Nos países ocidentais, a gonorreia lenta é responsável por um terço de todas as leucemias. Apesar da sua elevada prevalência em países europeus e norte-americanos, as opções de tratamento da gonorreia lenta eram muito limitadas até ao início da década de 1890. Posteriormente, as opções de tratamento foram continuamente alargadas de simples tratamento conservador com agentes alquilantes para imunoterapias modernas, tais como análogos de nucleósidos e anticorpos monoclonais. O aparecimento de novas opções fez com que a clínica fosse confrontada com uma escolha de opções de tratamento. Por conseguinte, é importante considerar a idade, condição física e geral do paciente, e o risco de progressão ou recaída da doença.
I. Indicações de tratamento
Os pacientes com gonorreia crónica têm um elevado grau de heterogeneidade, com alguns pacientes com gonorreia crónica “quiescente” sem manifestações clínicas durante muitos anos, enquanto outros já se encontram numa fase progressiva numa fase inicial. Em suma, o tratamento ou não é baseado nas recomendações das directrizes internacionais de tratamento.
O tratamento destina-se principalmente a pacientes em fase progressiva e àqueles com falência combinada da medula óssea (Rai fase III ou IV, Binet fase C), uma vez que a sobrevivência global destes pacientes é de apenas 1-2 anos com terapia de apoio apenas. Pelo contrário, de acordo com os dados disponíveis, o tratamento activo dos pacientes nas fases iniciais (fase Rai 0-II, fase Binet A ou B) não prolonga a sobrevivência. Portanto, para além dos ensaios clínicos, o tratamento de pacientes em fase não progressiva só é indicado se o paciente apresentar um dos seguintes sintomas: sintomas graves do grupo B (perda de peso de 10% ou mais dentro de seis meses, febre >38°C, suores nocturnos); fadiga extrema devido à exclusão de outras doenças; sintomas de compressão devido a aumento grave do fígado, baço ou gânglios linfáticos; duplicação dos gânglios linfáticos por menos de seis meses; ou combinação de anemia auto-imune ou trombocitopenia que não responde aos glucocorticoides.
Recentemente, a escolha da estratégia de tratamento tradicional foi desafiada pelo aparecimento de novos indicadores prognósticos, incluindo: anomalias cromossómicas tais como 11q- ou 17 q-, rearranjos positivos do gene IgH, sobreexpressão de ZAP70 ou CD38, e níveis elevados de timidina quinase e β2-microglobulina (β2-MG) no soro são todos factores no mau prognóstico da doença. Foi postulado que em CLL assintomática não progressiva, aqueles com estes factores adversos beneficiariam de um tratamento precoce de primeira linha. Isto está actualmente a ser estudado em ensaios clínicos, mas os resultados finais ainda não são conhecidos. Portanto, fora dos ensaios clínicos, o tratamento ainda não é recomendado para pacientes que não têm sinais clínicos de progressão da doença, mas que apenas têm os indicadores adversos acima referidos.
Escolha do tratamento de primeira linha
As opções de tratamento para a gonorreia crónica incluem a quimioterapia de agente único e a quimioterapia combinada multiagente. Até à data, nenhum tratamento foi capaz de curar a doença ou de melhorar a sobrevivência global. No entanto, taxas de remissão até 95% e de remissão sustentada até 4-5 anos foram alcançadas com regimes de tratamento modernos. A eficácia e toxicidade das diferentes opções de tratamento variam muito, pelo que a escolha da opção de tratamento deve ser individualizada. As opções de tratamento são descritas abaixo, uma a uma.
(i) Glucocorticoides
Para pacientes com anemia hemolítica auto-imune combinada ou trombocitopenia imune, a prednisona é um agente eficaz. O método habitual é 40-60mg/d, cónico após uma semana e descontinuado após uma semana de redução da dose. Depois disso, continua a ser mantido a 60mg/d durante 5 dias por mês. Contudo, a monoterapia para a gonorreia lenta tem uma baixa taxa de remissão completa e é propensa a complicações tais como infecção combinada, retenção de água e sódio, e hiperglicemia secundária.
