À medida que o conhecimento e a compreensão das vias moleculares tem aumentado gradualmente, a procura de novos e promissores alvos para a terapia oncológica tem começado. Estão actualmente a ser avaliadas novas armas medicamentosas visando estes, enquanto que a avaliação destes novos agentes na fase inicial de desenvolvimento clínico melhorou consideravelmente. Com a recolha de provas moleculares relevantes a um ritmo exponencial, acredita-se que a prevenção e as intervenções direccionadas para o cancro estão a ser definidas para um aumento meteórico na próxima década. Uma série de resultados valiosos de ensaios clínicos estabeleceu uma área alvo para terapias específicas do cancro numa vasta gama de tipos de tumores. Estes incluem pequenos inibidores moleculares de receptores e sítios de ligação enzimática, bem como a administração intravenosa de anticorpos monoclonais para bloquear as interacções específicas entre os ligandos e os seus receptores. No entanto, houve vários estudos na conferência da OMPE deste ano que adoptaram uma visão preliminar e a longo prazo de novos medicamentos que poderiam melhorar o tratamento do cancro no futuro. Num simpósio sobre o cancro da próstata, dados de um estudo de prova de conceito mostraram que um novo antagonista dos receptores andrógenos (AR) chamado ODM-201 reduziu os níveis de antigénio específico da próstata (PSA) em doentes com cancro da próstata de castração progressiva. Neste ensaio de aumento da dose, 87% dos pacientes que receberam ODM-201 (n=15) tinham reduzido os níveis de PSA a 12 semanas. “Estes resultados iniciais são muito promissores”, disse o autor do estudo, Dr. Christophe Massard do Institut de la Roussière na cidade judaica de França, que acrescentou que “ODM-201 poderia ser uma nova opção para a terapia hormonal, e a sua utilidade e O perfil de segurança parece muito promissor”. Ao contrário de outros antagonistas da RA, não existem dados clínicos que mostrem que o ODM-201 tem um efeito neurológico mínimo ou não qualificado e carece de alguma da actividade agonística encontrada com a bicalutamida. massard observou, “Estes resultados precisam de ser confirmados num maior número de doentes tratados”. Os dados apresentados na reunião “DevelopmentalTherapeutics” também forneceram uma visão sobre o futuro tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). A Professora Enriqueta Felip da Faculdade de Medicina da Universidade de Waldheim apresentou dados de um ensaio da fase 2 que mostram a actividade do inibidor HSP90-AUY922, que é distribuído em doentes avançados do NSCLC com mutações ALK-positivas ou EGFR, uma acompanhante proteica associada à patogénese do NSCLC. Cinquenta e sete por cento dos pacientes com NSCLC exibem positividade ALK e as mutações EGFR são observadas em aproximadamente 10-17% dos casos. Neste estudo, 121 pacientes com tratamento NSCLC prévio receberam uma infusão de uma hora de AUY922 (70 mg/m2) uma vez por semana enquanto estratificados pelo estado molecular de ALK positivo, variante EGFR, variante KRAS ou EGFR/KRAS/ALK tipo selvagem. O AUY922 foi associado a um perfil de segurança aceitável enquanto A actividade clínica foi demonstrada tanto em pacientes ALK-positivos como EGFR-mutantes, com 7/22 (32%) pacientes e 7/35 (20%) pacientes em remissão parcial em ambos os grupos, respectivamente. De particular destaque, o Professor Felip salientou a melhoria nos pacientes da variante EGFR logo após a recepção da terapia inibidora do receptor de tirosina quinase EGFR, com uma taxa mediana de PFS de 45% às 18 semanas, em comparação com 21% nos pacientes que não receberam TKI como a sua terapia imediata pré-AUY922. “Estes dados apoiam a ideia de que existe um maior desenvolvimento do AUY922 no NSCLC”, comentou o Professor Felip, “e a expansão para atingir o nível da variante EGFR ainda está a avançar, enquanto mais estudos estão planeados