Novos avanços no estudo dos mecanismos moleculares das células tumorais nos últimos anos levaram à descoberta e síntese de muitos novos medicamentos antitumorais, trazendo muitas novas oportunidades para a terapia tumoral. Estes medicamentos podem inibir a sobrevivência das células tumorais actuando selectivamente em locais moleculares específicos, permitindo a recuperação dos pacientes com tumores. Neste artigo, iremos apenas rever a literatura sobre os últimos desenvolvimentos nesta área, para benefício dos nossos leitores. I. Resumo básico Apesar dos esforços incansáveis para melhorar o prognóstico dos tumores e encontrar novos meios de os curar, o prognóstico dos quatro tumores epiteliais mais comuns e mais mortais nos seres humanos ——, cancro progressivo do pulmão, cancro do intestino, cancro da próstata e cancro da mama, permanece sombrio até à data. Novas investigações demonstraram que o processo de dano de um grande número de genes normalmente regulados do organismo em resultado da invasão e metástase das células cancerígenas é, na sua essência, um processo de doença crónica causado pelos efeitos cancerígenos conhecidos sobre o organismo biológico. Xuebin Wu, Departamento de Hematologia, Hospital Jitan de Pequim, Universidade de Medicina da Capital O estado natural de carcinogénese e desenvolvimento do cancro sugeriu que tais doenças podem ser controladas através do bloqueio dos seus processos biológicos. Um novo caminho com grande potencial para controlar estas doenças é a quimiobloqueia tumoral. O bloqueio químico pode inibir o desenvolvimento de cancros agressivos, quer por drogas ou factores naturais, quer por bloqueio de danos no ADN —- que podem induzir o processo de cancro, quer por inversão dos efeitos biológicos das células precursoras malignas que já sofreram o processo. Pesquisas recentes sobre os mecanismos da carcinogénese levaram à síntese de certos novos medicamentos anticancerígenos que podem inibir o crescimento de tumores em modelos animais experimentais através da activação selectiva de sítios de acção molecular específicos em condições experimentais. Esses locais de acção molecular específicos estão actualmente a ser investigados, tais como o receptor de ácido retinóico, a hidrogenase cíclica e o receptor de estrogénio. Estudos experimentais e epidemiológicos de carcinogénese mostraram que mais de 90% dos cancros estão associados a factores ambientais, o que tem implicações significativas na identificação e padronização dos efeitos dos bloqueadores químicos. Há quatro transições possíveis de células pré-cancerosas: (1). Apoptose aumentada; (2). Aumento do amadurecimento e diferenciação celular; (3). Diminuição da proliferação celular; e (4). Reduzir a proliferação vascular. A mutação pode danificar as células e perturbar a regulação normal, levando à apoptose e à falta de maturação das células normais, permitindo assim que as células tumorais se sobreproliferem. Por conseguinte, outra implicação dos estudos de quimiobloqueamento é procurar certos factores que podem bloquear estas perturbações ou inibir a mutagénese. II. Sítios moleculares de receptores de ácido retinóico Os receptores de ácido retinóico modulam a sua expressão genética alvo através da correspondente acção de homodímeros ou heterodímeros com elementos específicos de resposta ao ADN. Tais receptores de ácido nucleico para ácido retinóico são sítios alvo moleculares importantes para novos quimio-bloqueadores. Existem seis receptores conhecidos de ácido retinóico, receptores de ácido retinóico α, β, e γ (RAR-α, RAR-β, e RAR-γ) e receptores de ácido retinóico X α, β, e γ (RXR-α, RXR-β, e RXR-γ), que são factores de conversão que regulam os genes específicos com elementos de resposta específicos. Acredita-se que as novas drogas de ácido retinóico agora sintetizadas são ligandos específicos para estes receptores e que o ácido retinóico é necessário para a diferenciação de certos órgãos cavernosos tais como o tracto digestivo e o epitélio brônquico. a deficiência de RAR-β é uma marca registrada