Houve um tempo em que os pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC) só podiam receber quimioterapia. No entanto, a sua eficácia tinha atingido um estrangulamento e não podia ser levada mais longe. Felizmente, com a crescente compreensão da genética molecular, o NSCLC tem sido subdividido em vários subtipos moleculares, o que levou à criação de vários agentes terapêuticos com alvo molecular. O uso de medicamentos específicos melhorou significativamente o prognóstico dos pacientes com NSCLC.
Não há lugar para a quimioterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com mutações do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e rearranjos do linfoma cinase mesenquimal (ALK), a menos que o paciente tenha uma supressão do “oncogene condutora drogável”. 17 de Fevereiro de 2015 Kumarakulasinghe et al. publicam uma revisão em respiração que proporciona uma discussão abrangente das mutações de condução clinicamente relevantes, a última tipagem molecular do adenocarcinoma pulmonar e do carcinoma escamoso, o lugar dos fármacos com alvo molecular na terapia e os seus mecanismos de resistência.
O cancro do pulmão é o assassino número um no mundo da oncologia. Em 2014, 224.210 novos pacientes com cancro do pulmão deverão ser diagnosticados, a maioria deles com NSCLC avançado, e durante muito tempo, o único tratamento disponível para NSCLC avançado foi “quimioterapia à base de platina”. Embora isto tenha aumentado um pouco a sobrevivência global (OS) em comparação com os melhores cuidados de apoio, está limitado a uma taxa de resposta de 20% e a uma sobrevivência mediana de 8-10 meses.
À medida que a investigação genética molecular continua a progredir, estão lentamente a ser feitas tentativas para identificar as principais mutações genéticas que causam o NSCLC. Estas variantes genéticas presentes em oncogenes codificam proteínas de sinalização que regulam a proliferação celular e a sobrevivência. Nasceu o conceito de dependência oncogénica, baseado na ideia de que a sobrevivência do tumor depende muito da expressão de um único oncogene. No caso específico do NSCLC, a sua natureza dependente do oncogénio foi demonstrada e levou à criação de uma variedade de fármacos específicos com alvo molecular.
O adenocarcinoma pulmonar, que representa mais de 50% de todo o NSCLC, é o subtipo de tecido mais comum. O significado de tal tipagem é que os resultados de ensaios aleatorizados demonstraram que a utilização de platinum-pemetrexed em NSCLC não-químicos é mais eficaz do que a platinum-gicitabine. Os adenocarcinomas pulmonares podem ser ainda subdivididos em subgrupos adicionais baseados em mutações relevantes do gene condutor (Figura 1). A partir de hoje, estes genes condutores incluem EGFR, KRAS, HER2, PIK3CA, BRAF, mutações dos genes MET e rearranjos dos genes ALK, ROS1 e RET.
O carcinoma de células escamosas ocupa o segundo lugar no NSCLC, sendo responsável por aproximadamente 20-30% dos casos. No carcinoma de células escamosas, as mutações do gene EGFR são muito raras, sendo relativamente comuns apenas a amplificação do gene receptor-1 (FGFR1) do factor de crescimento do fibroblasto, mutações no gene receptor 2 (DDR2) do domínio estrutural discoid e a amplificação e mutações no gene PI3KCA (Figura 1). Os agentes terapêuticos específicos para as variantes acima referidas são também muito eficazes na prática clínica.
Figura 1. breve panorâmica das variantes genéticas do cancro do pulmão em células não pequenas
Mutações EGFR
EGFR, também conhecido como HER1 ou ErbB1, é um dos quatro principais membros da família de receptores ErbB, e a sobre-expressão de EGFR activa importantes vias de sinalização a jusante (por exemplo ALK), levando à proliferação celular, sobrevivência, metástase e angiogénese. Por conseguinte, o EGFR tem sido um tema quente na investigação do NSCLC. Os primeiros inibidores da tirosina quinase EGFR (TKI), como o gefitinibe e o erlotinibe, foram introduzidos para todos os pacientes com NSCLC que tinham recebido quimioterapia prévia. Os EGFR TKI recentemente introduzidos como afatinibe e dacomitinibe foram construídos sobre esta base.
Estudos retrospectivos mostraram que características clínicas como a origem asiática, o sexo feminino, o adenocarcinoma, e pouco ou nenhum historial anterior de tabagismo podem aumentar a taxa de sensibilidade da terapia EGFR TKI. A base molecular para esta conclusão é que as mutações nos exons 18-21 (mais comummente eliminadas no exon 19 e mutações no local L858R no exon 21) codificam um grande número de tirosinases EGFR, sendo estas mutações responsáveis por 45% e 40% do total de casos de mutação, respectivamente.
