Dica principal: Os medicamentos actualmente na clínica para o tratamento do glioma incluem: anticorpos monoclonais contra alvos moleculares como bevacizumab e cetuximab; inibidores da tirosina quinase EGFR e inibidores da tirosina quinase VEGF como o Cediranibe e o Lapatinibe, bem como a serina-trêsonina quinase Enzastaurin, o coengitide antagonista da integrina, e outros. O tratamento de gliomas malignos tem sido um dos tópicos de investigação mais desafiantes no campo da neurocirurgia, representando aproximadamente 50% dos tumores intracranianos primários e matando quase 600.000 jovens e pessoas de meia-idade em todo o mundo todos os anos. A idade combinada dos picos de início nos anos 30 e 40, ou nos anos 10 e 20. Os gliomas no hemisfério cerebral representam aproximadamente 51,4% de todos os gliomas, sendo os astrocitomas os mais comuns, seguidos pelos glioblastomas e oligodendrogliomas. O sistema ventricular também é responsável por 23,9% de todos os gliomas, principalmente tubuloma, medulloblastoma e astrocitoma, e 13% de todos os gliomas são gliomas cerebelares, principalmente astrocitomas. As manifestações clínicas dos gliomas malignos são principalmente dores de cabeça, náuseas, vómitos e distúrbios visuais. Outros sintomas incluem epilepsia, vertigens, paralisia do nervo adutor e alterações comportamentais e de personalidade. Tradicionalmente, os agentes quimioterápicos de eleição para tumores cerebrais malignos são as nitrosoureas, como a carmustina (BCNU) e a lomustina (CCNU). As suas propriedades não-iónicas e elevada solubilidade lipídica tornam-nos fáceis de penetrar na barreira hemato-encefálica. Carmustine (BCNU) é o agente quimioterápico mais utilizado para tumores cerebrais. É lipossolúvel e tem um baixo peso molecular, e pode atravessar a barreira hemato-encefálica. Provoca alquilação do átomo de oxigénio na posição 6 de guanina no ADN. Provoca a ligação cruzada de fios de ADN, que afecta a replicação de ADN e mata células tumorais: também tem mais sítios de ligação, o que facilita a acção quando administrado localmente em concentrações mais elevadas. Podem ocorrer várias complicações graves em doses acumuladas superiores a 1400mg. Estes incluem a supressão hematopoiética atrasada, hepatotoxicidade e fibrose pulmonar.f21 Em resposta a estes problemas, muitos estudiosos realizaram uma série de estudos úteis sobre o modo e a via de administração da carmustina, a fim de melhorar a eficácia da quimioterapia e melhorar a qualidade de sobrevivência do paciente. Verificou-se que as formulações de libertação prolongada podem reduzir significativamente os efeitos tóxicos da carmustina (BCNU) e prolongar a sobrevivência. A temozolomida é o único agente quimioterápico oral actualmente aprovado pela FDA para o tratamento do glioma maligno. Temozolomida (TMZ) é um agente quimioterápico alquilante de segunda geração. Actua directamente sobre o substrato para a síntese do ADN, causando a metilação, o que leva à quebra do ADN simples e dupla, inibindo a replicação do ADN e por fim a morte celular. Devido ao seu pequeno tamanho molecular e lipofilicidade, a TMZ atravessa bem a barreira hemato-encefálica e atinge 40% da concentração plasmática no sistema nervoso central, tornando-a um candidato promissor para o tratamento de tumores do sistema nervoso central. Em Março de 2005, a FDA aprovou a TMZ para o tratamento de novos pacientes com glioblastoma. Na Europa, a TMZ é aprovada para astrocitoma maligno e glioblastoma recidivante. Numa revista publicada no New England Journal, peritos nacionais descreveram a temozolomida como “o início de uma nova era de quimioterapia para tumores cerebrais” e “um marco na quimioterapia para tumores