Linfoma incongruente é definido como uma coexistência de 2 tipos histológicos distintos que podem ser encontrados em pelo menos 2 áreas anatómicas diferentes do corpo, a maioria das vezes com linfoma agressivo no exame dos gânglios linfáticos periféricos e achados de medula óssea inerte. No passado, o diagnóstico do linfoma indolente baseava-se principalmente apenas em achados histológicos, mas agora o diagnóstico também pode ser feito com base na citometria de fluxo e na biologia molecular. Devido à raridade do linfoma indolente, não há consenso sobre a sua incidência, estadiamento clínico e estratégias de tratamento. Este artigo revê a literatura actual sobre linfoma indolente e discute o prognóstico e as estratégias de tratamento.
Introdução
O envolvimento da medula óssea é a base primária para o diagnóstico de linfoma inerte de células B e, como relatado na maioria dos estudos, está também presente em aproximadamente 10-15% dos linfomas difusos de grandes células B, prevendo frequentemente um mau prognóstico clínico. Embora na maioria dos casos de linfoma com envolvimento de medula óssea, as descobertas de linfonodos periféricos sejam consistentes com as descobertas de medula óssea, há casos em que as descobertas são histologicamente inconsistentes.
É importante notar que o linfoma indolente precisa de ser distinguido do linfoma composto, que geralmente se refere a linfomas de diferentes tipos de tecidos detectados em diferentes locais anatómicos, e do linfoma transformado, que geralmente se refere a linfomas de dois ou mais tipos de tecidos definidos detectados no mesmo linfonodo, e do linfoma transformado, que geralmente se refere à transformação de linfomas inertes em linfomas agressivos dentro do processo da doença. Mais frequentemente visto no linfoma difuso de grandes células B.
Diagnóstico de Linfoma Inconsistente
O diagnóstico de linfoma indolente com base em achados histológicos é difícil, uma vez que não existem critérios padronizados. Embora a citomorfologia seja a principal base para o diagnóstico, o imunofenótipo e a biologia molecular das células tumorais podem ser de grande ajuda. Com o recente desenvolvimento de técnicas de detecção da clonalidade das células B, tais como a imunohistoquímica, a citometria de fluxo e a PCR, o diagnóstico do linfoma indolente tornou-se relativamente mais fácil.
Utilizando técnicas genómicas, os investigadores descobriram que amostras consistentes afectadas pela medula óssea têm uma sequência genética clara com uma baixa probabilidade de polissomia do cromossoma 7 ou de eliminação do cromossoma 6q.
Devido ao pequeno número de amostras com envolvimento inconsistente da medula óssea, não é actualmente possível comparar diferenças biológicas moleculares entre amostras com medula óssea não envolvida. Em termos de análise de clonagem de linfomas incongruentes, alguns achados revelaram que dois terços dos casos estavam clonados, alguns dos quais eram linfonodos combinados benignos, alguns dos quais eram biópsias de medula óssea encontrando doença incongruente inerte, possivelmente devido à conversão da inércia inicial em agressividade, e o terço restante mostrou um tipo diferente de clone, o que implica que o envolvimento da medula óssea incongruente pode estar sobrestimado (como mostrado na Figura 1).
Para os achados linfonodais de linfoma difuso de grandes células B, o envolvimento da medula óssea pode manifestar-se histologicamente como um infiltrado consistente de grandes células B ou um infiltrado inconsistente de pequenas células B, este último sugerindo um linfoma inerte de células B no exame da medula óssea. Em contraste, o envolvimento histológico incoerente da medula óssea pode mostrar um linfoma clonado ou não relacionado com um linfoma de grandes células B difuso nos nódulos, em comparação com a biologia molecular.
Prognóstico do linfoma incongruente
Verificou-se que a sobrevivência global do linfoma difuso de grandes células B com envolvimento consistente da medula óssea é pior do que a do envolvimento inconsistente da medula óssea. Além disso, a presença de um grande infiltrado de células B na medula óssea sugere uma fraca sobrevivência global.
A questão da recaída após o tratamento inicial do envolvimento indolente do mielóide é debatida. Um pequeno estudo que incluiu 13 amostras de tecido incoerente da medula óssea mostrou que sete pacientes desenvolveram recaídas, seis das quais ocorreram nos primeiros 2 anos do diagnóstico, e todas as recaídas eram do tipo de linfoma primitivo de grandes células e não de doença recorrente da medula óssea inerte.
Em contraste, outros casos relataram o resultado oposto, com uma maior proporção de recidivas tardias, mais de metade ocorrendo 2 anos após o diagnóstico, e 7 dos 10 casos de recidivas mostrando doença histologicamente inerte. Antes do advento da terapia rituximab, era difícil determinar a taxa de recorrência da doença inconsistente após o diagnóstico e se o tipo clonal era agressivo ou inerte após a recorrência.
