Vandekerckhove et al [3] realizaram uma análise baseada em provas de 11 ensaios controlados aleatorizados e mostraram que não havia diferença estatística nos parâmetros de sémen e nas taxas de gravidez entre andrógenos de baixa dose e placebo ou controlos sem tratamento (OR1.10, 95% CI0.75-1.61); testosterona Também não houve diferença na terapia de recuperação em comparação com os controlos (OR1,10, 95% CI0,42 a 6,16) e efeitos secundários tais como dores de cabeça e pápulas, sugerindo que não existem provas suficientes para apoiar o uso de andrógenos como tratamento eficaz para a infertilidade masculina idiopática. 2. Gonadotropinas: Com base no achado clínico de que o hCG (humanchorionic
gonadtropin) foi considerado eficaz no tratamento do hipogonadismo hipogonádico hipogonadotrópico, hCG e hMG têm sido utilizados desde o início dos anos 60 para tratar a oligospermia idiopática. No entanto, Schill [4] analisou 39 ensaios não controlados com hCG/hMG e relatou resultados limitados com taxas de gravidez entre 8% e 14%. Arango et al [5] relataram um caso de feminização significativa dos seios e grave comprometimento da espermatogénese após tratamento com hCG/hMG, que recuperou após a descontinuação do fármaco. Poucos relatórios de hCG/hMG para infertilidade masculina idiopática foram publicados nos últimos 10 anos. FSH recombinante (estimulante do folículo
hormona) é também frequentemente utilizada para tratar a infertilidade idiopática, com a esperança de que a FSH pura possa proporcionar um resultado um pouco melhor do que o hCG/hMG. Uma Meta-análise [6] não mostrou alterações significativas nas taxas de gravidez em 223 pacientes tratados (OR 1,45, 95% CI 0,78 a 2,70). Um estudo aleatório, monocego e sem placebo demonstrou um aumento na contagem de esperma utilizando FSH humano recombinante em doentes com oligospermia idiopática que tinham uma ligeira hipospermatogénese com níveis sanguíneos normais de FSH e níveis de inibição na biopsia de aspiração de agulha fina testicular [7]. Num estudo randomizado controlado, mostrando que o tratamento FSH melhorou significativamente a estrutura ultramicroscópica dos espermatozóides e aumentou a ICSI (intracitoplasmia
injecção de esperma) tratamento em taxas de gravidez [8]. 3. hormona libertadora de gonadtropina (GnRH)
GnRH: A utilização de GnRH é uma forma de aumentar as gonadotropinas endógenas da hipófise agindo directamente sobre a glândula pituitária para promover a produção pituitária em vez de utilizar hCG/hMG exógeno para aumentar os níveis de gonadotropinas da hipófise. Embora um ensaio controlado tenha mostrado que o GnRH era ineficaz [9]; Chow et al. trataram a infertilidade masculina idiopática com GnRH intranasal e descobriram que após 30 minutos num ensaio de estimulação com GnRH, o FSH sanguíneo aumentou ≥1,5 vezes, produzindo pacientes com um aumento significativo da mobilidade espermática, enquanto os pacientes com um aumento insignificante do FSH eram ineficazes [10]. 4. anti-estrogénicos: Os anti-estrogénicos são o tratamento mais comummente utilizado para a infertilidade idiopática. Esta droga liga de forma competitiva os receptores de estrogénio no hipotálamo e na hipófise e os efeitos de feedback negativos do estrogénio são efectivamente inibidos, levando ao aumento da secreção de GnRH, FSH e LH e à estimulação da produção de testosterona pelas células intersticiais, o que facilita a espermatogénese. O clomifeno é geralmente administrado a uma dose de 25?/d oralmente e no passado a gama de doses era de 12,5 a 400?/d; no entanto, doses acima de 200?/d inibem significativamente a espermatogénese. Uma vez que níveis elevados de testosterona podem inibir a espermatogénese, é importante monitorizar os níveis de gonadotropina e testosterona no sangue para assegurar que os níveis de testosterona estão dentro dos limites normais. O citrato de tamoxifeno, um medicamento anti-estrogénico com menos efeitos estrogénicos que o clomifeno, é o medicamento de eleição para o tratamento da infertilidade masculina na Europa em doses que vão de 10 a 30?/d. Numa revisão sistemática da Cochrane, Vandekerckhove et al. mostraram um efeito endócrino positivo de medicamentos anti-estrogénicos como a testosterona; a taxa global de gravidez no grupo de tratamento foi de 15,4% em comparação com 12,5% no grupo de controlo. Não houve diferença estatística entre as duas comparações (OR 1,26, 95% CI 0,99-1,56) e não parece haver evidência suficiente para sugerir que melhoram a produtividade em doentes com oligozoospermia idiopática [11]. Contudo, Dimitrios et al [12] utilizaram uma combinação de tamoxifeno e testosterona para tratar 212 pacientes com oligospermia idiopática num ensaio prospectivo aleatório controlado por placebo, resultando numa taxa de gravidez de 33,9% no grupo de tratamento em comparação com 10,3% no grupo de controlo (95% CI 2,615 a 3,765). 