Bexiga hiperactiva (OAB) é uma síndrome caracterizada por sintomas de urgência urinária, frequentemente acompanhada por frequência urinária e noctúria, com ou sem incontinência de urgência. Esta doença não só afecta seriamente a qualidade de vida dos doentes, como também impõe uma enorme carga económica ao país, e o seu tratamento visa aliviar os sintomas da fase de armazenamento urinário dos doentes. Actualmente, o tratamento conservador é ainda a primeira linha de tratamento para a OAB, da qual a farmacoterapia é a mais comum e facilmente aceite pelos pacientes, e os medicamentos antimuscarínicos são os medicamentos de primeira linha aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da OAB. No entanto, os medicamentos antimuscarínicos não são eficazes em alguns casos de OAB, e os seus efeitos secundários de boca seca, obstipação, sonolência e visão turva limitam em certa medida a sua utilização generalizada.
Além dos receptores muscarínicos de acetilcolina, a função normal da bexiga é também regulada por receptores adrenérgicos, dos quais o beta3-adrenoceptor (beta-3AR) é o factor mais importante de regulação da diástole detrusora da bexiga humana, o que proporciona um novo alvo para o tratamento farmacológico da bexiga hiperactiva. Nos últimos anos, um grande número de estudos básicos e clínicos confirmaram que os agonistas de β-3AR devem ser os medicamentos de primeira linha para o tratamento da OAB. Este artigo analisa o progresso da investigação sobre agonistas β-3AR no tratamento de bexiga hiperactiva.
1. β-3AR e agonistas β-adrenoceptores foram inicialmente divididos em subtipos β-1 e β-2 de acordo com os seus efeitos fisiológicos. nos anos 80, foi descoberto um subtipo atípico de β-AR que era insensível aos antagonistas típicos de β-AR. Em 1989, Emorine et al. isolaram e clonaram o primeiro gene receptor adrenérgico atípico em adipócitos humanos, que se chama β-3AR.
O β-3AR está amplamente presente nos tecidos humanos, incluindo o grupo adiposo, sistema cardiovascular, bexiga, tracto gastrointestinal e muitos outros, mas a sua distribuição é altamente dependente da classe da espécie. Otsuka mostrou ainda que β-3AR foi expresso em vários tecidos da bexiga humana, incluindo o músculo detrusor, células intersticiais e uroepitelium.
Os agonistas β-3AR são compostos contendo grupos hidroxil e podem ser divididos em quatro classes principais: aryl etanolaminas, aryloxipropanolaminas, benzopiranos e tetrahidroisoquinolinas, das quais as duas primeiras são as mais estudadas. Os agonistas β-3AR da OAB que entraram em ensaios clínicos incluem mirabegron, ritobegron e solabegron, enquanto o TRK-380 ainda não foi testado em ensaios clínicos, e o ritobegron ainda não passou nos ensaios clínicos de Fase III. Mirabegron foi recomendado pela primeira vez para aprovação no Japão em Julho de 2011 e aprovado pela FDA em Junho de 2012. É o primeiro agonista β-3AR aprovado para o tratamento de OAB.
2, Mecanismo de acção Existem dois tipos de contracções dos músculos detrusores da bexiga, contracção dos detrusores e contracção autonómica de armazenamento. A contracção do detrusor é uma contracção coordenada mediada por transmissores contracteis (acetilcolina e ATP) libertados de nervos colinérgicos, enquanto que a contracção autónoma de armazenamento é mediada por nervos aferentes mechanosensíveis. O tónus muscular elevado da bexiga excita os nervos aferentes mechanosensíveis Aδ e inicia o reflexo de anulamento quando a força do impulso nervoso atinge um limiar. Acredita-se actualmente que os agonistas de β-3AR inibem a contracção autonómica principalmente actuando sobre β-3AR no músculo detrusor na fase de armazenamento, mediando assim o aumento da conformidade da bexiga e retardando os reflexos de esvaziamento. Tradicionalmente, o mecanismo molecular pelo qual os agonistas de β-3AR inibem a contracção voluntária é através da activação do segundo mensageiro cAMP, que por sua vez activa a proteína cinase A, que fosforila proteínas alvo intracelulares chave e, em última análise, leva ao relaxamento muscular suave. No entanto, Petkov e Frazier descobriram que o papel do AMPc na mediação da diástole vesical é muito inferior ao dos canais K+, e os mecanismos moleculares específicos a jusante do mesmo precisam de ser mais investigados. Também β-3AR agonistas actuam directamente sobre β-3AR no epitélio urinário e nos nervos aferentes, inibindo assim a contracção voluntária do músculo detrusor durante a fase de armazenamento, atrasando assim o início do reflexo de vazio e acabando por aliviar a síndrome da bexiga hiperactiva. michel e Hicks et al. descobriram que ao contrário dos agentes antimuscarínicos, os agonistas β-3AR aumentaram o volume da bexiga e diminuíram o número de sessões de esvaziamento sem afectar a pressão e o volume residual de urina durante o esvaziamento.