As mutações EGFR são mais comuns em doentes com as características clínicas acima mencionadas. Aproximadamente 15% dos caucasianos e 30-50% dos asiáticos de Leste com adenocarcinoma pulmonar têm mutações EGFR. Para os asiáticos de Leste sem historial de tabagismo, esta taxa chega a atingir 50-60%.
Vários estudos demonstraram que o tratamento TKI é superior à quimioterapia em termos de taxa de resposta (ORR), sobrevivência sem progressão (PFS) e qualidade de vida para pacientes com mutações EGFR sensíveis primárias no NSCLC. Os resultados do Estudo Pan-Asiático (IPASS) da ERSA mostraram que o gefitinibe era mais eficaz que o paclitaxel + quimioterapia carboplatina em pacientes seleccionados do NSCLC.
No entanto, em doentes do tipo selvagem EGFR, o tratamento TKI não foi tão eficaz, com um PFS de 1,5 meses a perder para 6,5 meses no braço da quimioterapia. Noutros estudos randomizados, o gefitinib, o erlotinib e o afatinib, todos melhoraram o ORR e o PFS em doentes com mutações EGFR, e estes estudos fornecem uma base para o tratamento racional do NSCLC avançado. Portanto, os pacientes com NSCLC avançado devem submeter-se rotineiramente a testes genéticos EGFR e escolher se devem prosseguir a terapia EGFR TKI de primeira linha com base no estado de mutação.
EGFR TKI é geralmente bem tolerado pelos doentes. os efeitos secundários comuns do EGFR TKI incluem acne sob a forma de erupção cutânea, comichão na pele e diarreia. As reacções adversas de grau 3-4 são raras em comparação com a quimioterapia, por isso é menos provável que ocorram ajustamentos de dose e descontinuidades. A má notícia é que todos os pacientes tratados com TKI acabarão por desenvolver resistência aos medicamentos e acabarão por levar à progressão de tumores e à morte. A boa notícia é que alguns dos mecanismos moleculares subjacentes à resistência à terapia TKI foram identificados através de biópsias repetidas. Por exemplo, a referida variante exon 20 (T790M) está presente em cerca de 50% dos pacientes com resistência adquirida.
Além disso, a amplificação MET (5%), a amplificação HER-2 (8%), as mutações PI3K (5%) e a transformação do NSCLC em cancro do pulmão de pequenas células (18%) são também mecanismos comuns de resistência. Com base nisto, uma nova geração de terapêutica com alvo molecular está a começar a visar as vias de resistência adquiridas acima mencionadas, tais como T790M, HER2, MET e PI3KCA.
Por exemplo, a segunda geração irreversível de EGFR TKI afatinib e daclatinib são inibidores de pan-ErbB. Isto significa que podem inibir a expressão da mutação EGFR ao mesmo tempo que suprimem as variantes de resistência T790M. Embora estudos pré-clínicos tenham mostrado resultados promissores, os estudos clínicos de afatinibe e daclatinibe para o tratamento de uma geração de resistência TKI EGFR não têm sido tão promissores. Um estudo randomizado mostrou que o afatinibe tinha um SO comparável ao placebo em doentes com cancro de pulmão avançado de células não pequenas tratados com um EGFR TKI de primeira geração.
Outro estudo demonstrou o mesmo para o daclatinibe. No entanto, nas últimas directrizes, o afatinibe foi recomendado como opção de tratamento de primeira linha para o cancro do pulmão de células não pequenas com mutações EGFR.
A terceira geração do EGFR TKI (CO-1686 e AZD9291) é mais selectiva para o T790M, com melhores resultados clínicos e menos toxicidade. Estudos iniciais mostraram que o CO-1686 e o AZD9291 conseguiram ORRs de 58% e 64% respectivamente em pacientes com cancro de pulmão avançado de células não pequenas tratados com uma geração de EGFR TKI com variantes T790M. Estes resultados demonstram ainda mais a importância da análise molecular atempada para seleccionar a melhor opção de tratamento na fase de progressão da doença.
