1 Introdução O risco de acidente vascular cerebral e de insuficiência cardíaca em doentes com hipertensão gestacional é significativamente mais elevado durante a gravidez devido à alteração da hemodinâmica, tendo-se tornado uma das principais causas de mortalidade materna na China. No trabalho clínico em obstetrícia, os fármacos anti-hipertensores são utilizados principalmente no tratamento da hipertensão combinada na gravidez e da síndrome hipertensiva da gravidez. Os princípios do tratamento da hipertensão moderada e grave são: antiespasmódico, anti-hipertensivo, sedativo, expansão razoável do volume sanguíneo e diurético, e interrupção da gravidez no momento adequado. A ocorrência de complicações na hiperémese está mais ou menos relacionada com o aumento da pressão arterial, pelo que o tratamento anti-hipertensivo pode ser benéfico para reduzir a ocorrência de complicações. Na prática obstétrica, os fármacos anti-hipertensores são indicados para doentes com pressão arterial elevada, especialmente pressão arterial diastólica elevada. Em geral, as doentes com pressão arterial diastólica igual ou superior a 14,6kpa (110mmHg) ou pressão arterial média igual ou superior a 18,7kpa (140mmHg) devem ser ativamente tratadas com terapêutica anti-hipertensora. O fármaco escolhido não deve afetar o débito cardíaco, o fluxo sanguíneo renal ou a perfusão uteroplacentária. Após o tratamento, deve ser atingida uma pressão arterial diastólica de 12,0-13,3kpa (90-100mmHg) e uma pressão arterial média de 14,1-16,0kpa (106-120mmHg). Uma hipotensão excessiva pode agravar a subperfusão uteroplacentária e colocar o feto em perigo. O tratamento da hipertensão durante a gravidez é diferente do da hipertensão, na medida em que a pressão arterial deve ser controlada com medicamentos anti-hipertensores. É geralmente aceite que as doentes com hipertensão ligeira na gravidez não necessitam de ser tratadas por rotina com medicamentos anti-hipertensores, mas se a pressão arterial diastólica for consistentemente superior a 14,6 kpa (110 mmHg), deve ser administrado um tratamento anti-hipertensor adequado. Em caso de proteinúria, edema e outros sintomas de hipertensão, o doente deve ser tratado ativamente. 4 . Tipos de medicamentos anti-hipertensivos e seleção de medicamentos Os medicamentos anti-hipertensivos podem ser amplamente classificados nas seguintes categorias de acordo com seu mecanismo de ação e características: (1) vasodilatadores; (2) alfa e betabloqueadores; (3) bloqueadores dos canais de cálcio; (4) medicamentos anti-hipertensivos centrais; (5) inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA); e (6) outros medicamentos anti-hipertensivos. Existe uma vasta gama de fármacos anti-hipertensores, mas a maior parte deles não tem experiência de utilização durante a gravidez. A razão para tal é que, para além dos efeitos do medicamento na mãe, também é necessário ter em conta a segurança do feto. Apresenta-se uma breve descrição dos fármacos anti-hipertensores mais utilizados na gravidez. Os vasodilatadores incluem: hidrazidiazina (hidrazinabendazol), diazóxido, nitroglicerina e nitroprussiato de sódio. 4.1.1 A hidrazidiazina está classificada como Classe C pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. A hidrazidiazina não tem efeito bloqueador simpático e pode relaxar diretamente o músculo liso das pequenas artérias, reduzindo assim a resistência vascular sistémica. É bem absorvida por via oral e é convertida principalmente no fígado por acetilação. É administrado por via oral para o tratamento da hipertensão ligeira numa dose de 25-50 mg três vezes por dia e por via intravenosa numa dose de 12,5-25 mg em solução de glucose a 5% 250-500 ml para perfusão intravenosa, geralmente 20 gotas/min-30 gotas/min. O hidrazínio atravessa facilmente a placenta e a concentração do fármaco no sangue do cordão umbilical é ligeiramente superior à do sangue materno. Até à data, não foram registados casos de malformações fetais resultantes da aplicação deste produto. Uma vez que a hidrazidiazida não afecta a perfusão utero-placentária e é segura para o feto, é mais frequentemente utilizada para o tratamento da hipertensão na gravidez. 4.1.2 Diazóxido Classificado pela FDA como classe C, o diazóxido é um derivado tiazídico não diurético e um dilatador arterial. O diazóxido tem sido utilizado em doentes com hipertensão grave em combinação com a gravidez. No entanto, deve ser utilizado com precaução, uma vez que pode causar hipotensão e uma perfusão utero-placentária inadequada, podendo também causar bradicardia fetal. Foi referido na literatura que a utilização deste produto durante o trabalho de parto tem um efeito inibitório sobre as contracções e pode aumentar a glicemia no recém-nascido. 