(II) Quimioterapia alquilante baseada em agentes
1. fenilbutyrate
Antes do final da década de 1880, o fenilbutirato de mostarda de azoto era amplamente utilizado, quer isoladamente quer em combinação com prednisona. É bem tolerado oralmente e tem poucos efeitos adversos. A dose habitual para uso contínuo é de 2-4mg/d, que pode ser gradualmente aumentada para 6-8mg/d se tolerada, mantida após o início da eficácia e gradualmente reduzida; a terapia intermitente está também disponível com uma dose total de 0,4-0,7mg/kg, administrada durante 1-4 dias a cada 2-4 semanas, com eficácia semelhante para ambos os métodos de administração, este último com toxicidade mínima da medula óssea. A taxa de resposta global à monoterapia benzodiazepínica é de 37%-72%, mas a remissão completa é de apenas 0%-7%, com recidivas que ocorrem frequentemente mais cedo do que nos doentes tratados com análogos nucleósidos.
Embora o fenilbutirato já não seja uma opção para pacientes mais jovens e em melhor forma, os resultados dos ensaios clínicos actualmente disponíveis sugerem que o fenilbutirato continua a ser a primeira escolha para pacientes mais velhos e menos em forma. Embora a remissão completa não seja alcançada em doentes com mais de 65 anos de idade com gonorreia crónica, a progressão livre de doenças e a sobrevivência global são semelhantes às dos tratados com análogos nucleósidos.
2. bendamustina (B)
A bendamustina é um análogo nucleósido hibridizado com um agente alquilante. A FDA americana aprovou o cloridrato de bendamustina de Cephalon a 21 de Março de 2008 para utilização na gonorreia de início lento. A sua dose é de 50-60 mg/m2/d durante 3-5 dias, repetida uma vez cada 4 semanas ou 100-120 mg/m2 cada 3-4 semanas
Os últimos ensaios clínicos de fase III sugerem que a bendamustina é um tratamento seguro e altamente eficaz para a gonorreia linfática. Só a bendamustina induziu uma taxa de remissão completa de 30% e uma taxa de remissão global de 68%, com um período sem progressão significativamente mais longo do que o grupo bendamustina (22 vs. 9 meses). No entanto, resta esclarecer se a bendamustina é superior à benzodiazepina em doentes idosos e mal adaptados no primeiro diagnóstico.
3. quimioterapia baseada na antraciclina
A taxa de resposta global dos regimes CHOP ou CAP para o tratamento do linfoma varia de 58% a 72%. No entanto, nenhum dos regimes tem uma vantagem significativa sobre o fludarabine analógico nucleósido apenas em termos de indução de remissão, duração da remissão, sobrevivência global e toxicidade em doentes com gonorreia crónica primária. Não são actualmente preferidos para casos primários não tratados.
(iii) Quimioterapia à base de análogos nucleósidos
1. fludarabina
A introdução da fludarabina (F), um análogo nucleósido de fase tardia, na década de 1880, deu início a uma nova era de tratamento de primeira linha para a gonorreia de início lento. Fludarabine é administrado rotineiramente a uma dose de 25mg/m2/d em gotas de 30 minutos durante 5 dias, repetidas ao longo de 4 semanas. Os resultados de três ensaios clínicos fase III mostraram taxas de remissão completa de 20%-40% e taxas de remissão global de 63%-71% em doentes com gonorreia linfática primária tratados com fludarabina. A sobrevivência sem progressão mediana ultrapassou os 25 meses em comparação com o ácido azelaico, mas não houve qualquer melhoria na sobrevivência global. Num ensaio clínico actual em pacientes mais velhos >65 anos de idade, a fludarabina não tinha vantagem sobre a benzodiazepina em prolongar a sobrevivência sem progressão (18-19 meses em ambos os grupos). Em termos de toxicidade, havia pouca diferença entre os dois, excepto que o fludarabino tinha uma supressão mais significativa da medula óssea. Para os doentes que recaíram, os doentes do grupo das benzodiazepinas foram mais frequentemente tratados com terapia de salvamento do que os do grupo tratado com fludarabina (26% contra 12%) e responderam melhor. Estas descobertas e uma análise meta-estatística recente sugerem que os benefícios passados da monoterapia com fludarabinas para a gonorreia de início lento podem ter sido sobrestimados.