Recombinação do gene de recombinação do gene de fusão cinase do microtubérculo equinodérmico (EML4-ALK)
Os genes EML4 e ALK estão localizados na p21 e p23 do cromossoma humano 2, respectivamente. A fusão por inversão destes dois fragmentos de genes permite ao tecido expressar a nova proteína de fusão EML4-ALK, que causa tumourigénese através das vias PI3K-AKT, MAPK e JAKSTAT.
A recombinação do gene ALK é invulgar, representando apenas 4-7% dos cancros pulmonares de células não pequenas. É mais provável que se encontre em doentes com pouco ou nenhum historial de tabagismo prévio e em doentes mais jovens. O seu tipo patológico é frequentemente o adenocarcinoma, mais especificamente o carcinoma alveolar e o carcinoma celular indolente. Aproximadamente 33% dos doentes NSCLC com mutações não-EGFR e KRAS terão mutações EML4-ALK. Além disso, a mutação EML4-ALK é altamente exclusiva, o que significa que quando é mutada, outros genes condutores tendem a não sofrer mutações.
Os inibidores ALK incluem crizotinibe (crizotinibe), ceritinibe (ceritinibe) e alectinibe. Num estudo de fase III, o crizotinibe mostrou uma melhoria significativa no ORR (45%: 74%) e PFS (7 meses: 10,9 meses) em comparação com a quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado com uma mutação ALK primária . Num outro estudo da fase III, a eficácia clínica do crizotinib em pacientes com NSCLC avançado tratado com mutações ALK foi também significativamente melhor do que a da quimioterapia de agente único (ORR 65%:20%; PFS 7,7 meses:3 meses).
Os múltiplos mecanismos de resistência ao crizotinibe estão também a ser relatados lentamente. Exemplos incluem mutações secundárias no domínio estrutural ALK tirosina cinase (mais comummente a mutação L1196M), aumento do número de cópias ALK, e o surgimento de novos genes condutores (por exemplo, mutações EGFR e KRAS). A compreensão dos mecanismos de resistência determina a direcção futura do desenvolvimento de medicamentos específicos.
O ceritinibe é um inibidor ALK de segunda geração que pode ser utilizado em tumores ALK positivos que falharam na terapia primária ou crizotinibe. O seu ORR é de 66% e 55% para pacientes primários e crizotinibe, respectivamente. Recentemente, a US Drug and Food Administration (FDA) aprovou o ceritinib para doentes com cancro do pulmão não pequeno metastásico metastásico e cancro do pulmão não pequeno tratado com crizotinib. Num outro ensaio clínico, o alectinib tratou pacientes primários ALK-positivos com um ORR impressionante de 93,5%.
Translocação cromossómica ROS1
ROS1, conhecido como c-ros proto-oncogene, é um gene transmembrana receptor da tirosina cinase. a translocação do cromossoma ROS1 activa a actividade da ROS1 cinase. rOS1 é frequentemente visto em jovens que nunca fumaram. O tipo patológico habitual é o adenocarcinoma. As mutações representam aproximadamente 3% de todo o NSCLC. Estudos clínicos demonstraram que o crizotinibe é eficaz em ROS1-positivo NSCLC com um ORR de 56%.
Mutações do gene BEAF
O gene BRAF codifica uma proteína cinase serina/treonina e é um membro da família RAF. BRAF mede a tumourigénese através da fosforilação MEK e da activação da via de sinalização ERK a jusante. As mutações no gene BRAF ocorrem em apenas 1-3% dos cancros pulmonares de células não pequenas, e 50% destes são mutações de locus BRAF V600E.
As mutações de BRAF são mais susceptíveis de serem encontradas no adenocarcinoma e BRAF V600E é mais comum em mulheres e não fumadores. dabrafenib e vemurafenib são inibidores de BRAF que são eficazes em doentes com NSCLC com mutações de BRAF V600E.
No estudo da Fase I/II, a dabrafenib em pacientes tratados com NSCLC com mutações de BRAF V600E resultou numa taxa de resposta de 40% e numa taxa de controlo da doença de 60%. Com base nestes resultados impressionantes, a FDA concedeu uma designação terapêutica inovadora ao darafenib para pacientes com NSCLC avançado com doença mutation-positiva BRAF V600E que tenham recebido pelo menos um regime prévio de quimioterapia contendo platina.
Sobreexpressão MET
MET é um receptor complexo de cinase cuja sobre-activação está intimamente associada à tumourigénese, progressão, prognóstico e regressão. A sobre-activação da tirosina cinase leva à activação das suas vias de sinalização a jusante, levando em última análise à transformação celular, proliferação e resistência à apoptose, promovendo a sobrevivência celular, causando metástases tumorais, angiogénese e transição epitelial-mesquimal (TME). A superexpressão do MET pode ocorrer em aproximadamente 7% dos pacientes NSCLC.
