A 39ª Reunião Anual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO2014) realizou-se de 26 a 30 de Setembro, com três palestras principais apresentadas pelo Professor Carl June da Universidade da Pensilvânia, pelo Professor Michael Stratton do Instituto Sanger, um centro de investigação líder na sequenciação do genoma no Reino Unido, e pelos Professores René Bernards e Jan HMSchellens do Instituto do Cancro dos Países Baixos. Bernards e JanHMSchellens do Instituto do Cancro dos Países Baixos, que partilharam resultados de investigação refrescantes e ideias mais recentes sobre imunoterapia de precisão, rotulagem de genes, e terapia racional de combinação de medicamentos. Zhang Xiubing, Departamento de Oncologia Médica, Nantong Second People’s Hospital Achieving Precision Immunotherapy Professor June disse que está actualmente em curso um estudo clínico multicêntrico de fase II que utiliza células CAR-T para tratar crianças TODAS, e que as células CAR-T podem eventualmente substituir o transplante de medula óssea se forem alcançados efeitos suficientemente duradouros. As células T modificadas também podem ser utilizadas para outros tumores fora da leucemia e do linfoma. Um grande número de células T de CAR que visam diferentes moléculas de superfície está actualmente a ser investigado para uma vasta gama de tumores. O início do sonho da imunoterapia oncológica pode ser traçado desde a descrição de Virchow da infiltração imunológica de tumores em 1863. Seguiu-se uma longa viagem de investigação que culminou com a aprovação da US Food and Drug Administration (FDA) em 2010-2011 para o Sipuleucel-T, um medicamento de auto-imunoterapia para o cancro da próstata, e o ipilim umab, um anticorpo monoclonal totalmente humano para o melanoma. O Professor June observou que houve três grandes avanços na imunoterapia do cancro nos últimos anos. ipilimumab mostrou um benefício global de sobrevivência (OS) no melanoma em 2011, e bloqueio da molécula programada de morte celular 1 (PD-1) e ligando PD 1 (PD-L1) no melanoma, cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e carcinoma de células renais a partir de 2011-2014. De 2011 a 2014, as células T quiméricas com receptor de antigénio modificado (CAR-T) mostraram uma remissão sustentada da doença na leucemia linfoblástica aguda de células B (ALL) e na leucemia linfocítica crónica (CLL). O mecanismo de acção das células CAR-T é o redireccionamento de células T específicas. A utilização da tecnologia de transfecção genética permite às células T expressar CAR, resultando numa nova especificidade antigénica e na capacidade de matar células tumorais de uma forma dependente do antigénio, o que é uma vantagem sobre o efeito citotóxico das células T, com a vantagem adicional de as células T não serem resistentes à quimioterapia e o seu efeito final ser a citólise em vez do inchaço. o estudo de Junho et al [New England Journal of Medicine (N Engl J Med 2011, 365:725)] descobriu que DDCART19, uma célula CAR-T que visa o CD19 e contém o CD137 (receptor co-estimulador em células T) e CD3zeta (componentes do receptor de sinalização de antígeno de células T) de sinalização, existe in vivo como uma célula CAR+ T de memória, além de ser uma célula effector (citotóxica) Persiste no corpo para além da sua forma celular efetora (citotóxica), mantendo a sua função celular efetora anti-CD19. June et al. aplicaram CART19 para tratar três pacientes com CLL, todos eles com leucemia incurável avançada. Verificou-se que cada célula infundida CAR-T e a sua descendência podia matar mais de 1000 células tumorais, fazendo do CAR-T um “assassino em série”. Para TODOS, um total de 30 pacientes pediátricos e adultos foram tratados com CART19, com uma taxa de SO de 6 meses de 78% e remissão completa (CR) em 90% dos pacientes. O vírus da imunodeficiência humana (HIV) CD4zeta-CAR foi o primeiro CAR a ser testado em ensaios clínicos, e estudos demonstraram que 37 dos 39 pacientes infundidos com células T CD4zeta-modificadas puderam permanecer em células mononucleares do sangue periférico por até 11 anos; não foram observados eventos adversos graves durante o acompanhamento, confirmando a segurança das células T geneticamente modificadas. Capturar a rotulagem genética do processo de mutação do cancro humano Existem frequentemente múltiplas mutações no genoma final do cancro, algumas das quais podem ocorrer cedo mas são fracamente oncogénicas, enquanto outras ocorrem a meio ou a meio da fase, mas são fortemente oncogénicas. A identificação das trajectórias das diferentes mutações ajudará a compreender a forma como o cancro se desenvolve. O Professor Stratton salientou que um grande número de resultados de sequenciação genómica do cancro estão agora disponíveis, e a análise destes genes deu-nos muita informação para descobrir oncogenes mutantes, compreender a biologia do desenvolvimento do cancro, identificar alvos de medicamentos, compreender a emergência de subclones celulares e metástases, identificar agentes infecciosos associados a oncogenes, prever a resposta e regressão ao