Os professores Ronco e Debiec da Sorbonne publicaram recentemente no The Lancet uma análise dos novos desenvolvimentos na investigação e tratamento da nefropatia membranosa, resumindo os novos desenvolvimentos na patogénese, diagnóstico e tratamento da nefropatia membranosa (MN) ao longo dos últimos 13 anos. Este artigo compila as partes mais clinicamente relevantes da revisão para que os nossos colegas possam estudar em conjunto.
Características epidemiológicas e clínicas da nefropatia membranosa
A incidência anual de MN adulto é de 1 caso novo/100.000/ano a nível mundial, ou seja, 10.000 novos casos por ano na Europa. O MN afecta doentes de todas as idades e etnias, mas é mais frequente nos homens do que nas mulheres (proporção de sexo = 2:1), com um pico de incidência na faixa etária 30-50 anos. A possibilidade de lúpus é altamente suspeita em mulheres jovens com MN. MN é pouco comum em crianças (<5% das biópsias renais de crianças) e está frequentemente associado à hepatite B e menos frequentemente a doenças auto-imunes ou da tiróide.
Os restantes apresentam proteinúria assintomática (<3,5 g/24 h), dos quais 60% progridem para a síndrome nefrótica completa. A hematúria microscópica ocorre em 50% dos doentes com MN, mas a hematúria maciça e a tubularidade eritrocitária são raras. 80% dos doentes com MN têm tensão arterial normal e taxa de filtração glomerular na apresentação. A lesão renal aguda é rara e pode resultar de hipovolemia devido a diurese excessiva, trombose venosa profunda bilateral aguda, nefrite intersticial induzida por drogas ou glomerulonefrite crescente sobreposta.
MN é uma doença crónica que se pode resolver espontaneamente e de forma recorrente. Resolve-se frequentemente de forma espontânea em cerca de 40% dos casos nos primeiros 2 anos após o aparecimento da doença. Os preditores de remissão espontânea são um nível de proteinúria de <8 g/d na linha de base, idade feminina <50 anos e boa função renal no momento da apresentação. MN continua a ser a segunda ou terceira causa principal de doença renal em fase terminal (DRES) na glomerulonefrite primária.
Alterações patológicas na nefropatia membranosa
Nas fases iniciais do MN, os glomérulos são estruturalmente normais em microscopia ligeira e o diagnóstico só pode ser feito por imunofluorescência e microscopia electrónica. A fase seguinte caracteriza-se por um espessamento homogéneo da parede capilar. Os primeiros reflexos de depósitos entre a membrana glomerular do porão são conhecidos como espigões. À medida que a doença progride, os depósitos fundem-se na membrana basal glomerular e aparecem como se os depósitos imunitários tivessem sido absorvidos. À medida que a doença avança, desenvolve-se a fibrose intersticial e a glomerulosclerose.
O diagnóstico tanto do MN idiopático como do MN secundário baseia-se na detecção de depósitos semelhantes a grânulos IgG em colaterais capilares glomerulares. A presença de C1q sugere uma MN secundária, particularmente em relação ao LES. Além disso, as amostras de biopsia devem ser rotineiramente coradas para o antigénio PLA2R e subtipos IgG. IgG4 é predominante no MN idiopático, enquanto os subtipos IgG1 e IgG2 são predominantes no MN secundário.
A microscopia electrónica mostra lesões significativas com deposição de material denso de electrões subepiteliais e fusão de pedúnculos de podócitos. A doença pode ser encenada de acordo com a extensão em que os complexos imunitários subepiteliais estão rodeados pela membrana basal glomerular.
Identificação de antigénios alvo e genes de risco para a nefropatia membranosa humana
Os grandes avanços no estudo da fisiopatologia do MN começaram no início dos anos 2000. Em 2002, a endopeptidase podocyte neutral foi identificada como um antigénio alvo de anticorpos circulantes na nefropatia neonatal aloimune. A glomerulopatia aloimune neutra associada à endopeptidase definiu uma nova doença específica de órgãos causada por incompatibilidade materno-infantil, e embora esta doença fosse rara, a análise da sua patogénese forneceu provas do conceito de que os antigénios podocitários poderiam causar MN em humanos, lançando as bases para a posterior identificação do envolvimento do PLA2R em MN adulto.