Os ensaios clínicos demonstraram que a fludarabina em combinação com a ciclofosfamida (FC) é mais eficaz do que F sozinha, e que a FC é mais tóxica do que F sozinha. fludarabina 20-30 mg/m2/d durante 3 dias e ciclofosfamida 200-300 mg/m2/d durante 3 dias num curso de 28 dias. O ensaio clínico fase III sugeriu que o regime da CF foi eficaz para melhorar as taxas de resposta completas (22%-39% vs. 6%-15%) e as taxas de resposta globais (70%-95% vs. 50%-83%) e prolongar significativamente a sobrevivência sem progressão (41-48 meses vs. 18-20 meses), embora a sobrevivência global não tenha melhorado significativamente.
Com base em ensaios clínicos sólidos da fase III, o regime FC serve actualmente como o tratamento padrão de primeira linha para a gonorreia lenta. A sobrevivência sem doenças é actualmente melhor do que regimes de quimioterapia com agentes alquilantes e análogos de nucleósidos. É provável que a falta de melhorias significativas na sobrevivência global não se deva à fraca eficácia da CF. Dados de estudos recentes sugerem que é provável que os pacientes que recebem regimes de FC como terapia de primeira linha tenham opções limitadas de tratamento de segunda linha e tenham igualmente menos probabilidades de beneficiar de regimes de segunda linha. É importante notar que a vantagem da CF em termos de taxas de resposta e taxas de remissão sustentadas é principalmente nos pacientes mais jovens. Em doentes com mais de 70 anos de idade, embora a FC tenha uma boa taxa de resposta, a elevada incidência de complicações que ameaçam a vida faz com que o tratamento seja frequentemente interrompido. Por conseguinte, a FC geralmente combinada com quimioterapia é utilizada em doentes em boas condições físicas. A dose do medicamento deve ser ajustada para pacientes em mau estado geral ou pacientes idosos.
2. cladribina (2′-chlorodeoxiadenosina)
É outro análogo da adenosina e é normalmente utilizado numa dose de 0,12mg/kg/d numa gota contínua durante 2 horas durante 5 dias, um curso de tratamento por mês. Os pacientes tratados com agentes alquilantes têm uma taxa efectiva de 40-60% de tratamento com este medicamento. No entanto, o tratamento com este medicamento não prolonga a sobrevivência, com um tempo médio de remissão parcial de aproximadamente 9 meses. Existem actualmente ensaios clínicos em que a cladribina é utilizada em combinação com a ciclofosfamida para comparação com o grupo FC. Os principais efeitos secundários relacionados com o tratamento são a trombocitopenia, a supressão da medula óssea e um declínio prolongado dos níveis de células T do sangue. As infecções fúngicas e virais são uma causa comum de fracasso do tratamento.
3. Pentostatina (2′-deoxicoformicina, P)
Um análogo purínico sintetizado a partir do antibiótico estreptomicina, capaz de inibir a deaminase adenosina. É aplicado a uma dose de 4 mg/m2 administrada por via intravenosa uma vez por semana durante 3-6 semanas e depois mudado para uma vez por mês para um ciclo de tratamento de 6 meses com uma taxa de remissão completa ou parcial de 25%.
(iv) Imunoterapia e quimioterapia contendo anticorpos
1. Rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20)
O Rituximab liga-se ao CD20 na superfície das células CLL, matando assim as células CLL. Devido à baixa expressão de CD20 na superfície das células CLL e à presença de moléculas CD20 solúveis no plasma, o rituximab é limpo muito rapidamente em doentes CLL e requer doses mais elevadas para ser eficaz. Dois ensaios clínicos investigaram a utilização de F ou FC em combinação com rituximab para o tratamento do linfoma (FR ou FCR) com taxas de eficácia de 90-95% e taxas de remissão completa de 50-70%. O Grupo de Trabalho Alemão sobre Linfoma está actualmente a realizar um ensaio clínico (GCLLSG) de FCR versus FC para o tratamento controlado aleatório do linfoma, com a inscrição concluída em 2006. Em Janeiro de 2008, a gestão de dados informou os patrocinadores que a FCR era superior à CF de acordo com os dados fiáveis disponíveis, mas a análise final dos resultados está ainda em curso. Isto pode significar que num futuro próximo o FCR será a opção de tratamento de primeira linha para pacientes de boa saúde. Por conseguinte, é necessário continuar a inscrever pacientes em boa saúde, mas para pacientes em mau estado geral e pacientes mais velhos, não é uma opção de tratamento de primeira linha dado o paciente e a tolerabilidade e toxicidade do medicamento.