Os dados preliminares sugerem que o crizotinib pode ter uma taxa de resposta de 33% no NSCLC sobreexpressor de MET. Para os pacientes com elevada sobreexpressão MET, a taxa de resposta foi de 67%.
Mutações do gene KRAS
KRAS é um membro da família RAS, e as mutações no KRAS continuam a estimular o crescimento celular e a prevenir a morte celular, levando ao desenvolvimento de tumores. Os pacientes com NSCLC com mutações KRAS têm uma maior probabilidade de recorrência e metástase. Adenocarcinoma, história do tabagismo e etnia branca são factores de risco para as mutações KRAS. Não existem medicamentos para NSCLC avançados com mutações KRAS, e a investigação das principais empresas tem-se concentrado nas vias a jusante do KRAS, tais como o MEK.
Num estudo randomizado, o selumetinibe, um inibidor oral de MEK, foi utilizado em combinação com quimioterapia em doentes com cancro de pulmão não pequeno tratado com KRAS-mutated nonsmall cell lung cancer. O ORR (37%: 0%), PFS (5,3 meses: 2,1 meses) e OS (9,4 meses: 5,2 meses) foram todos significativamente melhorados em comparação apenas com a quimioterapia.
Mutação do gene HER-2
HER-2 (aka ErbB2), como EGFR, é um dos quatro principais membros da família de receptores ErbB. HER-2 é um condutor de proliferação que é anormalmente expresso em NSCLC como amplificação, sobreexpressão e mutação. No NSCLC, a amplificação HER-2 e a sobreexpressão HER-2 representam aproximadamente 20% e 6%-35% dos casos, e as mutações HER-2 representam 1%-2% dos casos. A maioria dos pacientes do NSCLC que apresentam mutações HER-2 são mulheres, não-fumadores e doentes com adenocarcinoma.
Embora os inibidores do HER-2 (como o trastuzumab, patolizumab e lapatinibe) sejam eficazes no cancro da mama para pacientes com HER-2-positivos, isto não se aplica ao cancro do pulmão. Um estudo comparando apenas a quimioterapia com a quimioterapia em combinação com o trastuzumabe para o cancro do pulmão HER-2-positivo de células não pequenas não mostrou uma diferença estatisticamente significativa.
Ainda há estudos em curso sobre o trastuzumab e afatinibe para doentes com cancro do pulmão HER-2-positivo não pequeno, pelo que teremos de esperar para ver.
Translocação RET
O gene RET pode ser fundido a translocações tais como CCDC6, KIF5B, NCOA4 e TRIM33. Isto pode ocorrer em até 1% dos doentes com adenocarcinoma. Contudo, em pacientes mais jovens, não fumadores, a probabilidade pode ser aumentada para 7-17%. Os inibidores da tirosina quinase como o cabozantinibe (cabozantinibe), vandetanibe (vandetanibe), sunitinibe (sunitinib) e ponatinibe (ponatinibe) foram há muito aprovados para outros tumores que são RET positivos. Os ensaios clínicos para o cancro do pulmão de células não pequenas também estão em pleno andamento.
Além disso, o regorafenibe e o lenvatinibe são também inibidores do RET.
Fusão genética NTRK1 (receptor neurotrófico da tirosina quinase tipo 1)
O gene NTRK1 codifica um receptor de factor de crescimento nervoso de alta afinidade (TRKA), que promove a diferenciação celular. ambas as fusões MRRIP-NTRK1 e CD74-NTRK1 podem levar a alterações na actividade estrutural da cinase TRKA, actuando assim como oncogenes. Foram relatadas fusões de NTRK1 em aproximadamente 3% dos tumores de doentes com NSCLC sem outras mutações oncogénicas conhecidas. Os inibidores de NTRK1 estão em ensaios clínicos tais como crizotinibe, ARRY-470 e letaurtinibe.
Amplificação FGFR1 (receptor de factor de crescimento fibroblasto 1)
FGFR1 é uma tirosina quinase do tipo receptor que medeia a tumourigénese através das vias MAPK e PI3K. 13-25% dos cancros pulmonares escamosos têm mutações detectáveis e raras no adenocarcinoma pulmonar.