4.1.3 A nitroglicerina é classificada como classe C pela FDA. A nitroglicerina relaxa diretamente o músculo liso vascular, dilata os vasos sanguíneos periféricos, reduz a resistência periférica, diminui o débito cardíaco, reduz a carga cardíaca e reduz o consumo de oxigénio pelo miocárdio. Desde a sua introdução, a nitroglicerina tem sido utilizada para prevenir e tratar a angina de peito há mais de 100 anos, tendo-se verificado que a nitroglicerina sublingual não tem efeitos adversos no feto em mulheres grávidas com angina de peito. Alguns estudiosos aplicaram nitroglicerina a doentes com hiperémese e observaram o seu efeito na resistência vascular umbilical-placentária. Verificou-se que a nitroglicerina intravenosa para a hiperémese grave foi eficaz na redução da pressão arterial e na redução significativa da resistência vascular umbilical-placentária, o que ajudou a melhorar o ambiente intrauterino do feto, não tendo sido encontrados efeitos adversos da nitroglicerina no feto. A dose é de 5-10 mg adicionados a 250-500 ml de solução de glucose a 5%, administrados por via intravenosa, começando com 4 gotas/min, com uma dose efectiva geral de 16 gotas/min 20 gotas/min. 4.1.4 O nitroprussiato de sódio, classificado como classe C pela FDA, é um vasodilatador forte e de ação rápida com um efeito diastólico direto nos vasos de resistência e de volume, reduzindo a pré-carga e a pós-carga cardíacas. Para além da crise hipertensiva, é também utilizado para tratar a insuficiência cardíaca esquerda aguda e o edema pulmonar agudo. Desde a década de 1990, muitos académicos nacionais e estrangeiros têm utilizado o nitroprussiato de sódio para tratar a hiperemese grave com bons resultados. Uma vez que o nitroprussiato de sódio pode atravessar a placenta, existe o risco de envenenamento do feto por cianeto, pelo que só é considerado num pequeno número de doentes com hiperemese grave devido a tensão arterial elevada durante o trabalho de parto ou após o parto, quando outros fármacos anti-hipertensores são ineficazes. Mais dados experimentais e clínicos mostram que a toxicidade do nitroprussiato de sódio depende principalmente da concentração e que o envenenamento por cianeto pode ocorrer quando a taxa de entrada no organismo excede a taxa de formação de compostos de tiocianeto. Além disso, experiências com animais demonstraram que o nitroprussiato de sódio pode causar envenenamento in utero de ovelhas após 24 horas de administração intravenosa contínua a ovelhas grávidas. A dose é de 50 mg em 500 ml de glucose a 5%, começando com 6 gotas/min por via intravenosa, medindo depois a pressão arterial de 5 em 5 minutos e ajustando a taxa de gotejamento de acordo com a descida da pressão arterial, aumentando de cada vez a dose em não mais de 2 gotas/min. A dose máxima não deve exceder 100 mg em 24 horas. Não aplicar mais de 24 horas antes do parto para evitar toxicidade fetal. 4.2 Alfa e beta-bloqueadores Principalmente labetalol, fentolamina, metoprolol (betaxolol) e propranolol. 4.2.1 O labetalol é classificado como classe C pela FDA. O labetalol não tem apenas efeitos bloqueadores beta, mas também efeitos bloqueadores alfa. O efeito bloqueador sobre os receptores alfa é seletivo, actuando apenas sobre os receptores alfa 1 e não sobre os receptores alfa 2. O efeito bloqueador nos receptores beta é não seletivo, actuando tanto nos receptores beta1 como nos beta2. A sua aplicação baixa a tensão arterial e diminui o ritmo cardíaco, mas não deprime o miocárdio nem reduz o débito cardíaco. O labetalol atravessa a placenta e a concentração média do fármaco no sangue do cordão umbilical é aproximadamente 40-80% da concentração no sangue materno. Não foram registados casos de malformações fetais associados à utilização deste produto. É geralmente considerado seguro e eficaz no tratamento da hiperémese gravídica grave nas fases intermédia e final da gravidez. As alterações da frequência cardíaca fetal após a administração intravenosa ou oral deste produto estão dentro dos limites normais e não foram observadas reacções cardiovasculares supressivas nos recém-nascidos. Foi também demonstrado que não reduz a perfusão uteroplacentária e é benéfico para o crescimento e desenvolvimento fetal. Também foi relatado que promove a maturação pulmonar fetal. Também foi relatado que promove as contracções uterinas e não deve ser utilizado em doentes com predisposição para trabalho de parto pré-termo. A dose oral deve ser iniciada com 100 mg duas ou três vezes por dia. Esta pode ser aumentada para 200 mg 3-4 vezes por dia. Em caso de hipertensão grave, 20 mg deste produto podem ser administrados por via intravenosa e podem ser repetidos após 10 minutos, até um máximo de 4 vezes. Também pode ser administrado por via intravenosa a 0,2-0,6 mg/min. Não deve ser utilizado na presença de insuficiência cardíaca. 