Além do regime FCR, a pentostatina em combinação com ciclofosfamida e bendamustina são utilizadas em combinação com rituximab para o tratamento de CLL (PCR ou BR). Em comparação com FR e FCR, é de notar que o regime de PCR tem um melhor efeito anti-leucemia em pacientes idosos, juntamente com uma toxicidade relativamente ligeira. Os ensaios clínicos futuros concentrar-se-ão na optimização de regimes de FCR ou na aplicação de regimes de imunochemoterapia como FR, PCR e BR, que podem ter a mesma eficácia mas menos toxicidade do que a FCR.
2. Alemtuzumab (anticorpo monoclonal anti-CD52)
Alemtuzumab é um anticorpo que se liga à proteína CD52 na superfície das células CLL para induzir a apoptose. Em comparação com o rituximab, só o alemtuzumab pode ter um efeito anti-leukaémico significativo. É administrado como 30mg intravenoso três vezes por semana durante 12 semanas e 30mg subcutâneo três vezes por semana durante pelo menos 6 semanas para reduzir efeitos secundários tais como febre e erupções cutâneas associadas à aplicação intravenosa. Dados de um ensaio clínico recente da fase III mostraram que a utilização de alemtuzumab no tratamento da gonorreia crónica primária foi eficaz para melhorar as taxas de resposta (83% taxa de resposta global, 24% taxa de resposta completa), a sobrevivência sem progressão e o período para mudar os regimes de tratamento (23 meses) em comparação com os agentes alquilantes convencionais.
Em particular, o uso de alemtuzumab é particularmente importante em pacientes com mutações P53 ou supressões na gonorreia de crescimento lento, uma vez que este grupo de pacientes frequentemente não responde à quimioterapia sozinho e em combinação com a quimioterapia (incluindo FCR). Até à data, o alemtuzumab é o único fármaco que pode superar a resistência mediada pelo género P53 aos agentes quimioterápicos e embora não existam provas suficientes para recomendar o alemtuzumab em pacientes com supressão ou mutação do P53, ainda se recomenda a inscrição em ensaios clínicos em tais pacientes.
Alemtuzumab também tem sido utilizado para terapia de consolidação após tratamento de primeira linha, por exemplo, após terapia de F ou FC. A sobrevivência sem progressão demonstrou ser mais longa nos pacientes tratados com terapia de consolidação com alemtuzumab do que naqueles tratados apenas com observação. No entanto, estas vantagens não são óbvias devido à supressão persistente das células T após o tratamento, o que leva ao desenvolvimento de infecções graves que ameaçam a vida. O caminho a seguir é explorar melhor o papel do alemtuzumab e as opções para a terapia de consolidação.
III. Indicações para a terapia de salvamento
A terapia de resgate é geralmente indicada quando os doentes apresentam os seguintes sinais clínicos de progressão da doença: sintomas graves do grupo B (perda de peso de 10% ou mais dentro de seis meses, febre >38°C, suores nocturnos); fadiga extrema excluindo outras doenças; sinais de compressão devido a hepatomegalia grave, esplenomegalia ou aumento dos gânglios linfáticos; multiplicação dos gânglios linfáticos por menos de seis meses; ou anemia auto-imune combinada ou trombocitopenia que Falha na resposta aos glicocorticóides.
A doença residual microscópica (DRM), que pode ser monitorizada por citometria de fluxo ou PCR, pode ser indicativa da progressão da doença antes da ocorrência de manifestações clínicas, pelo que a monitorização da DRM para detecção precoce da progressão da doença é actualmente defendida, mas está ainda em fase experimental e são necessários mais ensaios clínicos aleatórios. Fora dos ensaios clínicos, no entanto, as indicações para a terapia de salvamento ainda se baseiam nos indicadores acima mencionados.
IV. Escolha de opções de tratamento de salvados
As opções de tratamento de salvados para CLL recaídas não estão actualmente normalizadas. Para pacientes com recaídas avançadas (aqueles com quimioterapia tradicional de agente único válida por >1 ano ou regimes de imunochemoterapia modernos eficazes por mais de 2 anos) podem ser utilizados regimes de tratamento de primeira linha.