de muitos cancros pulmonares e muitas lesões pré-cancerosas do epitélio oral e do tracto brônquico. O tratamento com ácido 13-cis-retinóico restaura a expressão RAR-β, invertendo ao mesmo tempo a progressão das lesões pré-cancerosas. Pesquisas recentes sobre RXRs envolvendo sítios moleculares centraram-se no desenvolvimento de ligandos selectivos para os três RXRs formando heterodímeros, os quais, como muitos outros receptores de ácido nucleico incluindo RARs, receptores de tiróide, receptores de vitamina D e um grande grupo de outros receptores de ácido nucleico, tais como receptores órfãos (órfãos), permanecem não identificados. Os novos análogos de ácido retinóico podem visar receptores específicos de ácido retinóico, por exemplo, o ácido retinóico 9-cis pode ligar-se tanto aos RARs como aos RXRs; o LDG-1069 liga-se especificamente aos RXRs e o LDG-1550 liga-se especificamente aos receptores RARs. Além disso, o N-4 hidroxifenil vincristina (4-HPR) é um potencial indutor de apoptose e também upregula a expressão RAR-β. III. Sítios moleculares da ciclo-oxigenase Embora muitos quimio-bloqueadores tenham sido desenvolvidos no passado, avanços recentes na biologia molecular da carcinogénese tornaram possível o desenvolvimento de novos e melhores medicamentos com base numa gama mais ampla de mecanismos. Em termos de bloqueadores químicos no sítio molecular de acção, a descoberta mais excitante é a sobreexpressão da ciclo-oxigenase 2 (COX-2), uma enzima chave na formação de prostaglandinas do ácido araquidónico, que é um marcador precoce e central da carcinogénese do cólon, fornecendo um alvo importante para o desenvolvimento de tais fármacos. O mecanismo pelo qual a activação do COX-2 promove a formação de tumores permanece pouco claro, mas o seu efeito inibidor da apoptose é claro. Clinicamente, o passo seguinte é desenvolver medicamentos que inibem selectivamente a COX-2 sem efeitos secundários gastrointestinais. Está bem documentado que os inibidores não selectivos de COX podem bloquear lesões cancerosas no cólon em condições experimentais, e Sulindac tem sido clinicamente utilizado para inibir a formação de adenocarcinomas no cólon. No entanto, estes inibidores não selectivos não são amplamente utilizados como quimio-bloqueadores de uso geral. A recente síntese de inibidores seguros e selectivos da enzima COX-2, tais como o MF-tríclico que inibe a formação de pólipo, é um novo desenvolvimento na investigação humana sobre o bloqueio químico do cancro do cólon. Os estudos clínicos com inibidores selectivos de COX-2 serão um processo prático importante na aplicação de bloqueadores químicos para o controlo eficaz dos cancros humanos. IV. Loci molecular no cancro da mama e da próstata Embora o estrogénio seja há muito reconhecido como um promotor de carcinogénese na mama, o seu antagonismo receptor é de grande importância experimental e clínica na prevenção e tratamento do cancro da mama, e é necessário trabalhar na forma de suprimir os níveis de estrogénio da mama sem perder os seus efeitos antagónicos benéficos no osso, cérebro e tecido cardiovascular. O desenvolvimento de modelos receptores de estrogénio selectivos ajudará a alcançar este objectivo, e central para este objectivo é o desenvolvimento de um novo medicamento concebido para actuar como antagonista de estrogénio nos tecidos onde o estrogénio exerce os seus efeitos e promove lesões cancerosas tais como a mama, útero e ovário. O Tamoxifen, um potente antagonista dos receptores de estrogénio, demonstrou bloquear o cancro primário da mama a nível molecular, celular e animal. Um estudo aleatório da fase III, organizado pelo Women’s Health Study, foi iniciado em 1992, tendo sido concluído em 14.000 mulheres. Os resultados deverão ser publicados mais tarde, em 1999. Embora tenha sido demonstrado que o Tamoxifen inibe a carcinogénese mamária em animais e mulheres, não é eficaz no útero e pode aumentar a hipótese de cancro endometrial. Por conseguinte, é mais atractivo oferecer um novo modelo de receptor selectivo de estrogénio (SERM), braço por exemplo, um medicamento semelhante ao Raloxifen, que tem um potencial efeito de quimiobloqueamento no cancro da mama sem o risco de aumento de lesões uterinas. Em estudos com animais, Raloxifen foi um bloqueador altamente eficaz do cancro da mama, mas não promoveu a proliferação do epitélio uterino. De facto, como agente estrogénico, o Raloxifen tem sido utilizado clinicamente para combater a osteoporose e para manter a estabilidade óssea em mulheres na menopausa. Contudo, até à data, não existe informação suficiente para demonstrar que o Raloxifen tem um papel clinicamente útil no bloqueio do cancro da mama. No cancro da próstata, as melhorias na forma como o cancro é rastreado têm melhorado a detecção de lesões precoces. O aumento do número de pessoas em risco que não precisam de ser operadas tornou o bloqueio químico do cancro da próstata uma necessidade mais urgente. Como o cancro da próstata é de origem androgénica, o receptor androgénico tornou-se um alvo molecular para a investigação de agentes quimio-bloqueadores. Muitos novos medicamentos androgénicos estão em estudos clínicos ou estão a ser considerados, tais como a 5-alfa redutase, uma enzima chave na conversão da testosterona em diidrotestosterona, que tem uma grande afinidade com o receptor androgénico. No entanto, ainda não existe um modelo animal bem estudado para bloquear quimicamente o cancro da próstata, pelo que ainda é difícil testar o efeito inibidor deste fármaco sobre os tumores da próstata. Alternativamente, para modelos receptores de androgénio, estudos com ácido retinóico ou análogos de estrogénio podem ser uma via alternativa no estudo do bloqueio químico do cancro da próstata. Um grande estudo aleatório fase III, recentemente realizado pela Proscar Research Organization, foi concluído com 20.000 indivíduos ajustados e os resultados são esperados dentro dos próximos cinco anos. V. Biomarcadores moleculares e parâmetros intermédios Os biomarcadores e parâmetros intermédios são um poderoso preditor da carcinogénese. Os biomarcadores podem ser utilizados como ‘marcadores’ dos tecidos do corpo que já se encontram doentes. Por exemplo, em muitos tecidos epiteliais, um biomarcador precoce que indica que o tecido pode ser cancerígeno é um aumento da aneuploidia do ADN na diferenciação celular. Outros marcadores biológicos incluem variantes genéticas e experimentais embriológicas, tais como deleções heterozigóticas, mutações P53, aumento da expressão do receptor do factor de crescimento epitelial (EGFP), instabilidade genómica, etc. Os marcadores biológicos e os pontos intermédios são importantes para o bloqueio quimioquímico. Como preditores do aumento dos factores de risco, ajudam a determinar que tipo de indivíduos são susceptíveis de desenvolver cancro e sugerem o que é considerado um grupo de alto risco. Além disso, os biomarcadores e os parâmetros intermediários podem fornecer um indicador precoce dos efeitos dos quimio-bloqueadores durante um período de tempo relativamente curto. Se os biomarcadores e os parâmetros intermédios puderem ser utilizados como um preditor eficaz para tipos específicos de cancro, então, certamente que será uma ferramenta eficaz e prática para a investigação científica, a fim de conceber quimio-bloqueadores mais eficazes e económicos. Em conclusão, à medida que a investigação sobre a biologia molecular e celular da carcinogénese avança, ajudará a identificar alvos específicos para a síntese de novos quimio-bloqueadores eficazes para utilização na prática clínica. Referências: 1. Hong WK, Sporn MB: Recentes avanços na quimioprevenção do cancro. Science, 1997, 278: 1073-1077. 2. Lotan R, Xu XC, Lippman SM, et al: Supressão N Engl J Med, 1995, 332:1405-1410. 3. Lipman SM, Benner SE, Hong WK: Quimioprevenção do cancro em lesões orais pré-malignas e a sua actualização por isotretinion. J Clin Oncol, 1994, 12:851-873. 4. Tsujii M, Dubois RN: Alterações na aderência celular e apoptose em Cell, 1995, 83:493-501. 5. 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