para confirmar estes sinais eficazes. ” Acrescentou ela. Com isto, a Dra. Scott Gettinger da Escola de Medicina da Universidade de Yale em New Haven, EUA, apresentou a primeira investigação de dose do inibidor ALK/EGFR, AP26113, em humanos com malignidades avançadas. Existem também formas resistentes ao TKI, que incluem L1196M (ALK) e T790M (EGFR). Contudo, AP26113 não inibe o EGFR imobilizado. este estudo investigativo de dose está a avançar sobre os actuais 34 pacientes inscritos, 29 dos quais têm NSCLC. embora estes sejam principalmente de grau 1/2, os seus efeitos adversos mais comuns são náuseas, fadiga e diarreia. Os dados iniciais de eficácia mostraram actividade em doentes ALK positivos que receberam a dose de 60 mg tanto nas formas fixas e resistentes de crizotinibe, como na remissão em doentes que receberam a dose de 120 mg na variante EGFR. terapia; e pacientes com a variante EGFR NSCLC que são susceptíveis à terapia orientada pelo EGFR. A apresentação seguinte foi feita pela Dra. Alice Shaw da Harvard Medical School, Boston, EUA, que apresentou o primeiro estudo fase 1 em humanos sobre LDK378, um novo e potente inibidor de pequenas moléculas de ALK, e mostrou que promove a regressão tumoral em modelos de xenoenxerto NSCLC positivo de ALK. O principal objectivo deste estudo era determinar a dose máxima tolerada (MTD) e o intervalo de segurança em pacientes adultos com malignidades avançadas com genes crípticos em ALK que ou tinham melhorado a eficácia com inibidores de ALK ou não tinham sido previamente tratados. Ela também salientou que “foram observados níveis elevados de actividade em doses de 400 mg ou superiores em pacientes que mostraram uma melhoria após a terapia com crizotinibe”. A Dra. Makoto Nishio do Hospital do Instituto do Cancro do Centro de Oncologia Torácica da Fundação Japonesa para a Investigação do Cancro (Instituto) em Tóquio, Japão, apresentou então dados para apoiar o potencial do CH5424802 como uma nova oportunidade de tratamento para pacientes com ALK-positivo NSCLC. O Dr. Nishio explicou que a parte da Fase 2 do ensaio – o ensaio da Fase 1 – mostrou que o CH5424802, um inibidor oral de ALK, foi bem tolerado e também mostrou boa eficácia em pacientes previamente tratados com ALK-positivo NSCLC. Na fase 2 do ensaio, 46 pacientes com NSCLC ALK-positivo com doença avançada ou metastática e sem terapia prévia com inibidor de ALK receberam 300 mg de CH5424802 duas vezes por dia, a menos que a doença se agravasse ou que se desenvolvesse toxicidade não paliativa antes da descontinuação. No total, três pacientes estavam em remissão completa e outros 36 estavam em remissão parcial. Além disso, 40 pacientes ainda estão a receber tratamento em estudo, e o Dr. Nishio sugere que o tratamento com CH5424802 foi bem tolerado, enquanto que os efeitos adversos relacionados com o tratamento levaram à descontinuação em apenas três pacientes. “O CH5424802 é um novo e potente inibidor ALK para NSCLC”. O Dr. Nishio concluiu. No ano passado, a FDA americana aprovou o inibidor da tirosina quinase ALK, crizotinibe, para o tratamento de pacientes com NSCLC avançado com genes ALK deslocados, como resultado de um ensaio genético aprovado pela FDA. Este é o primeiro medicamento novo aprovado pela FDA que pode ser utilizado continuamente durante vários anos no NSCLC avançado, e existe um grande entusiasmo por esta aprovação entre pacientes e profissionais (médicos). Com este avanço nas terapias orientadas, estamos a entrar num período excitante, embora pareça que apenas arranhámos a superfície da terapia individualizada. No entanto, à medida que avançamos com a quimioterapia molecular, será extremamente importante descobrir ensaios de interacções moleculares (quem testar, que testar, e quando testar), especialmente para aqueles com intenção positiva mas apenas em populações pequenas e específicas de doentes.