A procura de antigénios alvo MN idiopáticos não foi bem sucedida durante muitos anos depois. Entre 2009-2014, foram identificadas duas proteínas podocitárias utilizando métodos como a microdissecção glomerular humana, técnicas metabólicas e tecnologias de alto rendimento.
O primeiro grande autoantigénio foi o PLA2R tipo M. Autoanticorpos contra PLA2R foram detectados na circulação de 70% dos doentes com MN idiopático. O segundo auto-antigénio foi THSD7A, e foram detectados auto-anticorpos contra esta proteína na circulação de 5-10% dos doentes MN idiopáticos que eram negativos para PLA2R. PLA2R e THSD7A foram detectados em glomérulos humanos normais, e ambos os antigénios foram co-localizados com IgG4 nos depósitos subepiteliais.
Além disso, IgG eluindo de amostras de biopsia reage com recombinantes PLA2R e THSD7A, que têm propriedades estruturais e bioquímicas semelhantes. Os auto-anticorpos que reconhecem estes dois antigénios são principalmente o subtipo IgG4. Curiosamente, os doentes com MN idiopático têm uma reacção auto-imune ao PLA2R ou THSD7A, mas não aos dois antigénios. Isto sugere que o MN associado ao PLA2R e o MN associado ao THSD7A são dois mecanismos moleculares separados e que estes antigénios são os alvos principais do MN idiopático.
Os antigénios não-pedunculados são os principais actores no MN secundário. A albumina de soro bovino catializada (BSA) foi identificada como o principal antigénio em crianças com menos de 5 anos de idade, com altos títulos de anticorpos anti-BSA (IgG1 e IgG4). Se a BSA é um antigénio alimentar comum devido à exposição precoce a produtos lácteos bovinos, então outros antigénios alimentares e ambientais podem também contribuir para a doença através de mecanismos semelhantes. As enzimas utilizadas como terapia de substituição para a deficiência enzimática no tratamento da doença de armazenamento lisossómico, tais como os vírus da hepatite B e C, podem também estar envolvidas no MN secundário.
Embora o MN não seja uma doença tipicamente hereditária, a influência de factores genéticos foi confirmada em modelos de doenças em ratos e ratos, bem como em caucasianos europeus, mostrando uma forte associação entre o haplótipo HLA-B8DR3 e outros genes de resposta imunitária HLA classe II e o MN. Estudos da Genome-wide Association (GWAS) relataram uma alta correlação entre os loci 6p21 HLA-DQA1 e 2q24PLA2R1 e o MN idiopático em europeus caucasianos.
Diagnóstico da nefropatia membranosa
Nos últimos 3 anos, numerosos estudos sobre a incidência de anticorpos anti-PLA2R em diferentes tipos patológicos demonstraram que estes anticorpos são biomarcadores da especificidade e sensibilidade do MN. Numa meta-análise de 9 artigos em 2014, incluindo 15 estudos com um total de 2212 doentes, os anticorpos anti-PLA2R tinham uma especificidade de 99% (95% CI 96-100) e uma sensibilidade de 78% (95% CI 66-87). Os anticorpos anti-PLA2R não foram encontrados noutras doenças renais ou auto-imunes ou em indivíduos saudáveis.
A especificidade dos anticorpos anti-PLA2R é tão elevada que alguns clínicos estão a reconsiderar a utilidade da biopsia renal, particularmente em doentes mais velhos que estão menos bem e em doentes com complicações potencialmente fatais, tais como trombose da veia renal ou embolia pulmonar que requer anticoagulação.