Para pacientes em remissão curta, é necessária uma mudança no regime de tratamento. Para pacientes que tenham sido previamente tratados com análogos nucleósidos ou imunochemoterapia, o tratamento apenas com bendamustina tem pouco efeito. Bendamustine sozinho ou em combinação com outros medicamentos é eficaz em alguns pacientes com CLL recaídas ou refractários. A antraciclina epi-amicina e a combinação com fludarabina (regime EF) são mais eficazes na CLL recaída, mas não são superiores à quimioterapia combinada FC. Os medicamentos que inibem o crescimento celular (fludarabina, fludarabina combinada com ciclofosfamida, pentostatina, bendamustina) são todos utilizados em combinação com rituximab ou alemtuzumab (FA, CFAR, FCR, PCR, BR) para tratar pacientes com CLL recaídas. O transplante autólogo ou alogénico de células estaminais hematopoiéticas é também utilizado em pacientes com CLL recaídas ou refractárias.
V. Transplante autólogo
Estatísticas de 72 pacientes em cinco centros finlandeses durante a década 1995-2005 mostraram uma idade média de 57 anos (38-69 anos), um tempo médio para transplante de 32 meses (6-181 meses) desde o diagnóstico, e uma utilização média de um tratamento antes do transplante. O regime de pré-tratamento mais utilizado foi TBI + ciclofosfamida (38 de 53%), não houve mortes relacionadas com tratamentos precoces, e a recorrência ou progressão da doença ocorreu em 37% dos pacientes com cerca de 28 meses de seguimento. A sobrevivência sem progressão e a sobrevivência global foram de 48 meses e 95 meses, respectivamente.
Um estudo do Medical Research Consortium (MRC) inscreveu pacientes com gonorreia crónica primária. 65 dos 115 pacientes foram submetidos a transplante autólogo de células estaminais após tratamento com fludarabina e apenas um paciente morreu devido a complicações precoces do transplante, com uma taxa de remissão completa de 74% (48/65), uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de 77,5% e uma taxa de sobrevivência sem progressão de 5 anos de 51,5% após o transplante. Dos 20 destes pacientes para os quais foi possível analisar dados, 16 conseguiram uma remissão biológica molecular completa no prazo de 6 meses após o transplante. Notavelmente, em 5/65 (8%) pacientes desenvolveram AML ou MDS secundários ao transplante.
Embora a taxa de mortalidade associada ao transplante precoce seja baixa, os pacientes com CLL são propensos à co-infecção em relação a outras doenças. Se isto se deve à imunodeficiência associada à própria CLL ou secundária à imunossupressão pós-transplante não é conhecido. O momento da recolha de células estaminais autólogas precisa de ser mais investigado, mas as células devem ser recolhidas com pelo menos 3 meses de intervalo entre o fludarabine e o fludarabine.
A recidiva após o transplante autólogo continua a ser um grande problema actualmente, e a citometria de fluxo e a PCR estão actualmente a ser utilizadas para monitorizar a recidiva da doença. A remissão molecular é alcançada em dois terços dos pacientes, mas não permanentemente, pelo que a monitorização molecular permite a detecção precoce da progressão da doença.
Teoricamente, as células tumorais dentro do enxerto podem aumentar o risco de recidiva da doença. Muitos centros de investigação estão a procurar melhorar os resultados através da descontaminação dos enxertos. Uma abordagem utiliza anticorpos monoclonais para células B para remover células tumorais, e outra utiliza anticorpos monoclonais CD34 para rastrear células estaminais. Contudo, ambos são ineficazes e levam à perda de células estaminais, o que pode ser conseguido através da adição de alemtuzumab ou anticorpo monoclonal melphalan ao regime de pré-tratamento para descontaminação in vivo. Está actualmente em curso um ensaio clínico com doses elevadas de alemtuzumab no Grupo Alemão de Estudo da Gonorreia Crónica. Neste estudo 16 pacientes foram tratados com alemtuzumab a uma dose média de 103 mg. O ingurgitamento cutâneo inicial requereu uma análise mais aprofundada. 12 pacientes (87%) desenvolveram ingurgitamento cutâneo entre 43 e 601 dias após o transplante autólogo e 7 destes pacientes encontraram o diagnóstico de GVHD, o que não ocorreu no grupo TBI/ciclopfosfamida.