O impacto prognóstico das mutações FGFR1 permanece desconhecido, uma vez que os resultados relatados são inconsistentes. A investigação sobre o uso de inibidores FGFR para tratar o cancro do pulmão escamoso está apenas a começar. Dados de estudos preliminares sugerem que a taxa de resposta para o tratamento do cancro do pulmão escamoso positivo FGFR1 com BGJ398, um inibidor de FGFR de base ampla, é de 11,7%.
Mutações no gene DDR2 (receptor de morte discogénico 2)
DDR2 é um receptor de tirosina quinase que só pode ser activado pelo colagénio, e não por factores de crescimento do peptídeo, e promove a migração, proliferação e sobrevivência celular. 4-5% dos carcinomas de células escamosas pulmonares podem ter uma mutação de DDR2. Dasatinib é um inibidor da tirosina quinase que tem sido utilizado na leucemia granulocítica crónica. Estudos recentes descobriram que o dasatinib é eficaz no tratamento da leucemia granulocítica crónica síncrona no cancro do pulmão escamoso com mutações DDR2. E os estudos clínicos de dasatinibe para o tratamento do cancro do pulmão escamoso mutante de DDR2 ainda estão em curso.
Caminho de sinalização anormal PI3K
A via de sinalização PI3K é uma via central para a sobrevivência e proliferação de tumores. A amplificação das funções dos genes PI3KCA e AKT1, e a perda da função do gene PTEN, causam alterações na via de sinalização PI3K. A amplificação e mutações PI3KCA foram relatadas em 37% e 9% dos cancros de pulmão de células não pequenas, respectivamente, e as mutações PI3KCA são um factor de mau prognóstico para o carcinoma espinocelular do pulmão.
Perspectivas
Os testes aos genes EGFR e ALK de tumores estão a tornar-se rotina, e são urgentemente necessários mais testes. O problema agora é que os testes sequenciais de múltiplos genes podem conduzir a ineficiências neste trabalho. Um estudo recente demonstrou que, em princípio, é possível a realização de múltiplos testes. Com testes multiplex, os genes mutantes podem ser rapidamente identificados para os doentes com cancro do pulmão e os fármacos com alvo molecular correspondente podem ser seleccionados, o que pode melhorar significativamente a sobrevivência.
Ao mesmo tempo, estão sempre a ser descobertos novos genes cancerígenos condutores. Num estudo genómico abrangente do adenocarcinoma pulmonar, verificou-se que mais de 75% das alterações genéticas foram visadas. Os resultados de outro estudo genómico do carcinoma escamoso do pulmão mostraram que a exposição prolongada a microambientes oncogénicos causa cancro, independentemente da sua etnia ou do local onde vive.
As últimas descobertas de estudos com alvos moleculares em cancro do pulmão de células não pequenas darão aos doentes novas esperanças de tratamento. A próxima sequenciação do genoma será de grande relevância clínica.
Enquanto esta revisão apenas trata de terapias com alvos moleculares e genes cancerígenos associados, outras terapias com alvos específicos para o cancro de pulmão de células não pequenas também estão a florescer. Por exemplo, bevacizumab (um agente anti-angiogénico) em combinação com paclitaxel + terapia com platina pode melhorar a sobrevivência global do paciente. Outra área de terapia que está em pleno andamento é a modulação molecular da resposta imunitária.
À medida que o conhecimento da teoria da imunobiologia tumoral cresce, novas imunoterapias estão a ser desenvolvidas a um ritmo acelerado. Um exemplo é a criação de anticorpos monoclonais. Estas terapias já demonstraram o seu poder no tratamento do melanoma. Não surpreendentemente, eles também deixarão a sua marca no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas.
Em resumo
Os testes genéticos para o cancro do pulmão de células não pequenas alteraram completamente a forma como foi encenado e tratado. O cancro do pulmão de células não pequenas já não é visto como uma doença, mas como um grupo heterogéneo de doenças compreendendo diferentes subtipos moleculares. Como resultado, a aplicação orientada de medicamentos com alvo molecular melhorou os resultados clínicos de inúmeros pacientes. No campo do adenocarcinoma pulmonar, por exemplo, as mutações do gene EGFR e a recombinação do gene ALK significam que a quimioterapia por si só já não é o tratamento de escolha.
Não há muito tempo, o objectivo de uma biopsia tumoral era simplesmente diagnosticar o tumor. Agora, no entanto, isto mudou. A biopsia tecidual de doentes com cancro do pulmão não pequeno para determinar o estado EGFR e ALK é agora um passo de diagnóstico importante.