4.2.2 Fentolamina A FDA classificou-a como classe C. A fentolamina é um alfa-bloqueador, que é um vasodilatador, reduz a pressão arterial e a pressão da artéria pulmonar, tem um efeito excitatório no coração e aumenta o débito cardíaco. É utilizada principalmente para o tratamento da hipertensão devida a feocromocitoma. Na prática obstétrica, é também indicado para o tratamento de doentes com hipertensão que apresentam um aumento rápido da pressão arterial ou em combinação com insuficiência cardíaca esquerda. Devem ser tomadas precauções, uma vez que a fentolamina intravenosa foi associada a hipotensão postural. Ao administrar fentolamina por via intravenosa, a concentração e a velocidade de gotejamento devem ser ajustadas de acordo com a resposta do doente. A dose habitual é de 10 mg de fentolamina em 500 ml de solução de dextrose a 5% administrada por via intravenosa. A fentolamina não foi considerada teratogénica em estudos com animais. 4.2.3 Metoprolol Classificação da FDA como Classe C. O metoprolol é um bloqueador dos receptores beta 1, que actua seletivamente no coração para abrandar o ritmo cardíaco, reduzir o débito sanguíneo cardíaco e baixar a pressão arterial sistólica. É também utilizado na prática obstétrica para o tratamento da hipertensão e taquicardia na gravidez. O metoprolol atravessa facilmente a placenta. No final da gravidez, a concentração do fármaco no sangue do cordão umbilical é quase idêntica à do sangue materno. Não foram detectados efeitos teratogénicos em estudos com animais. A maioria dos dados sugere que é seguro para o feto quando utilizado para tratar a hipertensão na gravidez. A utilização prolongada deste fármaco em mulheres grávidas pode resultar numa ligeira redução do peso fetal, mas é difícil excluir se este facto está relacionado com os efeitos da doença primária da mãe. Os beta-bloqueadores podem reduzir a capacidade de resposta do sistema nervoso simpático fetal e reduzir a frequência cardíaca fetal de base, pelo que pode ocorrer um falso negativo durante o teste de não estimulação (NST). Teoricamente, os beta-bloqueadores têm um efeito pró-contração uterina e não devem ser utilizados em mulheres grávidas com sinais de trabalho de parto pré-termo. Dado o efeito beta-bloqueante prolongado nos recém-nascidos, os recém-nascidos expostos antes do nascimento devem ser monitorizados de perto quanto a bradicardia e outros sintomas de beta-bloqueamento durante os primeiros 1-2 dias de vida. A dose deve ser iniciada com 100 mg por dia, dividida entre a manhã e a noite, e aumentada para 400 mg/d, dividida entre a manhã e a noite, se necessário. 4.2.4 Propranolol Classificado pela FDA como Classe C. O propranolol é um beta-bloqueador não seletivo. É utilizado clinicamente há mais de trinta anos. É amplamente utilizado em clínicas obstétricas e tem sido utilizado em mulheres grávidas com hipertiroidismo, feocromocitoma, doença cardíaca, hipertensão, taquicardia não induzida por hipóxia e arritmias no feto. É capaz de atravessar a placenta e não foram encontrados efeitos teratogénicos em estudos com animais, mas podem ocorrer efeitos embriotóxicos em doses excessivas. O propranolol tem um efeito pró-contração uterina e não deve ser utilizado em mulheres grávidas com sinais de trabalho de parto pré-termo ou com sinais de trabalho de parto pré-termo. A utilização prolongada de propranolol ou doses superiores a 160 mg por dia podem causar efeitos adversos no feto, como atraso do crescimento intrauterino e bradicardia. O feto pode nascer com depressão respiratória e hipoglicémia. A dose deve ser iniciada com 5 mg uma vez, 4 vezes por dia e posteriormente aumentada para 100 mg/d. 4.3 Bloqueadores dos canais de cálcio A nifedipina é atualmente utilizada em obstetrícia e está classificada como Classe C pela FDA. A nifedipina é um bloqueador dos canais