Em contraste, após o advento da terapia rituximab, verificou-se que a maioria dos tipos de doenças recaídas eram predominantemente linfomas de grandes células B agressivos, e a maioria das recaídas ocorreram nos primeiros 2 anos do diagnóstico.
Uma análise retrospectiva recente de pacientes incluídos com linfoma difuso de grandes células B que receberam rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona (terapia R-CHOP) revelou que aqueles com envolvimento consistente da medula óssea tiveram uma sobrevivência global e sem progressão inferior aos que não tinham envolvimento da medula óssea; aqueles com envolvimento inconsistente da medula óssea tiveram uma sobrevivência sem progressão inferior aos que não tinham envolvimento da medula óssea, mas A sobrevivência global foi semelhante.
Do mesmo modo, um estudo que inclui 133 casos de linfoma difuso de grandes células B tratado com R-CHOP mostrou que o envolvimento consistente, mas não inconsistente, de mielóide estava associado a uma sobrevivência global mais pobre e sem progressão. Portanto, o envolvimento inconsistente da medula óssea não é um indicador prognóstico independente da sobrevivência global ou da sobrevivência sem progressão.
Envolvimento inconsistente da medula óssea no linfoma inerte das células B
Com base nas estatísticas actuais, o envolvimento inconsistente da medula óssea é geralmente raro no linfoma inerte, sendo o linfoma folicular o tipo predominante relatado, sendo a maioria das biópsias de medula óssea de linfoma difuso de grandes células B e possivelmente sugestivo de doença transformada.
Papel clínico da imagem PET não invasiva
Vários estudos sugerem actualmente que a imagem de fluorodeoxiglicose positrónica (FDG-PET) é altamente sensível na previsão do envolvimento da medula óssea no linfoma agressivo não-Hodgkin e menos sensível na previsão do envolvimento da medula óssea no linfoma folicular.
Directrizes recentemente actualizadas recomendam que para a maioria das fases de rotina do linfoma difuso de grandes células B, não é necessária uma biopsia de rotina à medula óssea se o PET-CT for negativo para o envolvimento da medula óssea. Contudo, no linfoma difuso de grandes células B com envolvimento inconsistente da medula óssea, a actividade de FDG-PET no linfoma inerte mielóide é baixa e não permite a detecção precisa de doença inconsistente. Portanto, em certos casos de suspeita de incongruência, é necessária uma biopsia à medula óssea se for encontrado hematócrito, mesmo que o exame PET-CT seja negativo. O processo de diagnóstico detalhado pode ser encontrado na Figura 2.
Estratégias de tratamento para linfoma indolente
Não há ensaios controlados aleatórios ou estudos prospectivos sobre a estratégia de tratamento de linfoma difuso de grandes células B em gânglios com envolvimento incoerente de medula óssea inerte ou linfoma de gânglios linfáticos inerte com envolvimento incoerente de medula óssea agressivo.
Em geral, o linfoma de grandes células B mais difuso com linfoma inerte com envolvimento mielóide inconsistente é frequentemente tratado com um regime baseado em antraciclina, tal como o R-CHOP, e o envolvimento mielóide inerte não afecta o prognóstico clínico em pacientes que recebem quimioterapia agressiva.
Para pacientes com linfoma linfonodal inerte e linfoma agressivo inconsistente na biopsia da medula óssea, existem regimes baseados na antraciclina, mas foram realizados menos estudos. A eficácia do transplante de células estaminais autólogas para doenças indolentes não pode ser avaliada neste momento, uma vez que a estratégia de tratamento para linfoma transformado com transplante de células estaminais autólogas após o primeiro período de remissão não está bem estabelecida.
Pacientes recentemente diagnosticados com linfoma difuso de grandes células B com envolvimento consistente da medula óssea foram previamente notificados como estando em risco de envolvimento ou recidiva do SNC e, por conseguinte, este grupo de pacientes requer um exame regular do líquido cefalorraquidiano para avaliar a presença do envolvimento do linfoma e a eficácia das terapias profilácticas dirigidas ao SNC. Em contraste, os doentes com linfoma intra-nodal difuso de grandes células B com envolvimento incoerente de medula óssea inerte não correm o risco de envolvimento ou recidiva do SNC e, portanto, não requerem exames regulares do líquido cefalorraquidiano.
Em resumo
Linfoma difuso de grandes células B com envolvimento consistente da medula óssea prevê um pior prognóstico clínico e sobrevivência global do que o não envolvimento da medula óssea, enquanto que um novo diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B com envolvimento incoerente da medula óssea inerte de células B não tem um impacto negativo significativo no prognóstico clínico.
O FDG-PET, embora claramente útil no diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B com envolvimento consistente de mielóide, não é tão sensível na detecção de envolvimento inconsistente de mielóide. Com base nos estudos de recombinação limitada do gene da imunoglobulina disponíveis, a maioria dos linfomas incongruentes está clonalmente associada. Os estudos de acompanhamento centrar-se-ão na biologia molecular da inconsistência e explorarão progressivamente as melhores opções de tratamento.