O que é o processo de tratamento CAR-T? Como devem os doentes e as famílias cooperar com os seus médicos para receberem tratamento?
O processo de terapia celular CAR-T está dividido em 4 passos principais:
Passo 1: Extracção de células T do paciente
O sangue venoso periférico dos doentes é recolhido em 60-100ml, com 100ml contendo aproximadamente (2-3) x 10 células nucleadas simples, e as células T são isoladas e purificadas in vitro. As células T purificadas são então feitas para expressar o receptor quimérico de antígeno (CAR), ou seja, células CAR-T, por meio de transdução lentiviral.
Passo 2: Preparação in vitro de células específicas de CAR-T
Após a cultura, as células são amplificadas para atingir o número de células a serem devolvidas para transfusão; um rigoroso controlo de qualidade e uma assepsia rigorosa asseguram que as células CAR-T estão prontas para uso clínico.
Passo 3: Quimioterapia de pré-tratamento antes do tratamento CAR-T
As doentes recebem quimioterapia apropriada antes da terapia celular para reduzir o número de células tumorais no corpo e para alcançar um nível de “limpeza”. A quimioterapia começará 5 a 10 dias antes do regresso das células anti-CD19 CAR-T, o que, por sua vez, assegurará que a quimioterapia seja concluída 1-2 dias antes do regresso.
Passo 4: Transfusão de células CAR-T
Células preparadas de CAR-T são infundidas de novo no paciente usando uma única dose ou infusão fraccionada. No final da infusão, é efectuado um check-up num ponto de avaliação de tempo definido para avaliar a eficácia e os efeitos secundários tóxicos.
Porque a terapia celular CAR-T pode levar a efeitos secundários tóxicos tais como tempestade de citocinas e neurotoxicidade, que podem ser fatais. Para minimizar a ocorrência destes eventos adversos, os pacientes e as suas famílias precisam de estar familiarizados com a terapia CAR-T e as toxicidades que ocorrem antes da administração da terapia celular CAR-T, e precisam de compreender e cooperar com a infusão de células CAR-T porque são necessários testes sanguíneos frequentes para monitorizar a extensão das toxicidades.
Após a infusão de células CAR-T, muitos pacientes podem sofrer de febre alta persistente e diarreia, o que requer cuidados cuidados cuidados cuidados cuidadosos por parte da família do paciente, para além dos habituais cuidados de enfermagem. E, porque os primeiros sinais e sintomas de tempestade de citocinas e neurotoxicidade são mais facilmente reconhecidos por estes membros da família que melhor conhecem o paciente, também precisam de poder ficar com o paciente a tempo inteiro durante o tratamento CAR-T. Quaisquer novos sintomas tais como falta de ar, dor abdominal, dor de cabeça, alterações de visão e/ou de humor devem ser notificados ao pessoal médico dentro da primeira hora.
Por que é feita a quimioterapia pré-tratamento antes do tratamento CAR-T? Quais são os regimes comuns de pré-tratamento?
Os doentes que recebem actualmente terapia celular CAR-T são frequentemente doentes com tumores avançados e têm uma elevada carga tumoral, que pode ser reduzida pela quimioterapia pré-tratamento; por outro lado, a quimioterapia pré-tratamento pode ser utilizada para “limpar os linfócitos”, ou seja, remover os linfócitos do corpo do doente para facilitar o retorno das células CAR-T no corpo do doente. Os linfócitos do paciente são removidos do corpo do paciente para facilitar a expansão efectiva e a sobrevivência das células CAR-T devolvidas no paciente.
O regime FC (fludarabina 25-30 mg/m; ciclofosfamida 250-300 mg/m por infusão intravenosa para 3 d) é agora normalmente utilizado como regime de pré-tratamento.
Como pode a terapia CAR-T assegurar que são recolhidas células suficientes quando muitos doentes têm uma função medular deficiente após quimioradioterapia prolongada?
A maioria dos centros utiliza a técnica de recolha única de células mononucleares (MNC) para assegurar a recolha de células imunitárias suficientes, desde que o doente tenha uma contagem de plaquetas periféricas de ≥50 x 10 /L e um bom estado vascular periférico. Para doentes com plaquetas baixas que não conseguem recolher células por mono-colheita, as células CAR-T são preparadas no nosso centro (Departamento de Hematologia, Hospital Shanghai Tongji) através da recolha de 50-100 ml de sangue do sangue periférico (o processo de preparação está patenteado) e o número de células preparadas pode ser de 1-10 x 10/kg, o que é suficiente para o número actual de células CAR-T para o tratamento da leucemia aguda e linfoma.
Quanto tempo deve ter o ciclo de tratamento CAR-T? É necessária manutenção a longo prazo? Tenho de ser hospitalizado a toda a hora durante o tratamento?
O ciclo de tratamento da célula CAR-T demora frequentemente cerca de um mês.
As células CAR-T são infundidas de volta dentro de 1-2 dias após o fim da quimioterapia pré-tratamento com o regime FC (fludarabina + ciclofosfamida), quer em 1 infusão quer em 2-3 infusões para reduzir os efeitos secundários tóxicos. A infusão é frequentemente completada em 15-30 minutos, após os quais a eficácia e os efeitos secundários são observados e monitorizados. Uma vez que os efeitos secundários devidos à terapia celular CAR-T começam frequentemente dentro de uma semana após a infusão celular e atingem o seu pico dentro de 1 a 2 semanas. Por conseguinte, os pacientes precisam de ser hospitalizados e monitorizados durante este período, para que possam ser geridos rápida e profissionalmente por profissionais de saúde se ocorrerem reacções tóxicas.
A infusão de CAR-T precisa de ser repetida? É necessária gamaglobulina regular?
Terapias celulares CAR-T actuais para o mesmo alvo requerem frequentemente apenas uma infusão. A terapia celular CAR-T contra o antigénio CD19 do tumor de células B resulta frequentemente num efeito tumoral On/off, ou seja, esgotamento das células B, levando à hipoimunoglobulinemia, que precisa de ser reabastecida por infusões regulares de gamaglobulina (geralmente uma vez a cada 2-3 meses).