A incidência de anticorpos anti-PLA2R é baixa em MN secundário, mas é difícil excluir uma coincidência de MN com a doença associada. No MN secundário, a incidência de anticorpos anti-PLA2R associados à replicação do vírus da hepatite B e à doença nodal activa é elevada, sugerindo que estas duas doenças associadas a perturbações imunitárias podem induzir ou melhorar a resposta imunitária contra o PLA2R.
O antigénio PLA2R também pode ser detectado no sedimento, na ausência de anticorpos circulantes. Existem várias explicações para isto, incluindo a rápida eliminação de anticorpos do sangue devido à alta afinidade para PLA2R, remissão imune ou biópsia renal muito depois do início da doença. A detecção de antigénios em complexos imunitários tornou possível o estudo retrospectivo do MN relacionado com o PLA2R. Pelo contrário, em alguns doentes, os anticorpos anti-PLA2R circulantes não se correlacionam com o PLA2R no sedimento, sugerindo que estes anticorpos podem não ser patogénicos.
Recomenda-se a análise combinada de soro (anticorpos) e biopsia (antigénio) em todos os doentes com MN. A detecção do antigénio PLA2R em complexos imunitários é também uma pista importante para o diagnóstico do MN primário, onde o PLA2R está normalmente associado a depósitos à base de IgG4. No entanto, a presença de PLA2R em complexos imunitários é geralmente relatada em doentes com replicação da infecção pelo vírus da hepatite B e doença nodal activa.
Valor preditivo dos anticorpos anti-PLA2R
Muitos estudos realizados nos últimos 3 anos demonstraram que os níveis de anticorpos anti-PLA2R estão associados à excreção de proteínas urinárias e à actividade da doença. Os níveis de anticorpos são indetectáveis em remissão espontânea ou em remissão induzida pelo tratamento e reaparecem ou aumentam quando a doença recai. Os níveis de anticorpos também prevêem o prognóstico, uma vez que níveis elevados de anticorpos de titulação estão associados a um risco reduzido de remissão espontânea ou de remissão induzida por imunossupressão e a um risco acrescido de síndrome nefrótica e ao agravamento da função renal em doentes com síndrome não nefrótica. O intervalo de tempo entre o início da terapia imunossupressora e a remissão foi significativamente aumentado nos doentes do grupo de maior teor de anticorpos.
Acompanhamento e controlo da eficácia do tratamento por parte dos doentes
Vários estudos mostraram uma redução parcial ou completa dos anticorpos anti-PLA2R semanas ou meses antes da remissão de doenças renais. Num estudo de colaboração que incluiu 132 doentes a quem foi dado rituximab para a síndrome nefrótica grave, 81 doentes foram positivos para anticorpos anti-PLA2R e foram identificadas cinco descobertas importantes.
Primeiro, enquanto as taxas de remissão foram negativamente associadas aos títulos de anticorpos em doentes com anticorpos anti-PLA2R positivos, as taxas de remissão foram semelhantes em doentes com MN associado ou não associado ao PLA2R. Em segundo lugar, numa análise multifactorial, a remissão completa dos anticorpos aos 6 meses foi forte e independentemente associada à remissão da função renal. Terceiro, a remissão completa tendia a ocorrer antes do esgotamento completo dos anticorpos. Quarto, as reduções nos títulos de anticorpos ocorreram aproximadamente 10 meses antes das reduções na excreção de proteínas urinárias. Em quinto lugar, o ressurgimento ou elevação de anticorpos ocorre antes da recorrência de doenças renais. O lapso de tempo de vários meses desde a remissão imune à remissão renal pode ser explicado pela remodelação do depósito e recuperação da parede capilar glomerular.
Além disso, os títulos de anticorpos no final da imunossupressão prevêem o aparecimento de uma recaída da doença. Cinco anos após a interrupção da imunossupressão, 58% dos doentes com desobstrução de anticorpos anti-PLA2R não tiveram uma recaída, enquanto que a recaída tendeu a ocorrer nos doentes que ainda tinham anticorpos no final do tratamento. Em conclusão, a presença ou ausência de anticorpos anti-PLA2R não prevê a resposta à terapia imunossupressora, mas a remissão imune é um forte preditor de remissão clínica em doentes com MN associado ao PLA2R.