O Autograft GVHD é uma reacção auto-imune mediada pelo reconhecimento de antigénios de auto-histocompatibilidade do tipo II por células T auto-efectoras e é normalmente auto-limitada. Todos os pacientes requerem terapia imunossupressora e o ciclo médio é de 517 dias. Este ensaio é interrompido por uma elevada taxa de mortalidade devido a complicações não recorrentes, tais como infecções. A utilização de alemtuzumab em combinação com outros agentes imunossupressores foi eficaz na prevenção da GVHD em transplantes alogénicos, pelo que se postulou que regimes imunossupressores excessivos, limpando as células T reguladoras CD4 e CD8 e as células assassinas naturais, conduziriam ao desenvolvimento de doenças auto-imunes. A linfopenia CD8 grave está presente em doentes pré-tratados com alemtuzumab/TBI/ciclofosfamida até um ano pós-transplante. Por conseguinte, recomenda-se que os pacientes submetidos a descontaminação in vivo com alemtuzumab no tratamento subsequente sejam pré-tratados com um regime menos imunossupressor como o BEAM e o TBI devem ser evitados o mais possível.
Em 34 pacientes que responderam ao tratamento com fludarabina com doses padrão de alemtuzumab (10 mg subcutaneamente três vezes por semana durante seis semanas), a taxa de remissão completa aumentou de 35% para 79,5% e a eliminação das lesões residuais foi alcançada em 56%. 92% dos pacientes foram submetidos a uma colheita bem sucedida de células estaminais. 18 pacientes foram submetidos a transplantes autólogos e 17 estavam em remissão completa.
VI. Transplante alogénico claro de células estaminais hematopoiéticas
Ao contrário do transplante autólogo, o transplante alogénico também tem um efeito enxerto-versus-leucemia. Isto contribui para um melhor controlo das doenças e até cura, mas é acompanhado por um aumento dos custos e da toxicidade. As mortes por transplante alogénico estão muitas vezes associadas a regimes de pré-tratamento e GVHD aguda e crónica. Há também um aumento significativo na incidência da infecção devido à GVHD e aos medicamentos imunossupressores.
A viabilidade do transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas para o tratamento da gonorreia lenta foi descrita pela primeira vez em 1988 com oito pacientes tratados, cinco sobreviventes e em remissão completa 27 meses após o transplante com taxas de mortalidade relacionadas com o tratamento de 46-50%. Dos 25 pacientes alogénicos transplantados CLL realizados no Centro de Cancro Fred Hutchinson, 14 desenvolveram GVHD aguda de graus II-IV e 10 desenvolveram GVHD crónica extensa. 100 dias de recaída não nativa resultaram em taxas de mortalidade relacionada com o tratamento de até 57% no grupo de pré-tratamento de Marilyn, ciclofosfamida e 17% no grupo de pré-tratamento de TBI. Sobrevida de 5 anos foi de 32% nos 25 pacientes A taxa de sobrevivência de 5 anos para 25 pacientes foi de 32%. Todos os doentes pré-tratados com Marilyn e ciclofosfamida morreram no espaço de 3 anos. A taxa de sobrevivência global de 5 anos foi de 56% nos 14 pacientes com TCE como regime de pré-tratamento por si só, sugerindo que a sobrevivência a longo prazo é possível neste grupo.
Não existem dados que sustentem um aumento da eficácia através do aumento da dose. De facto, o uso de transplante alogénico é utilizado principalmente para tirar partido do seu efeito GVL e para evitar a recorrência de doenças através de efeitos GVL agudos ou crónicos. Isto pode ser conseguido através da infusão de linfócitos do doador após o transplante ou após a descontinuação de medicamentos imunossupressores. A quantidade e o momento da infusão de linfócitos está actualmente a ser explorada.
Está actualmente a ser tentada a transplantação de um dador não relacionado, uma vez que a hipótese de um dador irmão compatível é de apenas 1 em 4. Dos 38 pacientes que foram submetidos a transplante de dadores não relacionados, a taxa de sobrevivência global de 5 anos foi de 33%, a taxa de mortalidade relacionada com o tratamento foi de 38%, e a taxa de progressão da doença foi de 32%. Notavelmente, 45% desenvolveram GVHD aguda de 2º-4º grau e 85% tiveram GVHD crónica. considera-se, portanto, que embora a sobrevivência a longo prazo possa ser alcançada com transplante de dador não relacionado, a mortalidade relacionada com o tratamento é muito elevada e, portanto, não se recomenda o transplante de dador não relacionado.
