O hemangioma infantil (HI) é o tumor benigno mais comum em bebés, com uma incidência de até 10% em crianças brancas e uma relação homem:mulher de 1:3. A incidência em recém-nascidos prematuros ou de baixo peso pode atingir 22% a 30%. Segue-se um período caraterístico de regressão espontânea, que pode durar até 5-6 anos. Finalmente, há um período de recuperação que dura cerca de 10 anos e que se caracteriza pela substituição gradual do tecido vascular por tecido fibrogorduroso. Embora os hemangiomas se caracterizem por uma regressão espontânea, a sua necessidade de tratamento tem sido controversa. No entanto, a literatura recente mostra que, na prática, cerca de 50% dos doentes com hemangiomas continuam a apresentar sequelas cosméticas, tais como dilatação capilar, formação de cicatrizes, tecido fibrogorduroso residual e atrofia epitelial na idade adulta. Um número muito reduzido de hemangiomas de proliferação rápida com complicações graves pode também levar a uma grave incapacidade funcional e mesmo a situações de risco de vida. De acordo com as directrizes de 2005 para o diagnóstico e tratamento de hemangiomas e malformações vasculares do Grupo de Doenças Vasculares do Comité de Cirurgia Oral e Maxilofacial da Sociedade Chinesa de Medicina Oral, deve ser imediatamente administrado um tratamento agressivo quando: 1) o HI está a crescer rapidamente, em áreas importantes como a boca e a face, e a pôr em perigo a vida ou a função de órgãos vitais; 2) o HI está associado a hemorragia, infeção ou ulceração; 3) o HI está associado a trombocitopenia Síndrome de Kasabach-Merritt. Atualmente, os principais métodos de tratamento do hemangioma são a terapia medicamentosa, a terapia laser e a cirurgia. No entanto, em casos grandes e graves de HI com complicações graves, o tratamento farmacológico é, sem dúvida, o mais eficaz e rápido. Esta revisão apresenta os fármacos habitualmente utilizados no campo do tratamento da HI e o seu mecanismo de ação, e fornece algumas referências para uma maior racionalização do tratamento da HI no futuro. 1. terapia com glucocorticóides Os glucocorticóides têm sido o fármaco de escolha para o tratamento da HI grave desde a década de 1960. Os hemangiomas associados a insuficiência cardíaca congestiva, trombocitopenia, que afectam funções importantes como a visão ou a respiração, e as lesões localizadas em áreas anatómicas propensas a malformações são todas indicações para a terapêutica hormonal oral. Um estudo retrospetivo concluiu que, durante o tratamento com glucocorticóides, um terço das crianças com HI regrediu acentuadamente as lesões, outro terço teve lesões estáveis que não progrediram e o último terço foi insensível à terapêutica com glucocorticóides. Existem dois tipos de tratamento com glucocorticóides orais disponíveis. O primeiro é a prednisona sistémica oral de alta dose, normalmente numa dose de 2-4mg/kg/d, tomada por via oral uma vez por dia de manhã. Se a HI parar de crescer ou se tornar mais pequena no espaço de 2 semanas, a mesma dose é mantida; se não for eficaz, a dose é aumentada para 5 mg/kg/d e o efeito é novamente avaliado após 2 semanas. A dose é reduzida gradualmente ao longo das primeiras 6 a 8 semanas até ser interrompida. Outro método de administração de glucocorticóides é a injeção intra-lesional local de IH. Os mais frequentemente utilizados são a tretinoína e a betametasona. A dose máxima de 20 mg de tretinoína e 3 mg de betametasona é normalmente utilizada para reduzir os efeitos secundários dos glucocorticosteróides no organismo. De acordo com o princípio farmacocinético do fármaco, normalmente a mistura de tretinoína e betametasona é injectada novamente com um intervalo de 4 a 6 semanas após a primeira injeção, sendo normalmente necessárias 3 a 4 injecções para controlar eficazmente o rápido desenvolvimento da HI. Alguns estudos demonstraram que a eficácia do tratamento com glucocorticóides tópicos varia na HI com diferentes tamanhos de lesão e que cerca de 30% dos doentes com HI têm tendência para aumentar a lesão durante a redução da dose de glucocorticóides e necessitam de repetir o tratamento. Em geral, a HI é mais de 60% eficaz com injecções