Três questões importantes são enumeradas e devem ser ainda confirmadas por ensaios controlados aleatórios. Primeiro, devemos tratar os pacientes com títulos mais baixos mais cedo do que aqueles com títulos mais altos e mais baixos? Em segundo lugar, devemos iniciar a terapia imunossupressora quando os títulos de anticorpos ainda estão elevados após 3-6 meses? Finalmente, o tratamento deve ser continuado quando os títulos de anticorpos reaparecerem ou aumentarem?
Recomendamos testar os títulos de anticorpos de 2 em 2 meses antes de iniciar a terapia imunossupressora para evitar dar aos doentes tratamento desnecessário quando entram em remissão imunitária. Os títulos de anticorpos devem ser testados todos os meses durante os primeiros 6 meses de terapia imunossupressora.
Monitorização de doentes de transplante renal
Devido à elevada taxa de recorrência de MN após o transplante renal, as verificações frequentes de anticorpos devem ser iniciadas a partir da data do transplante. 50-80% de MN recorrente e todas as recorrências precoces estão associadas a anticorpos anti-PLA2R. Estas descobertas e recorrências atípicas de MN com depósitos monoclonais IgG3κ apoiam o papel patogénico dos anticorpos anti-PLA2R.
Em contraste, alguns doentes com altos títulos de anticorpos anti-PLA2R nunca tiveram uma recaída, mesmo histologicamente. O risco de recorrência parece aumentar quando o título de anticorpos anti-PLA2R do tipo IgG4 do doente não diminui após o transplante. Em ab initio MN (provavelmente uma doença aloimune), os testes para anticorpos anti-PLA2R no soro e antigénio PLA2R no sedimento são quase sempre negativos.
Da progressão fisiopatológica a novas vias terapêuticas
Nos últimos 13 anos, os mecanismos patológicos da MN abriram novas portas para o tratamento. Em primeiro lugar, os títulos de anticorpos anti-PLA2R têm um papel importante na selecção de doentes para a terapia imunossupressora, o primeiro passo para um tratamento individualizado. Em segundo lugar, a terapia imunossupressora não específica é substituída ou combinada com terapias mais específicas e menos tóxicas. Embora 1/3 dos doentes com síndrome nefrótica persistente não respondam ao tratamento, os anticorpos anti-CD20 (rituximab) continuam a ser um avanço nesta direcção correcta.
São também necessárias terapias mais específicas baseadas em imunoadsorção específica. O conhecimento crescente da estrutura molecular dos chamados epitopos antigénicos nefríticos permitiu aos investigadores conceberem antagonistas de receptores não epifríticos para serem utilizados como chamarizes para a atenuação de anticorpos. Em terceiro lugar, os clínicos devem ter sempre em mente que mesmo que a resposta imunitária seja rápida na resposta dos doentes, a activação total e os danos aos podócitos persistem até que o anticorpo seja completamente reduzido.
Assim, há oportunidades para desenvolver antagonistas complementares que bloqueiam a formação de complexos de ataque de membrana C5b-9 e terapias citoprotectoras que facilitam a recuperação da parede capilar glomerular. A investigação nesta área deve ser intensificada.
Conclusão
Nos últimos 13 anos, os avanços no estudo da patogénese molecular da nefropatia membranosa proporcionaram aos clínicos biomarcadores sensíveis e específicos (por exemplo, anticorpos anti-PLA2R no soro e anti anti-PLA2R em depósitos imunitários), abrindo a porta para a terapia medicamentosa individualizada. Estes biomarcadores são essenciais para os nefrologistas utilizarem na concepção de futuros ensaios clínicos em nefropatia membranosa.