I. O DESENVOLVIMENTO DA TERAPIA ANTIPLACETÁRIA NA ESTENOSE ARTERIAL CEREBRAL A estenose arterial cerebral é um importante fator de risco para o desenvolvimento de doença isquémica cerebrovascular. A utilização de fármacos antiplaquetários é fundamental no tratamento e prevenção da doença isquémica cerebrovascular. A colocação de stent endovascular na estenose da artéria cerebral é atualmente considerada uma das medidas mais eficazes. No entanto, é possível a oclusão e a reestenose intra e pós-operatória das lesões estenóticas e a utilização de fármacos antiplaquetários é um método eficaz para prevenir a oclusão e a reestenose. Atualmente, não existe um método completamente unificado de tratamento com fármacos antiplaquetários para a colocação de stent endovascular na estenose arterial cerebral e este artigo apresenta uma introdução básica à situação atual da utilização de fármacos antiplaquetários na colocação de stent endovascular na estenose arterial cerebral. Shi Jin, Departamento de Neurologia, Hospital Geral da Força Aérea II. Classificação e mecanismo farmacológico dos fármacos plaquetários Os fármacos antiplaquetários podem ser divididos em: ① Inibidores da ciclo-oxigenase: aspirina, ibuprofeno, indobufen, tiopental, trifluralina; ② Inibidores da fosfodiesterase: Pansentina; ③ Inibidores dos canais de cálcio plaquetários: sulodéxido; ④ Inibidores da tromboxano sintase: picotamida; 5 Antagonistas dos receptores ADP: ticlopidina e clopidogrel. Atualmente, são mais frequentemente utilizados a aspirina, a pentoxifilina, o clopidogrel ou a ticlopidina. Aspirina (Aspirina) O mecanismo de ação da aspirina situa-se na via de metabolismo do ácido araquidónico plaquetário, no local ativo da ciclo-oxigenase da 529ª serina acetilação, após inativação e inibição da geração de tromboxano A2, impedindo assim a reação de agregação e libertação plaquetária. Clopidogrel e Ticlopidina O clopidogrel e a ticlopidina são uma classe de derivados da tienopiridina, que se ligam selectiva e irreversivelmente a um recetor de ADP (P2YAC) na superfície das membranas plaquetárias através dos seus metabolitos activos, bloqueando o efeito inibitório do ADP na adenilil ciclase, promovendo assim a formação de vasodilatadores dependentes de AMPc. A fosforilação dependente do AMPc da fosfoproteína estimulada por vasopressores (VASP), que inibe a ativação mediada pelo ADP dos receptores GPIIb-IIIa e a agregação plaquetária. Devido aos efeitos secundários da ticlopidina, a sua utilização tem vindo a ser gradualmente reduzida. O dipiridamol inibe a libertação de plaquetas através da inibição da atividade da fosfodiesterase nas plaquetas ou através do aumento da PGI2 endógena. É ineficaz quando a PGI2 é deficiente ou quando foram aplicadas doses excessivas de aspirina. III. Bases clínicas para a utilização de agentes antiplaquetários na colocação de stent endovascular Devido ao desenvolvimento tardio das intervenções cerebrovasculares, existe uma falta de apoio médico baseado em evidências importantes para a utilização de agentes antiplaquetários na prevenção e tratamento da estenose cerebrovascular a nível internacional, especialmente no que diz respeito à terapêutica antiplaquetária antes e depois da colocação de stent, que não foi sistematicamente descrita. O atual regime de terapêutica antiplaquetária continua a basear-se na experiência de utilização de agentes antiplaquetários antes e após intervenções cardiovasculares. As últimas directrizes da AHA/ASA para a prevenção secundária do enfarte cerebral/AIT, publicadas na revista Stroke em fevereiro de 2006, recomendam que a aspirina, a aspirina com pansentina de libertação prolongada e o clopidogrel são escolhas aceitáveis para a terapêutica antitrombótica do AVC isquémico não cardíaco e têm perfis de segurança semelhantes, afirmando ainda que a aspirina é o