5. inibidores da aromatase: Aromatase é uma enzima citocromo P450 encontrada nos testículos, pele, fígado, cérebro e tecido adiposo. A função desta enzima é converter a testosterona em estradiol e o estradiol em estrone. As cápsulas inibidoras de aromatase implantadas transdermalmente foram demonstradas em estudos com animais para melhorar a espermatogénese, reduzir as concentrações seminais de plasma E2, aumentar as concentrações de T, e produzir esperma em cães azoospérmicos [13]. Os principais medicamentos que podem ser usados clinicamente são: testosterona, anastrozol, letrozol e isento de testosterona, mas são caros e menos usados clinicamente. 6. hormona de crescimento (GH): Alguns estudos têm sugerido que o GH é um medicamento importante para o crescimento,
Num estudo prospectivo, aberto e controlado, Lee[14] sugeriu que o GH não aumentou ou diminuiu a contagem de espermatozóides em doentes com oligospermia idiopática grave. Em contraste, Ovesen et al[15] demonstraram num estudo prospectivo aberto que o GH aumentou a motilidade do esperma sem alterações significativas na contagem de esperma. radicioni et al[16] concluíram num ensaio aberto que um curso curto de GH recombinante aumentou a densidade e a motilidade do esperma. Tratamentos não-hormonais 1. Vasopressin: A Vasopressin tem sido amplamente utilizada para tratar a infertilidade masculina idiopática na Europa e no Japão. Embora o sistema vasopressina-kinina desempenhe um papel na resposta inflamatória, o seu papel na espermatogénese não é conhecido. A dose habitual é de 600 UI/d oralmente.
Existem poucos efeitos secundários, excepto a possibilidade de exacerbar as infecções crónicas. O’Doovan et al[17] demonstraram um efeito positivo do tratamento com vasopressina numa meta-análise precoce de cinco ensaios controlados, sendo a taxa global de gravidez no grupo de tratamento duas vezes superior à do grupo de controlo, embora os resultados tenham sido questionados. efeito significativo (OU 0,92, 95% CI 0,40 a 2,08) [6]. 2. bromocriptina: a bromocriptina demonstrou ser mais eficaz no tratamento de pacientes com vasopressores hiperproliferativos. Previa-se que a prolactina poderia ter um efeito directo na espermatogénese e por isso a administração de bromocriptina foi utilizada como uma opção de tratamento empírico para a infertilidade idiopática. Contudo, os relatórios clínicos associados tiveram resultados infelizes, com Vandekerckhove et al [18] a demonstrarem uma redução significativa dos níveis de prolactina sanguínea com bromocriptina numa revisão sistemática da Cochrane (OR 0,70, 95% CI 0,15 a 3,24). 3. heptacrina: A heptacrina é um inibidor da fosfodiesterase e foi inicialmente utilizada em doentes com infertilidade masculina com base no seu potencial para melhorar o microambiente testicular. Maier et al[19] não encontraram qualquer efeito na densidade espermática, viabilidade, etc. Merino[20] et al. trataram 47 pacientes com espermatozóides idiopáticos fracos num ensaio aleatório controlado por placebo e mostraram que a cetococaína aumentou a viabilidade espermática, com uma diferença em relação ao placebo. 4. canitina: Os espermatozóides são produzidos no testículo e sofrem um ajustamento pós-gonadal no epidídimo antes de se tornarem móveis e adquirirem a capacidade de fertilizar. A levocarnitina é transportada do plasma e recolhe-se no lúmen da epidídimis. Em várias amostras animais (incluindo humanas), a concentração de leucanidina foi 2000 vezes mais elevada na parte caudal do epidídimo do que no plasma. A levocaína entra no esperma por difusão passiva e é acetilada à leucovorina acetilada. Levocanabinóides e leucocanabinóides acetilados são transportados do citoplasma em ácidos gordos de cadeia longa para as mitocôndrias para utilização na oxidação B, convertendo a coenzima A ligada em coenzima A livre para utilização metabólica e fornecendo um radical acetil facilmente disponível para o ciclo do ácido tricarboxílico [21]. Zopfgen [22] e outros mostraram que a carnitina livre e total era significativamente mais baixa em doentes inférteis com espermatozóides normais, oligospermatozoa e azoospermia em comparação com os controlos; contudo, os níveis de carnitina tinham aumentado em doentes com espermatozóides fracos. Os testes com animais sugerem que a canitina aumenta a motilidade espermática em garanhões pouco espermáticos, oligospérmicos, mas não em garanhões normalmente espermáticos [23]. Andreal et al [24] analisaram 100 doentes com infertilidade masculina inexplicada num ensaio de dupla ocultação controlado