tratamento, encontrar DNA que possa ser detectado e monitorizado precocemente monitorização do ADN, e reconhecimento de processos mutacionais na carcinogénese. O TP53 foi um dos primeiros genes supressores de tumores a ser identificado e os estudos identificaram seis mutações principais no TP53 e outros genes Existem seis tipos principais de mutação em TP53 e outros genes: C>T, C>A, C>G, T>A, T>C e T>G. Diferentes tumores têm diferentes tipos principais de mutação, e estes tipos de mutação estão também associados a diferentes factores tumourigénicos. Por exemplo, as mutações C>T são predominantes em doentes com cancro da pele, enquanto a radiação UV pode causar mutações C>T; as mutações C>A são predominantes em doentes com cancro do pulmão, enquanto é o fumo que causa mutações C>A. Isto sugere que a detecção precoce do cancro em pessoas com factores de risco pode ser possível através de testes de mutações. O Professor Stratton et al. realizaram um estudo no qual 7042 doentes com cancro com 30 tipos de cancro foram analisados e um total de 4942984 mutações foram obtidas. O método de decomposição de matriz não negativa (NMF) foi aplicado para extrair os rótulos das mutações, que por sua vez avaliou a contribuição de cada traço de mutação para a mutação do gene do cancro em cada doente e interpretou a sua associação com a epidemiologia do tumor, expressão do gene, genes mutantes correlação. A sua análise das etiquetas de mutação resumiu mais de 20 etiquetas de mutação diferentes, algumas das quais estão presentes em muitos tipos de tumores, uma das quais pode ser atribuída à desamidação da citosina após a activação da família de enzimas APOBEC, uma mutação caracterizada por mutações de substituição C>T e C>G localizadas na região do trinucleótido TpCpN. Além disso, os DDkataegis hipermutados localizados em pequenas regiões genómicas estão também presentes em muitos tumores e são também caracterizados por mutações consistentes com as mutações induzidas por APOBEC acima descritas, sugerindo um papel potencial para a família enzimática APOBEC. Em geral, a análise de todas as etiquetas de mutações revelou que algumas estavam associadas à idade do doente no diagnóstico de tumores, exposições mutagénicas conhecidas ou defeitos de estabilidade do ADN, enquanto muitas mais se deviam a causas desconhecidas. Uma maior elucidação dos processos mutacionais representados por estas etiquetas poderia fornecer informação sobre a patogénese, prevenção e tratamento do tumor. Explorando combinações racionais de fármacos Com milhares de fármacos em desenvolvimento, como podem ser feitas combinações, o Professor Bernards salienta que não é prático estudar estes fármacos em combinações aleatórias de dois. A investigação das vias de sinalização intracelular ajudará a encontrar combinações racionais. O Professor Bernards disse que estudos anteriores tinham descoberto que a inibição do BRAF no melanoma e cancro colorrectal, que ambos expressam BRAF, deu respostas muito diferentes, com o melanoma com baixa expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) a mostrar uma taxa de resposta de 81%, em comparação com 5,2% no cancro colorrectal com alta expressão de EGFR. Outros estudos mostraram que existe uma regulação negativa da via do BRAF no EGFR, e que a inibição do BRAF leva à activação da via do EGFR em doentes com cancro colorrectal mutado por BRAF, enquanto que a inibição concomitante das sensibilidades do EGFR faz com que as células cancerosas do cólon mutadas por BRAF se tornem inibidoras do BRAF. Estudos in vivo em animais demonstraram que a inibição simultânea do EGFR e do BRAF pode alcançar bons efeitos anti-tumorais. O Professor Schellens apresentou ainda vários estudos de inibidores de BRAF em combinação com inibidores de EGFR em doentes com cancro colorrectal mutado por BRAF. Os resultados da fase clínica I mostraram que este regime de combinação foi bem tolerado e que se observou uma elevada actividade anti-tumoral, com taxas de resposta objectivas de aproximadamente 30% e taxas de controlo de doenças de aproximadamente 75% a 90%. Nos tumores mutantes KRAS, a inibição da proteína a jusante MEK elimina a sua regulação negativa do receptor do factor de crescimento epidérmico humano (HER)-2 e HER-3, levando a uma upregulação da expressão e actividade deste último. Assim, a combinação de inibidores de MEK com inibidores pan-HER vale a pena explorar para futuras estratégias terapêuticas em tumores mutantes de KRAS. Além disso, o Professor Bernards salientou que a sinalização a jusante das famílias EGFR, ErbB3 e outros receptores da tirosina quinase (RTK) requer a mediação de PTPN11/SHP2, e que a eliminação de SHP2 nas células cancerosas do cólon restaurou a sua sensibilidade aos inibidores de BRAF, bem como aos inibidores de MEK. Isto sugere que SHP2 pode ser um alvo candidato para terapia combinada com inibidores de BRAF e de MEK. O Professor Schellens observou que a escolha de opções de tratamento para o novo cancro colorrectal metastático será provavelmente baseada em mutações no BRAF, KRAS, e NRAS.