fármaco para o qual existem as provas mais sólidas na medicina baseada na evidência. Medicamentos. As provas disponíveis apoiam a utilização de aspirina a 75-150 mg/d para a prevenção a longo prazo de eventos vasculares graves em doentes de alto risco, e as orientações multinacionais oficiais recomendam geralmente a aspirina a 100 mg/d para utilização a longo prazo na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares [1]. Nos últimos anos, foi realizada uma série de grandes ensaios clínicos sobre o clopidogrel, resultando num clopidogrel potencialmente superior à aspirina, mas o benefício clínico adicional que proporciona é estatisticamente incerto, e as directrizes oficiais ajustadas não concordam que seja superior à aspirina em termos de eficácia. No entanto, em determinados estados de hipercoagulabilidade, como é o caso dos doentes submetidos a ICP (intervenção coronária percutânea) com elevado risco de trombose intracoronária, a associação dos dois fármacos pode proporcionar um maior benefício aos doentes. No entanto, outros ensaios chegaram a conclusões que merecem ser destacadas: o estudo PCI-CUREE confirmou que a associação de aspirina e clopidogrel foi mais eficaz do que a aspirina isolada em doentes submetidos a ICP. O estudo CHARISMA publicou resultados que comparam a eficácia e segurança da terapêutica antiplaquetária combinada a longo prazo com a monoterapia, tendo incluído 15.603 doentes com mais de 45 anos de idade que foram aleatorizados em 2 grupos: grupo aspirina (75 a 162 mg/d) + placebo e grupo aspirina (75 a 162 mg/d) + clopidogrel (75 mg/d). Os resultados mostraram que, para a prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, não houve diferença significativa nos parâmetros de eficácia primários (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte vascular) entre o grupo de monoterapia com aspirina e o grupo de combinação com clopidogrel (P=0,22). No entanto, a incidência de hemorragia foi ligeiramente superior no grupo da combinação clopidogrel-aspirina, com a hemorragia moderada a atingir significado estatístico (P<0,001) [2]. O estudo MATCH também confirmou que a combinação de fármacos antiplaquetários para a prevenção secundária do enfarte cerebral não só não aumentou a eficácia do tratamento, como também aumentou o risco de hemorragia. Por conseguinte, a terapêutica antiplaquetária combinada não é atualmente recomendada na Alemanha, sendo apenas considerada em algumas circunstâncias especiais. A reunião anual da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2004 salientou claramente que a resistência aos fármacos antiplaquetários existe em grande escala, incluindo o novo fármaco clopidogrel, e que a incidência de vários tipos de resistência aos fármacos pode ser semelhante, e que a utilização de fármacos antiplaquetários pode ser ineficaz em alguns doentes, mas que a terapêutica antiplaquetária não deve ser abandonada apenas com base na possível resistência aos fármacos [3]. IV. Momento, duração e tipo de agentes antiplaquetários antes e depois da colocação de stent cerebrovascular O American College of Cardiology/American Heart Association/Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (ACC/AHA/SCAI) publicou uma atualização das directrizes de ICP em 2005, que recomenda que os doentes que tenham tomado aspirina durante um longo período de tempo devem receber 75-325 mg por via oral antes da ICP. Para os pacientes que não tomam aspirina há muito tempo, 300-325 mg de aspirina devem ser administrados por via oral pelo menos 2 horas antes da ICP ou preferencialmente dentro de 24 horas. No pós-operatório, em doentes sem resistência à aspirina, alergia e risco aumentado de hemorragia, deve ser administrada aspirina 325mg/dia durante pelo menos um mês, seguida de aspirina oral de longa duração 75 a 162mg/dia. Quanto ao clopidogrel, uma