de cálcio dihidropiridínico que relaxa o músculo liso vascular, dilata as artérias coronárias e as pequenas artérias periféricas e reduz a tensão arterial. Atualmente, é mais utilizado para o tratamento da hipertensão durante a gravidez e o período pós-parto, e o seu efeito anti-hipertensivo é relativamente ligeiro. Não se considera que reduza a perfusão uterina1 placentária e não tem efeitos adversos no feto. Os efeitos adversos mais comuns são rubor facial, cefaleias e taquicardia. Estudos em animais revelaram um efeito teratogénico no feto em ratas grávidas tratadas com uma dose máxima de 30 vezes a dose humana de nifedipina. Nos seres humanos, não foram comunicados estudos adequados e controlados sobre os efeitos teratogénicos da nifedipina. Por conseguinte, também deve ser utilizada com precaução no início da gravidez. A utilização de bloqueadores dos canais de cálcio em conjunto com sulfato de magnésio pode causar uma descida drástica da tensão arterial, pelo que se deve ter cuidado. A dose habitual deste produto é de 10 mg por via sublingual, uma vez a cada 4-6 horas. 4.4 Medicamentos anti-hipertensores centrais A metildopa e a colistina são atualmente de uso corrente. 4.4.1 A metildopa, classificada como classe C pela FDA, é convertida em alfa-metilefrina no sistema nervoso central, que agoniza os receptores alfa no centro vasomotor, deprimindo assim os nervos simpáticos periféricos e baixando a tensão arterial. O efeito hipotensor da metildopa é relativamente ligeiro e pode atravessar a placenta, sendo a concentração do fármaco no sangue do cordão umbilical próxima da do sangue da mãe. Tem sido largamente utilizada no tratamento da hipertensão gestacional e não foram observados efeitos adversos graves no feto, nem foi notificada como sendo teratogénica para o feto. 4.4.2 A colistina, classificada como classe C pela FDA, é também um fármaco anti-hipertensivo central com fortes efeitos anti-hipertensivos e é adequada para todos os tipos de hipertensão. O princípio hipotensor deste produto consiste em agonizar os receptores alfa 2 centrais, que inibem os centros vasomotores, e em agonizar os receptores alfa 2 periféricos, que provocam uma retroação negativa, o que faz baixar a tensão arterial. Atravessa a placenta e a concentração do fármaco no sangue materno e no sangue do cordão umbilical é relativamente semelhante. Tem sido utilizada em todas as fases da gravidez, menos frequentemente no início da gravidez, e não há relatos de malformações fetais associadas à utilização da colistina. A dose oral é de 0,075 C0,15 mg três vezes por dia, aumentando gradualmente até um máximo de 0,8 mg por dia. 4.5 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina Um fármaco representativo é o captopril, classificado como Classe D pela FDA. O mecanismo de ação do captopril consiste em impedir a conversão da angiotensina I em angiotensina II, baixando assim a pressão arterial, e tem o efeito de inibir o sistema da aldosterona. sistema de aldosterona. A dose oral é de 12,5-25 mg por dose, 3 vezes por dia. É eficaz e seguro no tratamento da hipertensão em mulheres não grávidas. Em estudos com animais, verificou-se que tem um efeito embriocida e aumenta a mortalidade fetal. Foi igualmente observado em coelhas e ovelhas grávidas que o captopril diminui a perfusão utero-placentária e provoca hipoxia intra-uterina nos fetos. A utilização de captopril nas fases média e final da gravidez pode reduzir a perfusão sanguínea uteroplacentária, resultando em atraso do crescimento intrauterino. Além disso, o feto pode tornar-se hipotenso e os rins podem ficar insuficientemente supridos, resultando em oligúria ou anúria e consequente hipohidrâmnio. 4.6 Outros produtos como o natriurético cardíaco, que tem uma forte excreção de sódio, efeitos diuréticos e vasodilatadores. Pode inibir o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pelo que pode melhorar a função cardíaca e renal e tratar a hiperémese. A síntese artificial em fase sólida do fator natriurético cardíaco III 100-300μg em solução de glicose a 5% 250ml gotejamento intravenoso, 30 minutos para terminar, uma vez por dia, 1-3 dias de aplicação contínua. Tem sido relatado na literatura que a aplicação do agente natriurético cardíaco tem um bom efeito no tratamento de pacientes com hiperemese combinada com insuficiência cardíaca, não apenas a insuficiência cardíaca é controlada, mas também a pressão arterial é restaurada ao normal e o débito urinário é aumentado.