As síndromes mielodisplásticas (MDS) são um grupo de doenças hematopoiéticas clonais malignas heterogéneas caracterizadas por diferenciação e maturação anormal das células mielóides (hematopoiese morfologicamente patológica), hematopoiese ineficaz e hemocitopoiética refratária, falência hematopoiética e um elevado risco de transformação em leucemia mielóide aguda (LMA). Para o MDS, apenas o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (allo-HSCT) é potencialmente curativo, mas os pacientes são na sua maioria idosos e não está amplamente disponível devido à idade, comorbilidades graves e doador. Antes dos agentes hipometilantes (HMAs) e lenalidomida, não havia medicamentos específicos para alterar a face do MDS como uma doença refractária. O regime de dosagem ideal para os AHM continua a ser inconclusivo, mas o foco está em compreender melhor o modo de acção dos AHM, melhorar a eficácia, reduzir os efeitos adversos, encontrar agentes sinérgicos, e prever indicadores de eficácia. (i) Modo de acção dos HMAs Inicialmente, verificou-se que os oncogenes em MDS e AML foram silenciados por hipermetrotilação nos seus promotores, e que os HMAs podem agir das seguintes formas: 1 Desmetilação da região da ilha CpG do promotor, que “acorda” o oncogene. 2 Envolvimento em vias de reparação de danos no ADN, autofagia e anomalias de desenvolvimento na diferenciação celular. 3 Induz imunidade anti-tumoral, imunomodulação e promove a expressão e apresentação de antigénios associados a tumores. 4 Efeitos citotóxicos. O mecanismo de resistência às drogas nos HMAs está relacionado com vias metabólicas celulares anormais e respostas celulares embotadas nos HMAs. (ii) Optimização da dose de DAC Para os ensaios clínicos concluídos e estudos relacionados, os seguintes aspectos foram considerados preocupantes no que diz respeito à decitabina. Em primeiro lugar, se a decitabina é clinicamente eficaz ou não, não está necessariamente relacionada com o estado de metilação do genoma antes e depois da dosagem. Em segundo lugar, não houve relação linear entre eficácia clínica e dose, ou seja, doses mais elevadas não foram associadas a melhores resultados. O DAC foi administrado a 48 pacientes durante 5 a 10 dias a 20 mg/m2/dia e foi considerado mais eficaz em doses mais baixas. Os ensaios clínicos subsequentes demonstraram a eficácia de 15 mg/m2 três vezes por dia a um total de 135 mg/m2 em doentes com MDS. A dose de DAC foi então optimizada e 20 mg/m2/dia durante 5 dias a um total de 100 mg/m2 foi considerada mais eficaz com menos efeitos adversos, atingindo uma taxa de RC de 15% e 43% (RC + PR + HI) de resposta global, e demonstrando que o DAC pode atrasar a transição de MDS para AML. Tendo em conta a hemocitopenia refratária e a dependência transfusional que são os problemas mais importantes no grupo de baixo risco – o grupo de baixo risco para IPSS e o grupo de risco intermédio-1 – foi concebida uma dose mais baixa e um regime mais suave para o grupo de baixo risco – 20 mg/m2/dia durante 3 dias por injecção subcutânea ou perfusão intravenosa. Foram obtidas taxas muito elevadas de transfusão/desprendimento de plaquetas, com 67% ou 59% dos doentes a obterem o desprendimento de células vermelhas e/ou plaquetas, respectivamente, e foi observado um benefício de sobrevivência, com aproximadamente 70% dos doentes a sobreviverem durante mais de 500 dias. A mielossupressão melhorou com a redução da dosagem de DAC, com neutropenia relacionada com drogas de 28% e 36%, anemia de 23% e 18% e trombocitopenia de 16% e 32% nos dois grupos, respectivamente. Explorámos um “mini regime de 3 dias” de 20 mg/m2/dia administrado por via intravenosa durante 3 dias em 25 pacientes com MDS dependente de transfusão de baixo risco (IPSS de baixo ou médio risco-1), e conseguimos uma remissão completa em 3 (12%), retirada da transfusão de sangue componente em 4 (16%), melhoria hematológica em 8 (32%), e melhoria hematológica em 2 (8%). A taxa de resposta global foi de 68% (17/25). Dos 11 pacientes para os quais a avaliação citogenética era viável, um conseguiu a remissão parcial