dose de carga de 300mg pelo menos 6 horas antes da cirurgia é considerada óptima, e 75mg/dia por via oral durante pelo menos um mês após a cirurgia. Com base nos resultados dos estudos CREDO e PCI-CURE, o clopidogrel deve ser recomendado para todos os pacientes com ICP por 9 a 12 meses após o tratamento. No entanto, foi salientado que, nos estudos CREDO e PCI-CURE, apenas os doentes que tomaram clopidogrel no pré-operatório receberam clopidogrel para tratamento a longo prazo, enquanto estudos anteriores demonstraram que a administração de clopidogrel no pré-operatório reduz os eventos isquémicos major. Por conseguinte, não é certo que a utilização de clopidogrel a longo prazo proporcione benefícios clínicos adicionais. O benefício do tratamento a longo prazo com clopidogrel só poderia ser estabelecido se ambos os grupos de pacientes fossem tratados com clopidogrel no pré-operatório ou se ambos os grupos fossem re-randomizados no 1 mês pós-operatório. Portanto, o debate sobre quanto tempo o clopidogrel precisa ser mantido após a ICP continuará. 1) A aplicação de fármacos antiplaquetários antes e depois da colocação de stent na estenose da artéria cerebral em alguns hospitais estrangeiros No decurso da terapêutica de intervenção cerebrovascular, o famoso ensaio Wallstent descreveu a terapêutica antiplaquetária antes e depois da colocação de stent na artéria cerebral, exigindo que os doentes submetidos a stent tomassem 325 mg de aspirina e 250 mg de resistolide por via oral durante quatro semanas antes da operação, mas a descrição do tratamento pós-procedimento não é descrita em pormenor [4]. pós-procedimento não é descrita em pormenor [4]. Também famoso é o ensaio CAVATAS, que é um estudo de tratamento aleatório que compara a colocação de stent na artéria carótida e vertebral versus stripping, incluindo 22 centros médicos na Europa, Austrália e Canadá, mas a aplicação da terapêutica antiplaquetária no ensaio é descrita como uma dose mínima de aspirina 150mg/dia deve ser administrada durante pelo menos 24 horas antes do tratamento endovascular ou outros fármacos antiplaquetários A terapia antiplaquetária pós-operatória foi utilizada durante toda a fase de seguimento, sendo que o estudo teve um período de seguimento de 3 anos [5]. Os resultados do estudo de Nadim Al-Mubarak publicado na Stroke descrevem com mais pormenor a utilização de antiagregantes plaquetários antes da colocação de stent. Foi pedido aos doentes que tomassem clopidogrel 75mg/d no pré-operatório, bem como aspirina 325mg, 2/d durante pelo menos 7 dias ou aspirina 650mg mais clopidogrel 450mg nas 24 horas anteriores ao procedimento. No pós-operatório, foi pedido aos doentes que continuassem a tomar clopidogrel oral 75mg/d, bem como aspirina 325mg, 2/d durante 4 semanas e depois mudassem para aspirina de longa duração 325mg/d isoladamente [6 ]. Em sua publicação, M.D. Hill, do Canadá, sugeriu que o uso de agentes antiplaquetários no stent carotídeo poderia seguir um esquema "convencional": aspirina oral pré-operatória 75 mg/d mais ticlopidina (em dose de ataque de 1.000 mg, 250 mg, 2/d); ou aspirina 75 mg/d mais clopidogrel 325 mg, 2/d por 4 semanas, seguido de aspirina única de longa duração 325 mg/d [6]. A aspirina 75 mg/d mais clopidogrel (numa dose de carga de 300 mg, 75 mg/dia) e continuada no pós-operatório com uma dose mínima de aspirina 75 mg /d mais ticlopidina 250 mg ,2/d ou clopidogrel 75 mg/d [7]. No seu estudo conjunto, a University of Pittsburgh e a University of Michigan Medical Centers afirmaram que todos os pacientes submetidos a stent carotídeo sem terapia antiplaquetária convencional prévia devem receber aspirina oral e uma dose de carga de clopidogrel (300 mg) na noite anterior ao tratamento. E deveriam tomar aspirina 81-325 mg/d e clopidogrel 75 mg/d por pelo menos 3 meses após o tratamento