cerebrais”. Segundo dados fornecidos pela MINE, a quota de mercado nacional de temozolomida atingiu RMB 60 milhões em 2010, representando uma taxa de crescimento de 50% em comparação com 2009. Dos dados de vendas dos últimos 3 anos de 2008 a 2010, a taxa média anual relativa de crescimento da temozolomida na China é de cerca de 40%. Os principais fabricantes de temozolomida são Tianjin Tianshi Li Pharmaceutical, Finland Orinan Pharmaceutical e Schering-Plough Pharmaceutical. Em 2010, a quota de mercado nacional de temozolomida para estas três empresas foi de 52,75%, 35,81% e 11,44% respectivamente. Estudos de terapia anti-angiogénica demonstraram que o glioma maligno é também um tumor sólido altamente vascularizado, e nos últimos anos, estudiosos estrangeiros têm feito muitas tentativas em terapia anti-angiogénica para o glioma maligno, incluindo talidomida e bevacizumab. Entre eles, um estudo clínico fase II de bevacizumab combinado com o irinotecan (CPT-11) para o tratamento de glioma maligno recorrente concluído pelo Duke University Brain Tumor Center nos Estados Unidos mostrou dados encorajadores, com uma taxa efectiva global objectiva de 63%, taxas médias de PFS de 23 semanas, taxas de PFS de 6 meses de 30% e 56% em gliomas de grau IV e III, respectivamente, e sobrevivência média global de 40 semanas. Com base nos resultados deste estudo, as Directrizes de Prática Clínica NCCN 2009 em Oncologia recomendaram bevacizumab sozinho ou em combinação com CPT-11 como uma das opções de tratamento de salvados para glioma recorrente de alto grau. Em 2009, a FDA aprovou bevacizumab (Avastin) para pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) cuja doença continua a deteriorar-se, apesar do tratamento convencional. Os medicamentos actualmente na clínica para o tratamento do glioblastoma incluem: anticorpos monoclonais contra alvos moleculares tais como bevacizumab e cetuximab; inibidores da tirosina quinase EGFR e inibidores da tirosina quinase VEGF tais como Cediranibe e Lapatinibe, e inibidores da serina-trêsonina quinase Enzastaurin Enzastaurin, o antagonista da integrina Cilengitide, etc. Enzastaurina A UE e a FDA aprovaram a Enzastaurina em 2006 como um medicamento para doenças raras para o glioblastoma multiforme. Os resultados de um ensaio de fase II do medicamento em glioblastoma multiforme recorrente foram publicados na Sociedade Americana de Oncologia Clínica. A enzastaurina foi bem tolerada em 92 pacientes com uma taxa de resposta de 20-25% após 500 mg diários. Reduz a sobrevivência das células cancerosas ao inibir as vias PKC-B e PI3 kinase/AKT. Os estudos clínicos de Fase III deste medicamento estão em curso. Cilengite Um estudo independente de fase II em pacientes recentemente diagnosticados com glioblastoma multiforme (GBM) mostrou que o ciliengite em combinação com quimioradioterapia (combinada e temozolomida adjuvante mais radioterapia) pode prolongar a sobrevivência. Cilengite está na Fase III do desenvolvimento clínico como o primeiro agente antitumoral inibidor da integrina. Tem como alvo o tumor e as estruturas de fornecimento de sangue que alimentam o tumor e promovem o crescimento de células cancerígenas. O ponto final primário do estudo clínico da fase II do coengite mostrou uma tendência para uma maior sobrevivência global no grupo de tratamento do coengite de 2000mg do que no grupo de 500mg. A sobrevivência média dos doentes foi de 18,9 meses (95% CI 16,6C21,9) e a sobrevivência global aos 12 meses de seguimento foi de 79,5% (95% CI 71C87). O Dr Wolfgang Wein, Vice-Presidente Executivo do Grupo de Oncologia da Merck Sharp & Dohme, disse que o coengitide tem o potencial para tratar esta doença devastadora.