As terapias orientadas são concebidas para bloquear receptores chave e corrigir processos patofisiológicos anormais no desenvolvimento de tumores, visando marcadores biológicos específicos ou proteínas ou enzimas importantes nos canais de sinalização das células tumorais. Uma vez que estes medicamentos são direccionados e não citotóxicos, têm principalmente um efeito regulador e estabilizador sobre as células tumorais, pelo que são muito diferentes dos medicamentos citotóxicos em termos de mecanismo de acção e manifestação de efeitos secundários tóxicos. A fim de os distinguir dos fármacos citotóxicos tradicionais, estes fármacos são referidos como fármacos citoproliferativos. Uma analogia comum foi feita para se referir aos fármacos terapêuticos alvo como “bombas guiadas por laser” e aos fármacos citotóxicos como “bombas de fragmentação”, o que significa que os primeiros têm um alvo mais claro, enquanto que os segundos têm um impacto mais amplo nos tecidos e órgãos humanos normais que não o tecido tumoral. Isto significa que o primeiro é mais direccionado, enquanto que o segundo tem um impacto mais amplo nos tecidos e órgãos normais que não os tumores. A terapia tumoral orientada tem registado avanços clínicos significativos em apenas alguns anos e é a área de investigação mais activa no tratamento médico oncológico. As terapias focalizadas não só fizeram progressos em alguns tumores relativamente raros resistentes aos medicamentos, como também fizeram progressos impressionantes no tratamento de tumores comuns, levando a novas melhorias na eficácia de alguns tumores em relação à quimioterapia convencional. O cetuximab (C225), um anticorpo monoclonal EGFR, é utilizado no tratamento de primeira linha de doenças colorrectais avançadas. Além disso, alguns medicamentos têm sido utilizados no tratamento de primeira linha de doentes com doença avançada (por exemplo, bevacizumab em combinação com quimioterapia para o tratamento de primeira linha de cancro do pulmão avançado de células não pequenas e em combinação com quimioterapia para o tratamento de primeira linha de cancro colorrectal avançado), e o trastuzumab tem sido utilizado com sucesso no tratamento adjuvante do cancro da mama Her-2-positivo. As terapias direccionadas, com a sua especificidade e a sua focalização, desempenharão um papel cada vez mais importante no tratamento de tumores. As principais terapias orientadas são: 1. terapia de anticorpos Actualmente, a terapia de anticorpos é principalmente utilizada no tratamento de tumores hematológicos e tem alcançado alguns bons resultados, mas ainda existem problemas em tumores sólidos. A terapia genética e viral deve-se principalmente aos seguintes problemas com o vector: ① não pode visar especificamente as células tumorais; ② a expressão eficiente dos genes terapêuticos nas células tumorais é baixa, o que não é suficiente para matar tumores. 3.Inhibition de neovascularização Actualmente, uma variedade de factores inibidores da neovascularização foram testados em ensaios clínicos, e estes factores inibidores não têm efeitos secundários tóxicos óbvios. Contudo, como o mecanismo da neovascularização é mais complicado do que as pessoas pensam, a eficácia clínica da maioria dos inibidores da neovascularização não é satisfatória. Fornece uma nova forma de pensar no tratamento de tumores: inibir a angiogénese e assim matar à fome as células tumorais. Ele acredita que sem o fornecimento de nutrientes essenciais de novos vasos sanguíneos, os tumores sólidos não crescerão para além de 1 a 2 mm3. A geração de novos vasos sanguíneos é um processo complexo. As células endoteliais que compõem a parede dos vasos têm um forte potencial para dividir e proliferar, e quando activadas por certas citocinas, podem produzir metaloproteinases de matriz (MMP), que degradam os componentes da matriz extracelular, e as células endoteliais invadem ainda mais a matriz e dividem e proliferam. A produção de novos vasos sanguíneos é estritamente regulada por uma combinação sofisticada de factores estimulantes e inibidores. Nesta base, é possível matar tumores ao interferir com a formação de vasos sanguíneos. Portanto, se queremos inibir a angiogénese tumoral, começamos principalmente por inibir o papel dos factores angiogénicos e reforçar a eficácia dos factores inibidores da angiogénese. 4.Targeting células estaminais tumorais As células estaminais tumorais foram agora provadas em leucemia, cancro da mama e glioma. Embora as células estaminais tumorais sejam apenas uma percentagem muito pequena de tumores, são muito provavelmente a fonte de desenvolvimento de tumores, resistência aos medicamentos, recidiva e metástase. Os cientistas esperam descobrir a expressão antigénica característica das células estaminais tumorais, para que os anticorpos monoclonais possam ser concebidos para as matar, mas as probabilidades de isso acontecer são improváveis. A maior probabilidade, actualmente, advém da viabilidade de bloquear esta via através de pequenas moléculas medicamentosas, uma vez que a transdução de sinal das células estaminais tumorais é diferente da das células estaminais normais. 5.Targeting caminho de sinalização das células tumorais A ocorrência e desenvolvimento do tumor está intimamente relacionada com um dos caminhos de sinalização, como a proliferação celular e a apoptose. Uma das moléculas mais importantes na sinalização é a proteína tirosina quinase, e o desenvolvimento de fármacos direccionados para esta última tornou-se um dos pontos quentes na investigação de fármacos anti-cancerígenos. As pequenas moléculas que foram aprovadas pela FDA dos EUA podem especificamente matar células tumorais. Vários agentes terapêuticos alvo estão a ser activamente explorados em diferentes ensaios tumorais, em combinação com diferentes regimes de quimioterapia, terapia de manutenção, terapia sequencial e terapia combinada alvo. Para além das classes familiares, uma variedade de medicamentos com novos mecanismos de acção estão a ser investigados. A maioria das terapias orientadas baseadas em anticorpos monoclonais são menos eficazes quando utilizadas isoladamente, e mesmo as que são eficazes desenvolvem frequentemente uma resistência secundária aos fármacos. Isto deve-se em parte à complexidade e heterogeneidade dos mecanismos fisiopatológicos dos tumores, onde a mesma doença é o resultado da interacção de múltiplos factores e pode variar de doente para doente e de uma fase da doença para outra. Como resultado, os agentes terapêuticos alvo monoclonais baseados em anticorpos são actualmente utilizados frequentemente em combinação com agentes citotóxicos ou em combinação com outros agentes alvo. Os tumores tendem a ter menos anomalias biológicas moleculares quando a carga é pequena nas fases iniciais da doença, e empurrar a terapêutica orientada para a terapia adjuvante tem sido uma direcção da investigação clínica nos últimos anos, o que requer uma compreensão precisa dos eventos moleculares iniciais da doença. Além disso, a exploração de preditores eficazes da eficácia e a selecção de doentes adequados para terapia orientada também pode melhorar relativamente a eficácia da terapia orientada.