tópicas de glucocorticosteróides. Mesmo com a terapêutica sistémica com glucocorticosteróides a curto prazo, existem vários efeitos secundários comuns devido à elevada dose de tratamento. Estes incluem distúrbios do sono, hiperexcitabilidade, obesidade centrípeta, supressão adrenocortical e atraso no crescimento. Em comparação com a terapêutica sistémica com glucocorticóides para a HI, as injecções locais intra-lesionais de glucocorticóides têm uma probabilidade significativamente menor de causar efeitos secundários sistémicos. No entanto, é importante notar que existe um risco de oclusão da artéria retiniana quando os glucocorticóides são injectados localmente na HI periorbital. Os glucocorticóides são eficazes no tratamento da HI principalmente por promoverem a apoptose rápida das células endoteliais vasculares da HI, o que alguns estudos sugerem que pode ser conseguido através da regulação positiva do citocromo genómico mitocondrial. Recentemente, foi demonstrado que os glucocorticóides podem induzir a diferenciação das células endoteliais vasculares através da inibição do recetor de pré-adipócitos, um inibidor da adiposidade, e permitir que as lesões da HI sejam gradualmente substituídas por gordura. Os glucocorticóides podem também ser utilizados para induzir a conversão de células do tecido mesenquimatoso em adipócitos, através da indução de receptores activos de peroxidase. É evidente que, quando estes mecanismos estiverem mais claramente definidos, serão efectuados novos desenvolvimentos no tratamento individualizado da HI com glucocorticóides. 2) Tratamento com interferões Os interferões foram utilizados na terapêutica antiviral, principalmente em doentes imunodeficientes, antes de serem utilizados no tratamento da HI. Têm sido utilizados no tratamento da HI e têm sido um medicamento de segunda linha no tratamento da HI durante quase 20 anos. Existem dois tipos de interferão: o interferão-2α e o interferão-2β. O interferão-2α é o principal fármaco utilizado no tratamento da IH. O interferão-2α é habitualmente utilizado numa dose inicial de 1 milhão de U por metro quadrado de área de superfície corporal administrada por via subcutânea uma vez por dia e depois aumentada para 3 milhões de U por metro quadrado de área de superfície corporal administrada por via subcutânea uma vez por dia durante 6 a 12 meses. A utilização de interferão-2α em crianças com HI que falharam a terapêutica com glucocorticóides é mais de 90% eficaz. No entanto, na maioria das crianças com HI que nasceram prematuramente, algumas das lesões reaparecem após a interrupção do interferão-2α, resultando na necessidade de repetir o tratamento. O interferão-2α também pode ser administrado por via intradérmica através da injeção de 3 milhões de U por metro quadrado de área de superfície corporal uma vez por dia durante a primeira semana e depois uma vez por semana durante uma média de 6 a 8 semanas. As vantagens são um tratamento de curta duração e poucas complicações. Os efeitos secundários da terapêutica com interferão incluem febre, sintomas semelhantes aos da gripe, reacções gastrointestinais, erupção cutânea e um aumento transitório das enzimas hepáticas. Todos estes efeitos secundários são reversíveis após a descontinuação do medicamento. O efeito secundário mais grave da terapêutica com interferão é a neurotoxicidade, principalmente no córtex nervoso central, sendo a complicação mais grave a paralisia espástica irreversível dos membros bilaterais, que ocorre mesmo após a descontinuação do interferão-2α. No entanto, observou-se que os efeitos secundários neurotóxicos tendem a ocorrer mais tarde no decurso do tratamento, pelo que a ocorrência de neurotoxicidade pode estar relacionada com a duração do tratamento e não com a dose máxima do medicamento. Por conseguinte, a utilização de interferão no tratamento da HI deve ser limitada a medicamentos de segunda linha, e devem ser efectuados por rotina exames neurológicos e testes de função hepática durante o tratamento para permitir a deteção precoce de efeitos secundários. Outro medicamento, o imiquimod, tem sido utilizado externamente nos últimos anos para tratar formas