com elementos do cordão sexual Tumor de células granulosas adultas Tumor de células granulosas juvenis Sertoli-Leydig tumores celulares Gynandroblastoma Tumor do cordão sexual com túbulos anulares OutrosOutros Tumores estromais puros tumores do estroma Tumores foliculares Tumores do estroma Tipotípico comum Luteinizado tipo lutenizado Divisão nuclear activa mitoticamente activa Fibroma Tipotípico comum Celular Divisão nuclear activa mitoticamente activa Fibrossarcoma Fibrossarcoma Outros tumores do estroma ovariano Tumor do estroma ovariano com elementos menores do cordão sexual Tumor do estroma esclerosante Tumor do estroma do anel Signet Tumor do estroma microcístico Tumor da mucosa ovariana Tumor do estroma mesenquimal-testicular do ovário Tumor de células esteróides tumores Luteoma Mesenquimal Luteoma Estromal Luteoma Testicular Tumor de células mesenquimais Tumor de células Leydig Tumor de células esteróides Tumor de células esteróides 60% a 95% da doença é precoce no diagnóstico. Há um consenso geral na gestão das SCST que a dissecção dos gânglios linfáticos não é rotineiramente necessária na cirurgia inicial, uma vez que as hipóteses de metástases retroperitoneais dos gânglios linfáticos em doentes em fase inicial são extremamente baixas. A ressecção ad anexial unilateral e o estadiamento cirúrgico são tratamentos apropriados para mulheres em idade fértil, e a dissecção dos gânglios linfáticos pode ser omitida durante o estadiamento. Tem havido um debate sobre se se deve proceder ao tratamento pós-operatório de pacientes com SCSTs precoces. Até à data, o benefício relativo da quimioterapia adjuvante não foi provado e alguns autores sugerem que a terapia adjuvante é recomendada para a fase IC com um alto índice mitótico e que 3-4 cursos de quimioterapia platina (mais frequentemente o regime BEP) podem ser considerados, mas essa quimioterapia combinada só melhora moderadamente o prognóstico de doenças malignas. Em pacientes com tumores celulares de granulosa, a curetagem endometrial é obrigatória para excluir o carcinoma endometrial. o prognóstico após tratamento cirúrgico de tumores celulares de granulosa na fase IA é excelente e nenhuma terapia adjuvante é necessária no pós-operatório. As características típicas da granulosa juvenil são a idade jovem do doente no momento do diagnóstico (80% dos doentes têm menos de 20 anos no momento do diagnóstico), a natureza unilateral da lesão, e o excelente prognóstico geral quando a lesão está confinada ao ovário. A maioria dos doentes são diagnosticados na fase IA ou IB, e recomenda-se a ressecção unilateral ad anexial e o estadiamento conservador. Os tumores celulares de suporte-mesquímico são frequentemente de baixa malignidade, mas a quimioterapia adjuvante pós-operatória deve ser administrada a doentes com hipodiferenciação de fase I ou com um componente heterogéneo. A quimioterapia pós-operatória deve também ser administrada a tumores de células esteróides que sejam pleomórficos, tenham uma contagem de divisão nuclear activa, tenham uma grande dimensão ou sejam avançados. A idade do paciente, o estádio da doença e o tamanho do tumor são factores que afectam a sobrevivência nas SCST, sendo a idade jovem e precoce o factor mais importante para melhorar o prognóstico e os tumores ≥10 cm um factor de mau prognóstico. Todos os tumores foram confinados ao ovário unilateral, incluindo uma cistectomia, 27 ressecções unilaterais adnexais (13 das quais foram submetidas a estadiamento completo: omentectomia + apendicectomia + dissecção de gânglios linfáticos pélvicos) e 12 histerectomia total com dupla adnexa. 57,5% dos pacientes (23/40) receberam quimioterapia pós-operatória. 57,5% (23/40) receberam quimioterapia pós-operatória e nenhum caso se repetiu. Para além de um paciente que morreu de nefropatia diabética e três que se perderam no seguimento, apenas dois pacientes com hipofracção IC em fase recidivante voltaram a ter uma remissão completa após a reoperação e quimioterapia. Os resultados deste estudo sugerem que a SLCT tem um bom prognóstico, que a cirurgia conservadora é aceitável para pacientes jovens que desejam preservar a sua fertilidade, e que os tumores que são grandes (>10 cm de diâmetro), rompidos (fase Ic) e hipofracionados sem alterações endócrinas podem ter um comportamento biológico mais maligno. Os SLCT altamente diferenciados eram benignos e sem recorrência; as taxas de malignidade foram de 11% e 59% para moderadamente e pouco diferenciados, respectivamente, com taxas de sobrevivência a 10 anos de 87% e 41%, respectivamente. Avaliação da resposta e seguimento Os marcadores tumorais séricos (hCG, AFP, LDH, CA125 e inibição) podem estar associados à resposta tumoral durante a quimioterapia. Em particular, a inibição, que é segregada por tumores granulocíticos, é um marcador tumoral útil, cujos níveis diminuem após a remoção do tumor e, ao mesmo tempo, é um marcador de recorrência tumoral. CA125 não é elevado em GCT, mas é por vezes útil em encontrar recorrência em doentes dentro da gama normal de AFP/b-hCG. A TC pélvico-abdominal e torácica e a ecografia pélvica são os testes de imagem mais comuns e úteis para avaliar a resposta à quimioterapia em doentes com doença mensurável. Aproximadamente 75% das recidivas de TCG ocorrem no primeiro ano após o tratamento inicial; o local mais comum é a cavidade abdominal, sendo menos comuns os gânglios linfáticos retroperitoneais. Por outro lado, as SCSTs de natureza preguiçosa tendem a ter uma recaída tardia (o tempo médio de recaída é de 4-6 anos) e requerem um acompanhamento a longo prazo. Recidivas de até 37 anos têm sido relatadas mais de 20 anos após o diagnóstico. Os locais mais comuns de recidiva são a cavidade abdominal superior (55% a 70%) e a pélvis (30% a 45%). O seguimento inclui história, exame físico, exame pélvico e medição de marcadores tumorais de 3 em 3 meses durante 2 anos, depois de 6 em 6 meses para toda a vida ou até à recorrência. Para pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia de preservação da fertilidade, a ecografia pélvica deve ser realizada de 6 em 6 meses, contudo, a necessidade de TAC da cavidade pélvica e abdominal é frequentemente decidida com base em indicações clínicas. A utilização de ecografias PET para avaliação dos resultados ou seguimento é inconclusiva.