(i) Transplantação autóloga versus alogénica
Os dados mais recentes do M.D. Anderson Cancer Centre mostram que em 14 casos que foram recaídos ou refractários após tratamento com fludarabina, 13 (87%) conseguiram uma remissão completa após transplante alogénico. No momento da notificação, nove pacientes (53%) estavam vivos e em remissão completa com um período médio de seguimento de 36 meses. Num estudo da fase II realizado no Dana Farber Cancer Institute, que incluiu 162 pacientes de alto risco com gonorreia aguda atendidos entre 1989 e 1999, 25 foram submetidos a transplante alogénico alogénico de irmãos com de-T e 137 foram submetidos a transplante autólogo de células estaminais com purificação de células B porque não havia dador de irmãos disponível, a taxa de mortalidade em 100 dias foi de 4% em ambos os grupos, com um seguimento médio de 6,5 anos, sem diferença na sobrevivência global (53%). Não houve diferença na sobrevivência global (autóloga 58% alogénica 55%). A sobrevivência sem progressão foi significativamente mais longa com transplantes autólogos do que com transplantes alogénicos de-T, mas não houve diferença significativa na recorrência ou mortalidade da doença.
(ii) Regime de pré-tratamento com dose reduzida (RIC) para transplante alogénico
As doses reduzidas de pré-tratamento são utilizadas principalmente para reduzir a elevada mortalidade associada aos regimes de desobstrução enquanto se explora o efeito GVL do transplante alogénico. Os resultados dos estudos confirmam que o regime RIC reduz a mortalidade, aumenta a faixa etária do transplante e beneficia do efeito GVL. Os pacientes nestes estudos eram frequentemente multitratados e resistentes aos medicamentos, mas apesar disso, foram alcançadas elevadas taxas de RC após o transplante. O uso de medicamentos imunossupressores antes e depois do transplante está a ser explorado para alcançar um estado de completo quimerismo celular doador. Embora o regime de pré-tratamento em dose reduzida tenha mostrado uma redução significativa da patogenicidade precoce e da letalidade, a eficácia a longo prazo precisa de ser ainda mais observada.
Numa comparação de 73 pacientes transplantados no regime de pré-tratamento em dose reduzida com 82 pacientes registados no Registo Europeu de Transplantes de Medula Óssea que foram submetidos a transplantes claros durante o mesmo período, a mortalidade relacionada com o tratamento foi significativamente reduzida em pacientes transplantados no regime RIC, mas as taxas de recaídas aumentaram. As taxas de sobrevivência global e de sobrevivência sem doenças não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos.
Transplantes alogénicos de irmãos (44) e não relacionados (20) doador foram realizados no Centro de Cancro Fred Hutchinson em 64 pacientes com gonorreia lenta, utilizando um regime de pré-tratamento em dose reduzida. Os resultados mostraram uma idade média de 56 anos (44-69 anos), a grande maioria dos doentes era resistente a fludarabina, com uma taxa de mortalidade relacionada com o tratamento de 100 dias de 11% e uma taxa de mortalidade relacionada com o tratamento de 2 anos de 22%, principalmente devido à DMSG. num seguimento mediano de 24 meses, 39 doentes estavam vivos e 25 doentes estavam em estado de RC. A sobrevivência global aos dois anos foi de 60% e a sobrevivência sem doenças foi de 52%. Embora os pacientes não relacionados com transplantes de doadores tivessem um pouco mais de complicações, tinham uma taxa de RC mais alta e uma taxa de recorrência mais baixa devido ao efeito de GVL. Resultados recentes mostram uma taxa de progressão sem doenças de 5 anos de 39% e uma taxa de sobrevivência global de 50%.
A adição de alemtuzumab ao regime de pré-tratamento pode reduzir a incidência de GVHD e portanto TRM, mas isto é acompanhado por uma lenta reconstituição hematopoiética pós-transplante, aumento do risco de infecção e redução do efeito GVL. Isto pode ser compensado por uma infusão precoce de linfócitos de dadores. Num estudo realizado no UK Bone Marrow Transplant Centre, utilizando alemtuzumab em combinação com fludarabina e marfalan como regime de pré-tratamento, 41 pacientes foram incluídos no estudo, incluindo 24 aloenxertos de irmãos e 17 transplantes de doadores não relacionados (4 incompletos), com 100% de pacientes sensíveis à quimioterapia e 86% de pacientes resistentes à quimioterapia a obterem remissão completa ou parcial. Taxa de TRM de 2 anos 26% As mortes relacionadas com o tratamento foram principalmente devidas a infecções fúngicas e virais. Neste estudo, foi encontrado um mau prognóstico para pacientes do grupo resistente ao fludarabina, com uma taxa de sobrevivência global de apenas 31% a 2 anos.
