Em 1 de Agosto de 2017, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou um novo medicamento para a leucemia mielóide aguda (LMA) – -enasidenib (nome comercial idhifa, fabricado pela Celgene Corporation). É um medicamento oral para o tratamento da leucemia mielóide aguda em pessoas com mutações isocitrato desidrogenase-2 (IDH2) que tenham recaído ou sejam refractárias a pelo menos uma terapia antineoplásica sistémica anterior.
Em paralelo, a FDA aprovou o teste IDH2 em tempo real (fabricado pela Abbott) como diagnóstico complementar para rastrear pacientes para tratamento com enasidenib através da detecção de mutações específicas do género IDH2 em amostras de sangue ou medula óssea de pacientes com LMA.
Enasidenib é o único agente alvo aprovado de pequena molécula para IDH2 que recebeu a designação Fast Track and Priority Review da FDA e que também recebeu a designação Orphan Drug Designation.
O que é recaído ou refractário AML?
AML é um cancro rapidamente progressivo que se desenvolve em doentes com grande número de glóbulos brancos anormais no seu sangue e medula óssea. A leucemia mielóide aguda é também a forma mais comum de leucemia aguda em adultos. Para pacientes adultos com menos de 60 anos de idade, o tratamento padrão para LMA é a eritromicina combinada com a quimioterapia por indução de citarabina (também conhecida como 7+3), seguida de quimioterapia de consolidação, transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (Auto HSCT) e transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT) após ter sido alcançada a remissão completa.
No entanto, 10% a 20% de todos os pacientes com LMA não têm qualquer remissão após o tratamento inicial, um grupo de pacientes conhecido como LMA refratária. Por sua vez, 50% a 80% dos pacientes cujo tratamento inicial é eficaz e que conseguem uma remissão completa têm também uma recorrência do seu cancro. Uma vez refractário ou recaída, não há essencialmente nenhum tratamento prévio e os pacientes têm um tempo de sobrevivência limitado.
O que é enasidenib?
As mutações IDH2 estão presentes em 9% a 13% dos pacientes com LMA. A proteína IDH2 mutante forma ácido 2-hidroxiglutarico, o que leva ao ADN e à hipermetrotilação do histone, resultando numa diferenciação celular deficiente. Isto também significa que a mutação inibe o desenvolvimento normal de células sanguíneas, levando a um excesso de células sanguíneas imaturas.
Por outro lado, o IDH do tipo selvagem em humanos normais está envolvido no metabolismo energético. Portanto, se o IDH2 deve ser utilizado como alvo terapêutico, então os fármacos visados para este alvo devem ser bem selectivos, caso contrário podem ocorrer efeitos secundários graves.
Enasidenib é um fármaco de pequena molécula, orientado oralmente, que não só inibe a acção do IDH2, mas também bloqueia várias outras enzimas promotoras do crescimento celular que promovem a diferenciação das células cancerosas e exercem efeitos anticancerígenos. Ao mesmo tempo, o enasidenib não afecta o tipo selvagem IDH.
Evidência de eficácia: 19% de remissão completa, também redução da dependência transfusional
A aprovação do Enasidenib foi largamente baseada nos resultados de um ensaio de um só braço. O estudo incluiu 199 pacientes adultos com leucemia mielóide aguda recidivante ou refractária que transportaram a mutação IDH2. Após pelo menos 6 meses de tratamento, 19% dos pacientes conseguiram a remissão completa com um tempo médio de remissão de 8,2 meses e 4% dos pacientes experimentaram remissão completa com recuperação hematológica parcial com uma sobrevida mediana de 19,7 meses. A remissão completa (CR) é definida como a ausência de células leucémicas detectáveis e um regresso completo à contagem normal de sangue após o tratamento. Uma remissão completa com recuperação hematológica parcial (CRh) é quando não são detectadas células com leucemia mas algumas contagens de sangue (ou apenas contagens de plaquetas) não voltaram aos níveis normais.
No início do tratamento, 34% dos 157 doentes que necessitaram de transfusões de sangue ou plaquetas devido a leucemia mielóide aguda já não necessitaram de transfusões de sangue após o tratamento com enasidenib.
Alerta de caixa negra: ter cuidado com a síndrome da diferenciação
Reacções adversas comuns ao Enasidenib incluem náuseas, vómitos, diarreia, aumento dos níveis de bilirrubina e diminuição do apetite. As mulheres que estão grávidas ou a amamentar não devem tomar enasidenib porque pode causar danos ao feto ou ao recém-nascido.
É importante notar que as instruções para o enasidenib contêm uma caixa negra que avisa que a droga pode causar a síndrome da diferenciação letal, também conhecida como isocitrato A FDA exige que os médicos tratem os sintomas da síndrome da diferenciação com glicocorticóides assim que estes sejam detectados. A FDA exige que os médicos tratem os sintomas da síndrome da diferenciação com glicocorticóides assim que estes sejam detectados e que acompanhem de perto o estado do paciente.
Como usar enasidenib?
De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada do enasidenib é a seguinte:
- Dose recomendada: A dose inicial é de 100 mg oralmente uma vez por dia durante 6 meses, se o medicamento for tolerado.
- Testes de cheiro e bioquímica são necessários antes da dosagem e pelo menos uma vez a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento.
enasidenib ainda não foi aprovado pela Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos, mas oito inibidores IDH, incluindo este medicamento, foram comercializados no estrangeiro, e poderão surgir no futuro medicamentos mais direccionados para substituir a quimioterapia tradicional e trazer melhores resultados aos pacientes.