superficiais de HI com bons resultados. O creme de imiquimod foi o primeiro fármaco imunomodulador tópico aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de verrugas genitais externas em 1997. A utilização de imiquimod para o tratamento de hemangiomas infantis foi relatada pela primeira vez por Martinez em 2002. De acordo com o estudo, o imiquimod actua principalmente como um indutor de interferão. Em experiências in vitro, verificou-se que o interferão-2α inibia a proliferação de tumores de hemangioma através da inibição da migração de células endoteliais vasculares. Embora o interferão seja eficaz no tratamento da HI grave quando a terapêutica com glucocorticóides é ineficaz, só pode ser classificado como um agente de segunda linha no tratamento da HI devido aos seus potenciais efeitos secundários imprevisíveis. 3) Fármacos antitumorais Atualmente, os principais fármacos antitumorais utilizados no tratamento da HI são a pinamicina e a vincristina. O principal mecanismo da vincristina é a inibição da mitose do núcleo da célula, sendo habitualmente utilizada na quimioterapia de vários tumores malignos. A dose de vincristina para a HI é de 0,05 mg a 0,75 mg por metro quadrado de superfície corporal, administrada por via intravenosa uma vez em cada 2 a 3 semanas, e pode ser administrada 3 a 4 vezes consecutivas. Os principais efeitos secundários da vincristina são a sua neurotoxicidade e alguns doentes podem apresentar reflexos tendinosos profundos diminuídos ou ausentes, obstrução intestinal paralítica e dores ósseas. É importante notar que os bebés e as crianças toleram melhor a neurotoxicidade da vincristina do que os adultos, pelo que a ocorrência de neurotoxicidade em bebés e crianças não é óbvia. Além disso, os efeitos secundários menos comuns incluem alopécia, febre e erupção cutânea. A vincristina tem um efeito de irritação local dos tecidos e o fármaco não deve extravasar, caso contrário pode causar necrose local. Tendo em conta estes efeitos secundários, é necessário consultar um oncologista pediátrico, efetuar exames neurológicos de rotina regulares e análises ao sangue total quando se administra vincristina a crianças com HI. A vincristina pode inibir a proliferação das células endoteliais vasculares através da inibição da mitose nuclear, o que é feito principalmente através da prevenção da polimerização da tubulina filamentosa na divisão celular intermédia e pode eventualmente levar à apoptose das células endoteliais vasculares. Modelos experimentais demonstraram que pequenas doses de vincristina podem inibir a angiogénese, sugerindo que a vincristina pode estar envolvida na indução da via apoptótica final da HI no tratamento da HI. O segundo fármaco antitumoral para o tratamento da HI é a pingyangmicina. A pingiangmicina é um medicamento antitumoral isolado de culturas de Actinomyces. O principal mecanismo farmacológico é a inibição da ligação do ADN, de modo a destruí-lo. Além disso, também quebra a cadeia única de ADN, possivelmente destruindo assim o modelo de ADN e impedindo a replicação do ADN. Podem ser utilizadas injecções intratumorais de pingyangmycin, especialmente em doentes que tiveram maus resultados com a terapia hormonal oral e cuja IH está em remissão, com uma eficácia global de até 90%. As injecções locais estão principalmente indicadas para lesões pequenas e mais limitadas e têm uma eficácia semelhante à da terapêutica hormonal oral, mas reduzem os efeitos adversos sistémicos associados à terapêutica hormonal oral. A injeção intratumoral de pingyangmycin está indicada para o tratamento de hemangiomas de pequena a média dimensão. A concentração em massa da pingiangmicina é de 1 a 2 mg/mL e a dose não deve exceder 8 mg. Geralmente, os hemangiomas com um diâmetro igual ou inferior a 1,5 cm podem ser curados com uma injeção; no caso de tumores maiores ou de lesões múltiplas, o tumor será significativamente reduzido com 3 a 5 injecções e será eficaz no prazo de 7 a 30 dias após a injeção. Os efeitos secundários da pingyangmicina podem incluir febre, reacções gastrointestinais, reacções cutâneas como hiperpigmentação e espessamento da queratose, queda de cabelo e parestesia