3, reacções adversas Uma vez que β-3AR está amplamente presente em tecidos que não a bexiga, incluindo tecido adiposo, sistema cardiovascular, próstata, tracto gastrointestinal, etc, β-3AR agonistas podem produzir reacções adversas tais como hipertensão, nasofaringite, infecção do tracto urinário, dores de cabeça, etc. enquanto tratam a OAB, a preocupação mais importante são as reacções adversas cardiovasculares.
β-3AR mRNA podem ser detectadas no miocárdio humano, mas se a proteína correspondente é expressa no miocárdio não foi unanimemente reconhecida, pelo que os efeitos fisiológicos exactos dos agonistas β-3AR no coração são mais controversos. efeito protector o estudo RCT descobriu que o mirabellum em doses inferiores a 100 mg por dia não prolongou o intervalo QT [26]; num estudo clínico em voluntários saudáveis, o novo agonista mirabellum β-3AR foi encontrado para acelerar o ritmo cardíaco com dose crescente, e em comparação com o grupo placebo, o ritmo cardíaco médio máximo acelerado por mirabellum a 50 mg, 100 mg e 200 mg por dia, respectivamente Este efeito secundário foi reversível após a descontinuação da droga.
Estudos com animais precoces revelaram que os efeitos vasodilatadores induzidos pelos agonistas β-3AR BRL37344 e CGP12177 foram mediados por óxido nítrico (NO), e os efeitos diastólicos induzidos pelos agonistas β-3AR foram significativamente reduzidos se o endotélio fosse removido ou se o inibidor de NO sintase L2NMMA fosse pré-administrado. Acredita-se actualmente que os agonistas de β-3AR podem causar directamente vasodilatação, o que teoricamente leva a uma diminuição da pressão sanguínea. No entanto, estudos clínicos descobriram que o resultado é um aumento da pressão arterial tanto em pessoas saudáveis como em doentes com OAB, com um aumento aproximado de 0,5 – 1 mmHg para doses terapêuticas de mirabellum, e este efeito secundário é também reversível após a descontinuação do medicamento.
4. Farmacocinética Entre os agonistas de AR beta-3, o mais estudado e aprovado pela FDA é o mirabellone, que é um comprimido de libertação prolongada, uma vez por dia, oral, disponível nos tamanhos de 25 mg e 50 mg e fabricado por Astellas Japão. A biodisponibilidade varia entre 20-30% e é influenciada por factores como o sexo, a dose e a dieta [29]. Um estudo realizado em quatro sujeitos jovens saudáveis do sexo masculino mostrou que uma solução de mirabelo marcada com carbono-14 ( 160 mg) foi rapidamente absorvida após uma única dose oral em sujeitos de estômago vazio com uma tmax de 1,0 h. O produto está presente na circulação principalmente na sua forma original e excretado principalmente como um protótipo na urina (55%) e fezes (34%), com vários metabolitos presentes na urina, incluindo produtos de hidrólise de amida Vários metabolitos estão presentes na urina, incluindo produtos de hidrólise de amida (48%), produtos de glucosilação (34%), e produtos de N-dealquilação ou oxidação de secoaminas (18%).
Mirabellum é altamente lipofílico e é principalmente metabolizado pelas vias do citocromo hepático P450 e CYP2D6, pelo que as interacções farmacocinéticas devem ser notadas quando se combina este produto com outros medicamentos de substrato de CYP2D6. Além disso, o gene do CYP2D6 é polimórfico, e a actividade enzimática varia muito entre indivíduos, pelo que a dose deve ser ajustada de acordo com as condições específicas do paciente.
Estudos clínicos Os agonistas β-3AR para OAB que entraram em ensaios clínicos incluem mirabellone, ritobellone e solabellone, entre os quais ritobellone não passou no ensaio clínico de fase III, enquanto que a mirabellone foi aprovada no Japão e nos Estados Unidos.
Chapple et al. realizaram um ensaio clínico de fase IIA de mirabellone em 31 regiões de seis países europeus, inscrevendo 262 pacientes com OAB, que foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: grupo placebo, grupo tolterodine, grupo mirabellone 100 mg e grupo 150 m mg. Além disso, houve uma melhoria significativa no número de incontinência urinária, no número de vazios e no volume de urina anulada por cada anulo em ambos os grupos mirabellone, e um ligeiro aumento no ritmo cardíaco (5 batimentos por minuto) no grupo mirabellone 150 mg, mas nenhum acontecimento adverso grave. Um ensaio clínico subsequente da fase IIB também demonstrou a eficácia da mirabellone no tratamento da OAB, com uma diferença não significativa na incidência de reacções adversas entre o grupo placebo e os diferentes grupos de tratamento em dose, com uma média de 45,2% (43,2% no grupo placebo e 43,8-47,9% no grupo mirabellone); a taxa total de descontinuação forçada devido a reacções adversas aos medicamentos foi de 3. 2% (3,0% no grupo de placebo e (2,4-5,3%).