da citogenética (PRc). A incidência de toxicidade hematológica de grau IV foi de 48% (12/25), a infecção de grau III-IV foi de 20% (5/25), e não houve hemorragia de grau III-IV, náuseas ou vómitos de grau III-IV, ou deficiência hepática de grau III-IV. A pontuação do estado de actividade de Karnofsky (KPS) foi de 47 ± 16 antes do tratamento e aumentou após o tratamento para 66 ± 22 (p = 0,001). Mais pacientes tiveram um prognóstico melhorado após o tratamento, com uma proporção significativamente mais elevada tendo uma pontuação prognóstica baseada na classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) (WPSS) ≤1 ou na pontuação prognóstica do MD Anderson Cancer Center USA (MDACC) ≤7 (44% vs. 16%, P = 0,031; 64% vs. 8%, P = 0,022). O tempo médio de seguimento foi de 467 d (14 a 881 d), com duas mortes durante o período de seguimento, nos dias 14 e 156 após tratamento de decitabina em dose reduzida. as taxas de sobrevivência esperadas foram de 100% e 95,2% no dia 100 e 100% e 90,5% no dia 600 após tratamento nos grupos IPSS de baixo risco e de risco intermédio-1, respectivamente. A redução das doses de decitabina melhorou a dependência transfusional, baixa incidência de toxicidade hematológica grave e mortalidade precoce em doentes com MDS de baixo risco, melhor prognóstico e possivelmente sobrevivência prolongada. Em terceiro lugar, estudos mais detalhados descobriram que concentrações mais baixas de DAC, mostram um efeito específico. DAC a 1,0 μM, como Ara-C, inibiu células leucémicas – células RUNX1-ETOCD34, células KASUMI-1, e células CD34 normais – mas a 0,5 μM inibiu selectivamente os clones aberrantes, não tendo qualquer efeito sobre as células CD34 normais. Os ensaios de formação de colónias in vitro também mostraram que o DAC nesta concentração promovia a proliferação de células CD34 normais em vez de a inibir. Claro que, na proliferação e diferenciação dos megacariócitos, o DAC também mostrou um efeito único em concentrações mais baixas, induzindo a diferenciação e maturação para baixo da linhagem de megacariócitos para formar megacariócitos produtores de plaquetas poliplóides, que produzem mais plaquetas. Este efeito também é conseguido através da desmetilação. Os resultados clínicos também sugerem que a resposta plaquetária é um bom factor prognóstico para a eficácia e sobrevivência. Saunthararajah et al. exploraram e descobriram que o DAC em doses mais baixas – tão baixas como 5 mg/m2/d – poderia alcançar a inibição orientada do DNMT1 com o mínimo de citotoxicidade clínica e modificações epigenéticas. Estudos clínicos a básicos mostraram que doses mais baixas de DAC têm efeitos farmacológicos únicos e baixa citotoxicidade. Esta é uma clara vantagem para o MDS, especialmente nos grupos de menor risco – aqueles com mais manifestações e características de falência hematopoiética da medula óssea. Dado que a baixa dose (regime de 3 dias) ainda tem uma toxicidade hematológica de grau IV de 48%, a clínica de insuficiência hematopoiética do autor está a explorar uma dose ultra baixa de DAC para MDS, 5-7 mg/m2/d para 6 doses, com o objectivo de aliviar a dependência transfusional em doentes com MDS. Até agora foram concluídos 23 casos, incluindo 1 RA, 3 RAS, 1 RN, 9 RCMD, 2 RAEB1, 4 RAEB2 e 3 MDS/MPN, utilizando DAC para 1-6 sessões com uma mediana de 3 sessões. Os resultados foram eficazes em 8 de 14 casos (57%) no grupo de menor risco para IPSS, 3 de 6 casos (50%) no grupo de maior risco para IPSS, e todos os 3 casos de MDS/MPN, enquanto 7 casos (30%) apresentavam toxicidade hematológica de grau IV. Os resultados preliminares mostram que o regime tem uma toxicidade hematológica mais baixa quando alcança uma boa eficácia, reduz os custos e riscos e diminui o limiar para a utilização de DAC no MDS. (iii) DAC para superar a resistência aos medicamentos Os resultados clínicos demonstraram que o DAC funcionará bem no MDS com cromossomas 7, 5 e anomalias cromossómicas complexas, mas na prática estes são cariótipos com um mau prognóstico, especialmente alterações cromossómicas complexas, na sua maioria combinadas com mutações