na Universidade de Pittsburgh e 6 meses na Universidade de Michigan [8]. No estudo multicêntrico, de alvo único, recentemente publicado, do stent Wingspan para estenose arterial intracraniana, os pacientes receberam aspirina 300 a 325 mg/dia mais clopidogrel 75 mg/dia no pré-operatório ou aspirina 300 a 650 mg no dia do procedimento mais clopidogrel 225 mg/dia, e clopidogrel 75 mg/dia durante 30 dias no pós-operatório, com aspirina 300 a 325 mg/dia por toda a vida [9]. O Hospital de Linz, na Austrália, recomenda a administração de aspirina 100mg/d, clopidogrel 75mg/d ou ticlopidina 500mg/d durante 2 dias antes da operação e, após a operação, aspirina 100mg/d durante muito tempo e clopidogrel 75mg/d ou ticlopidina durante 1 mês [10]. 2 Atualmente, alguns hospitais domésticos no stent de estenose arterial cerebral antes e após a aplicação de drogas antiplaquetárias Doméstico atualmente no tratamento de drogas antiplaquetárias também não é um programa uniforme, agora faz parte do uso de hospitais representativos domésticos através da seguinte lista: Unidade Pré-operatório Pós-operatório Aspirina Clopidogrel Ticlopidina Aspirina Clopidogrel Ticlopidina Hospital Tiantan [11] 3 a 7 dias, 300mg / d 3～7 dias, 75mg/d 300mg/d, .3 meses 75mg/d, 1 mês Hospital Xuanwu [12] 3～5 dias, 300mg/d 3～5 dias, 250mg/d O mesmo que antes durante mais 9 semanas Hospital Geral PLA [13] 7～10 dias, 100～150mg/d 7～10 dias, 75mg/d durante 3 meses, seguido de Aspirina isolada Hospital Popular Provincial de Liaoning [14] 3 a 7 dias, 75mg,2/d 300mg/d, junho Iniciado após 3 dias, 75mg/d,janeiro Hospital Xinqiao [15] 3 dias, 100 a 150mg/d 3 dias,75mg/d 100 a 150mg /d, 1 ano 75mg/d,março Hospital Gulou [16] 3 dias, 300mg/d 3 dias 75mg/d 300mg/d,janeiro 75mg/d,junho-setembro Tongren Hospital [17] 3 dias, 100mg/d 3-5 dias, 75mg/d 100mg a longo prazo 75mg/d,junho Southwest Hospital [18] 3-5 dias, 300mg/d 3-5 dias, 75mg/d 300mg/d,junho 75mg/d,junho Hunan Provincial People's Hospital [19] 3 dias, 300mg/d 3 dias 75mg/d 300mg/d, longo prazo Clopidogrel 300mg/d, 7 dias, 75mg/d, março Hospital Provincial de Heilongjiang [20] 3-5 dias, 300mg/d 250mg,1/d, 3-5 dias Aspirina 300mg/d, 6-8 semanas, seguido de 150mg/d, junho 250mg/d, 6-8 semanas Hospital Chaoyang [21] 3 dias. 300mg,2/d 3 dias,75mg/d 300mg/d,longo prazo 75mg/d,4 semanas Não existem ensaios clínicos em grande escala sobre a utilização de agentes antiplaquetários na colocação de stent arterial cerebral na China e no estrangeiro para ilustrar a relação com os parâmetros clínicos, mas existe ainda um entendimento comum de alguns pontos básicos e as informações acima sugerem o seguinte: 1. A colocação de stent arterial cerebral necessita de ser reforçada com antiplaquetários durante o período perioperatório. A terapia antiplaquetária. 2) A aspirina e o clopidogrel são atualmente os fármacos mais utilizados. 3. a preparação pré-operatória da terapia antiplaquetária é geralmente necessária por 3-5 dias, e a dose de aspirina é geralmente 300mg/dia, combinada com 75mg/dia de clopidogrel. 4) A aspirina pós-operatória é administrada por via oral a 300 mg/dia durante mais de 1-3 meses e combinada com clopidogrel 75 mg/dia durante mais de 1 mês. 5) Os doentes necessitam de utilizar medicamentos antiplaquetários a longo prazo. 6) A literatura estrangeira refere que os fármacos antiplaquetários actuam em doses superiores às nacionais. No entanto, ainda não há evidências objetivas de ensaios teóricos e clínicos sobre por que as drogas antiplaquetárias devem ser usadas em combinação e a dose deve ser aumentada para fortalecer o tratamento, e qual é a duração do uso pós-operatório, e o uso de drogas antiplaquetárias poderosas na clínica muitas vezes aumenta as chances de sangramento, portanto, vale a pena estudar mais como usar drogas antiplaquetárias no stent das artérias cerebrais.