(iii) directrizes europeias para o tratamento de transplante de medula óssea
O EBMT estabelece as indicações para o transplante alogénico para a gonorreia lenta. As directrizes afirmam que há provas de que o transplante alogénico de células estaminais é eficaz no tratamento do SLT, particularmente para os pacientes de alto risco. Os factores de risco exactos ainda não são totalmente compreendidos, mas o transplante deve ser preferido após a primeira remissão em pacientes com supressões ou mutações P53. O estado de IgVH e anomalias citogenéticas no prognóstico da doença está actualmente a ser avaliado para esclarecer se é possível beneficiar de transplante na primeira remissão. o grupo de trabalho EBMT chegou a um consenso de que, para pacientes jovens que não alcançam a CR ou não progridem nos 12 meses seguintes à terapia análoga de nucleósidos, e que foram tratados com quimioterapia combinada ou transplante autólogo contendo um regime análogo de nucleósidos Os pacientes que são eficazes mas que recaem dentro de 24 meses são indicações para transplante alogénico.
Os doentes com gonorreia crónica recaída devem ser inscritos em ensaios clínicos sempre que possível. A escolha do regime deve ter em conta vários factores: tipo e número de regimes de tratamento anteriores, risco genético, idade, estado geral de saúde, etc. Os doentes com recaída precoce após regimes normais de FC podem ser tratados com imunochemoterapia (por exemplo, FCR, BR, FA, FCA) ou apenas com alemtuzumab. Para pacientes com LCL refractária (não respondendo à terapia de primeira linha) ou LCL recorrente com mutações ou supressões P53, pode ser considerada a terapia de salvamento com alemtuzumab. Para pacientes jovens e geralmente bem formados com recaídas refractárias, pacientes com factores de alto risco, e pacientes com deleções ou mutações P53, o transplante alogénico deve ser considerado como o tratamento seguinte. Especialmente para pacientes com supressões ou mutações P53, nenhuma opção de tratamento além do transplante tem sido capaz, até agora, de alcançar uma remissão sustentada. Para pacientes mais velhos que tenham recaído após tratamento com benzodiazepina podem ser tratados com fludarabina de dose reduzida ou regimes FC, bendamustina ou regimes CHOP. A monoterapia ou terapia com novos fármacos, como a ranidomida, também pode ser considerada.
VII. Perspectivas
Nos últimos anos, houve enormes avanços na primeira linha e no tratamento de salvamento da gonorreia lenta, e esperam-se novas melhorias num futuro próximo. Por exemplo, os actuais ensaios clínicos de fase III sugerem que a imunochemoterapia é superior ao actual tratamento padrão de primeira linha. Os regimes de tratamento padrão de primeira linha para pacientes de alto risco e para aqueles com mau estado geral ainda não foram refinados. O papel do transplante autólogo no tratamento da gonorreia crónica permanece pouco claro e não está delineado nas directrizes para o tratamento convencional. Os ensaios clínicos demonstraram que o transplante autólogo não altera o mau prognóstico em pacientes de alto risco e que o transplante alogénico deve ser considerado neste grupo de pacientes. Os regimes claros de pré-tratamento mieloablativos não demonstraram qualquer vantagem em transplantes autólogos e, por conseguinte, o foco principal da investigação está agora nos regimes de pré-tratamento não mieloablativos para transplantes alogénicos.
Embora os resultados iniciais sejam encorajadores, não se sabe se o transplante alogénico por RIC resultará na sobrevivência a longo prazo dos pacientes com CLL, uma vez que o período de observação é ainda muito curto. No tratamento de pacientes com CLL, é importante ponderar completamente se a escolha do regime de transplante do paciente oferece o maior benefício, em vez de simplesmente um aumento do risco de tratamento. Novos medicamentos para a gonorreia lenta ainda estão a ser desenvolvidos. As últimas descobertas são encorajadoras, com ranidomida, anticorpos monoclonais ou terapia genética, todas promissoras como novos tratamentos para a C. diff.