dos membros. A probabilidade de causar pneumonia química ou fibrose pulmonar é baixa, mas deve-se ter o cuidado de verificar os pulmões durante o uso do medicamento e interrompê-lo se ocorrerem alterações semelhantes à pneumonia. O propranolol revelou-se eficaz no controlo da proliferação da HI grave e na promoção da sua regressão no tratamento de crianças com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. O propranolol é um bloqueador não seletivo dos receptores beta-adrenérgicos. O propranolol oral é seguro e eficaz no tratamento da HI proliferativa, com muito menos efeitos adversos do que os glucocorticóides, e tornou-se o fármaco de eleição para alguns médicos. Num futuro próximo, poderá tornar-se um medicamento de primeira linha para o tratamento da HI grave. Verificou-se que o propranolol regula negativamente o fator de crescimento vascular, reduz a expressão da metaloproteinase e induz a apoptose nas células endoteliais vasculares. No entanto, o mecanismo de ação específico e o tratamento da HI precisam de ser mais investigados. A maioria dos médicos acredita que o propranolol pode ser utilizado no tratamento da HI com a seguinte terapêutica: 2-3 mg/kg/d, tudo dividido em 2 a 3 doses orais. Normalmente, é melhor monitorizar os sinais vitais, especialmente a tensão arterial, a frequência cardíaca, a respiração e a glicemia, no hospital durante as primeiras 24 horas de tratamento. O tratamento pode durar de 2 a 8 meses. No entanto, estudos recentes mostraram que a maioria das crianças com HI são bem controladas com apenas uma pequena dose de propranolol 1-1,5 mg/kg/d, mas nas mulheres com HI, podem ser necessárias doses de propranolol até 2 mg/kg/d [34]. Para além da medicação oral, um gel feito de solução oftálmica de maleato de timolol a 0,5% também tem sido utilizado externamente para tratar a HI com algum sucesso. Embora os beta-bloqueadores tenham demonstrado um bom perfil de segurança após uma utilização generalizada a longo prazo em crianças com doenças cardiovasculares, a utilização a longo prazo em muitos bebés prematuros com HI requer precaução. Os potenciais efeitos secundários do propranolol incluem broncospasmo (especialmente em doentes com doença responsiva das vias respiratórias), insuficiência cardíaca congestiva, depressão, náuseas, vómitos, cólicas abdominais, perturbações do sono, bradicardia, hipotensão e hipoglicemia, especialmente em pessoas com hipotensão ou hipoglicemia habituais. Algumas crianças com IH que tenham sido tratadas com glucocorticóides durante algum tempo podem ter supressão adrenal residual, o que aumenta o risco de hipoglicemia. Verificou-se que a densidade de receptores de angiotensina na parede dos vasos é maior nas lesões cutâneas com HI do que nos vasos cutâneos normais. Por outro lado, os beta-bloqueadores vasculares inibem a atividade da renina, e uma baixa atividade da renina reduz os níveis de angiotensina. Pode inferir-se que a redução do nível de angiotensina inibe a proliferação de células endoteliais vasculares e acelera a sua apoptose. Naturalmente, esta hipótese precisa de ser confirmada por estudos adicionais. Em conclusão, a HI é o tumor mais comum em bebés e crianças e, com o avanço da medicina moderna, o prognóstico e o resultado do tratamento da HI serão melhorados. Como a maioria dos HI se encontra na cabeça e na face, o impacto psicológico do HI que ocorre na face, especialmente se for esteticamente desfigurante, apoia o tratamento agressivo deste grupo de crianças. Consideramos que, embora a eficácia dos tratamentos farmacológicos para a HI esteja bem estabelecida, existem poucos estudos prospectivos de tratamentos farmacológicos para a HI. Por conseguinte, estes tratamentos requerem indicações rigorosas e um controlo rigoroso após o tratamento, bem como a informação da família do doente sobre as características da doença e da medicação. No caso da HI, se o tratamento for indicado, deve procurar-se uma consulta especializada com um médico experiente numa fase precoce da progressão da doença para determinar as opções de tratamento, em vez de se esperar até que a lesão tenha progredido ao ponto de afetar negativamente a criança.