por placebo e mostraram resultados significativos em termos de contagem e motilidade espermática no grupo de tratamento em comparação com o grupo de placebo, com oito dos cônjuges dos doentes durante o ensaio Andreal et al [25] observaram 60 pacientes com oligospermia idiopática num ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, utilizando carnitina e carnitina acetilada, e descobriram que a motilidade do esperma era significativamente mais elevada no grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo, com quatro gravidezes. Houve 4 gravidezes no grupo tratado em comparação com o grupo placebo, mas a concentração seminal de carnitina plasmática não foi significativa em comparação com o placebo. 5) Terapia antioxidante: O excesso de aglomerados reactivos de oxigénio prejudica a função dos espermatozóides e prejudica a fertilidade masculina. giancarlo et al[27] trataram 22 doentes com espermatozóides fracos com CoQ10 num estudo aberto e não controlado. houve um aumento significativo dos níveis de CoQ10 no plasma seminal e nas células espermáticas após o tratamento, e a viabilidade dos espermatozóides também aumentou significativamente. mina et al[28] utilizaram a erva Mina et al [28] utilizaram a erva sairei-toz como antioxidante para tratar 47 doentes com oligospermia ou sem espermatozóides fracos e mostraram que melhorava a qualidade do esperma e o fornecimento de sangue testicular, mas não houve alteração significativa na actividade da SOD após o tratamento. 6. outros tratamentos: Jannini et al [29] e outros descobriram que o Viagra não só melhorou a disfunção eréctil devido ao stress da infertilidade, mas também aumentou o número de espermatozóides no muco cervical e o número total de espermatozóides anterógrados móveis. O lactato de magnésio mostrou-se ineficaz para melhorar a qualidade do sémen e as taxas de gravidez num estudo controlado por placebo [30] aleatorizado. A combinação de ácido fólico e sulfato de zinco demonstrou aumentar a contagem de esperma em ensaios aleatórios controlados por placebo [31]. Trinóstato? Yamamoto et al [33] demonstraram a eficácia do tratamento com um bloqueador num estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Outros medicamentos incluindo tiroxina, arginina, esteróides, antibióticos, o inibidor da prostaglandina sintetase anti-inflamatória, vitamina A, vitamina C, vitamina E e remédios ervanários também têm sido utilizados para tratar a infertilidade idiopática masculina. No entanto, a maioria destes tratamentos não foi testada em ensaios verdadeiramente aleatórios e controlados em termos de conforto. A infertilidade masculina idiopática tem sido relatada de forma inconsistente porque a causa é desconhecida e as teorias de tratamento são baseadas em hipóteses, o tratamento não é direccionado e os resultados são limitados. O tratamento da infertilidade idiopática é um longo caminho a percorrer, e é imperativo que: em primeiro lugar, porque a infertilidade idiopática pode surgir de perturbações em qualquer uma das muitas vias não relacionadas no processo de espermatogénese e maturação, é necessária investigação básica para clarificar o processo de espermatogénese e maturação e as alterações nos indicadores de teste relevantes quando as perturbações ocorrem em diferentes fases da espermatogénese e maturação. Em segundo lugar, a regulação endócrina da reprodução é de grande importância no tratamento da infertilidade masculina, pelo que devem ser feitos esforços para desenvolver novos medicamentos com eficácia definitiva na espermatogénese ou maturação espermática e função endócrina da glândula pituitária e dos testículos. Em terceiro lugar, para além da correcta aplicação dos medicamentos em todos os aspectos de acordo com as teorias existentes, a concepção científica e racional dos protocolos de tratamento da infertilidade idiopática também merece a nossa atenção. Para medicamentos actualmente utilizados em tratamentos empíricos, devem ser realizados grandes ensaios controlados duplo-cegos aleatórios para verificar a eficácia dos medicamentos de uma perspectiva médica baseada em provas, para fazer julgamentos científicos sobre a eficácia dos medicamentos e para descartar medicamentos ineficazes. É também importante notar que o tratamento empírico, uma vez utilizado, deve ser mantido durante pelo menos 3-6 meses com o objectivo de incluir um ciclo 74d completo de espermatogénese. A infertilidade não é uma doença fatal e os medicamentos que são altamente tóxicos ou que têm efeitos adversos graves devem ser evitados ao escolher tratamentos empíricos. Geng Liguo, Departamento de Medicina Masculina, Hospital Zhuhai, Hospital Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Guangdong