Os ensaios clínicos de fase III de mirabegron confirmaram o seu tratamento seguro e eficaz da OAB. um ensaio clínico multicêntrico, aleatório, duplo-cego, grupo paralelo, controlado por placebo, fase III, conduzido na América do Norte por Nitti et al. confirmaram a eficácia do mirabegron a 50 ou 100 mg para o tratamento da OAB [35]. A população incluía 1329 pacientes com OAB com 60,1 anos (74,3% mulheres) com história de pelo menos 3 meses (micção pelo menos 8 vezes em cada 24 horas e urgência urinária pelo menos 3 vezes em cada 72 h antes do tratamento, dos quais 29,7% tinham sintomas de incontinência urinária, 32,2% tinham frequência urinária sem sintomas de incontinência, e 38,1% tinham urgência urinária e incontinência). Os sujeitos foram aleatorizados para receber mirabellum 50 mg (n= 443) ou 100 mg (n= 433) ou placebo (n= 453) uma vez por dia durante 12 semanas para estudar o grau de melhoria na incontinência e frequência de micção por 24 h no seguimento final. Os resultados mostraram uma melhoria significativa nos indicadores primários para ambos os grupos de dose em comparação com o grupo placebo, ou seja, uma redução média de 1,47 e 1,63 incontinência urinária e 1,66 e 1,75 vazios urinários por 24 h nos grupos de dose de 50 e 100 mg, respectivamente, em comparação com 1,13 e 1,05 no grupo placebo (p<0,05); e uma redução significativa no débito urinário nos grupos de dose de 50 e 100 mg. Houve também uma melhoria significativa no débito urinário nos grupos de dose de 50 e 100 mg, com um aumento médio de 18,2 e 18,0 mL, respectivamente, em comparação com 7,0 mL no grupo placebo (p < 0,05). A incidência de reacções adversas foi semelhante nos dois grupos de dose (51,6%, 46,9%, e 50,1%), com hipertensão (6,1%, 4,9%, e 6,6%), infecção do tracto urinário (2,7%, 3,7%, e 1,8%), dor de cabeça (3,2%, 3,0%, e 2,0%), e nasofaringite (3,4%, 2,5%, e 2,9%), boca Resultados semelhantes foram obtidos noutro ensaio clínico semelhante da fase III realizado por Khullar et al. na Europa e Austrália, e esse estudo também estabeleceu 4 mg de comprimidos de tolterodina de libertação prolongada como grupo de controlo, o que mostrou uma melhoria superior no grupo mirabellum em comparação com o grupo tolterodina e nenhum efeito adverso da boca seca, e nenhuma diferença significativa na incidência de hipertensão e infecções do tracto urinário. Van et al. descobriram que 25 mg de mirabellum foram também eficazes na melhoria dos sintomas da OAB em doentes.
>br />Ohlstein et al. utilizaram um ensaio clínico multicêntrico, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança da sorabelona no tratamento de 258 doentes do sexo feminino com OAB moderada a grave (média de 4,5 episódios de incontinência urinária por dia) [38]. Após 8 semanas de tratamento, as pacientes do grupo de tratamento com sorabelon 125 mg apresentaram melhorias significativas no número de incontinências, frequência e volume de micção por vazio, sem casos de retenção urinária. Os efeitos adversos mais comuns incluíram dores de cabeça e nasofaringite. Não foram observadas alterações significativas nos parâmetros do sistema cardiovascular por monitorização 24 horas da pressão arterial ambulatorial, química sanguínea, hematologia e parâmetros do electrocardiograma.
6.Conclusion Como novo medicamento para o tratamento da OAB, β-3AR agonista não só é eficaz, como também seguro e bem tolerado, e tem uma ampla perspectiva de aplicação. Com a investigação aprofundada sobre agonistas β-3AR, serão utilizados mais inovadores e eficientes agonistas β-3AR para o tratamento da OAB, o que se tornará um grande avanço no tratamento da OAB. No entanto, o mecanismo específico do β3AR agonista-diástase detrusora mediada por agonistas ainda não foi totalmente elucidado; a eficácia e segurança dos agonistas β-3AR ainda não foram estudadas em estudos maiores e a longo prazo, especialmente os efeitos adversos cardiovasculares; as interacções que ocorrem quando combinadas com fármacos que tratam substratos CYP2D6 de índice relativamente estreito; a eficácia da combinação de agonistas β-3AR com fármacos antimuscarínicos, etc.