P53 ou deleções que produzem células resistentes aos medicamentos. O DAC pode visar a remoção da actividade das metiltransferase-1 do ADN sem induzir a fosforilação P53 e a expressão precoce da molécula apoptótica, mas em vez disso induz a expressão dos factores-chave de diferenciação tardia CCAAT aumenta a proteína de ligação ao ligante e inibidor de cinase 1B dependente de p27/ciclina (CDKN1B), permitindo a diferenciação e a apoptose nas células AML p53 e p16/CDKN2A resistentes a deficiência. O DAC pode induzir apoptose através da via P73, uma via alternativa P53. Embora a maioria dos agentes quimioterápicos limpem as células tumorais através da via P53, este papel do DAC mostrou que pode substituir os agentes quimioterápicos para superar a LMA refratária/relapsada, na medida em que se torna um agente importante para a terapia de transição e manutenção antes e depois do transplante. Uma comparação multicêntrica alemã de 231 casos de MDS/AML com monossomia do cromossoma 7 (-7, 7q-) incluiu a utilização de terapia de suporte (49%), quimioterapia de baixa dose (4%), quimioterapia de alta dose (8%), agentes desmetiladores (HMA, 54%), transplante (20%) e outros (14%). A sobrevivência foi melhor nos transplantes do que nos não transplantados, 924 dias vs 361 dias, p<0,01; contudo, nos pacientes do grupo de alto risco IPSS ou IPSS-R não transplantados de muito alto risco, a sobrevivência foi significativamente mais longa no grupo de tratamento de HMAs em comparação com o grupo de tratamento não HMAs: 444 dias vs 201 dias ou 444 dias vs 203 dias. Isto sugere que o DAC pode de facto ultrapassar o estatuto de recaída refractária. A análise citogenética também confirma que o DAC pode superar o impacto prognóstico do cariótipo pobre. (iv) Efeitos imunomoduladores do DAC Nos grupos de baixo risco do MDS - grupos de baixo e médio risco-1 das IPSS - a hiperactividade imunitária desempenha um papel importante na apoptose, hematopoiese ineficaz e ligação hemocitopénia refractária, mas dado que o MDS é uma doença neoplásica clonal, a terapia imunossupressora está repleta de debate. Existe alguma droga ou regime que inibe clones aberrantes ao mesmo tempo que actua como imunomodulador, equilibrando a imunomodulação necessária para a falha hematopoiética com o controlo da progressão clonal aberrante, e o DAC pode inibir clones malignos no MDS ao mesmo tempo que actua como imunomodulador, melhorando desta forma a hematopoiese no MDS? Tanto os ensaios in vitro como in vivo demonstraram que o DAC induz células CD4+CD25-T a expressar FOXP3, produzindo Treg capaz de actuar como agente imunossupressor através do contacto directo com células através da perforina 1, e induzindo células T homozigotas reactivas a tornarem-se Treg através da desmetilação de genes a jusante de FOXP3. da mesma forma, para células T ingénuas, o DAC pode interagir com o factor de crescimento transformador, estimuladores interleukin-2 e TCR em sinergia para os converter em alfa/beta Tregs (iTregs). Em γδ as células T não estão apenas envolvidas na imunidade adaptativa, mas têm também um papel importante na imunidade natural. Testes in vitro demonstraram que o DAC, em combinação com o factor de crescimento transformador e a interleucina-15, induz a expressão das células T FOXP3 em γδ e promove a expressão das moléculas costimulatórias negativas ICOS e TGF-b1, IL-10 e inibe a proliferação de células nucleadas individuais do sangue periférico estimuladas pelo anti-CD3/anti-CD28. Estudos imunológicos básicos demonstraram que a produção sustentada e estável de Foxp3+ Treg no timo depende da desmetilação da região desmetilada específica do Treg (TSDR) no ADN. Summary DAC é um medicamento eficaz para muitos MDS que não são candidatos a allo-HSCT, atrasando a conversão para branco, melhorando a dependência transfusional, melhorando a qualidade de vida e prolongando a sobrevivência. A dose e regime de DAC para MDS está a ser optimizada, e a utilização de diferentes mecanismos para diferentes populações de doentes e fins de tratamento irá certamente abrir novos capítulos em DAC para MDS.