O mesotelioma pleural maligno (MPM) é uma doença rara, predominantemente invasiva localmente, altamente maligna de origem celular pleural mesotelial.
1. etiologia e epidemiologia[1]
A causa mais comum do MPM é a exposição ao amianto; além disso, a infecção com tuberculose, vírus Rhesus40 , exposição a nitrosaminas, fibras de vidro, radiação, tório oxitócico, zeólitos, berílio e ácido cianídrico, e pneumonia por aspiração de lípidos podem actuar como factores causais, causando mutações ou supressões nos genes humanos que levam ao desenvolvimento do MPM; outros estudos sugerem que o MPM pode ser um distúrbio familiar autossómico dominante. A incidência de MPM na Austrália é a maior do mundo, com 3,54 por 100.000 pessoas com mais de 20 anos de idade. A prevalência do MPM varia muito na China, variando de 0,1/100.000 a 0,6/100.000, com uma tendência global crescente. Entre eles, o condado de Dayao na província de Yunnan tem a maior incidência, com uma incidência anual de 8,5/100.000 (1977-1983) e 17,75/100.000 (1987-1995). A proporção de homens para mulheres é de 2:1 para 3:1 na China, enquanto que na Austrália é de 6:1.
Normalmente leva 20 a 65 anos desde a primeira exposição ao amianto até ao início do MPM. Nos anos 90, a produção e utilização do amianto foi proibida nos países desenvolvidos da Europa e dos EUA, cuja incidência máxima de MPM está prevista para cerca de 2020. O desenvolvimento industrial e a protecção laboral na China estão a ficar para trás, e o amianto ainda hoje é utilizado, pelo que a incidência de MPM continuará a aumentar durante muito tempo.
2. diagnóstico Na maioria das áreas da China, a incidência de MPM é baixa, enquanto que a falta de sinais e sintomas específicos levou a uma elevada taxa de diagnóstico incorrecto da doença, até 83,3% [2]. São necessários aproximadamente dois a três meses desde o início dos sintomas para confirmar o diagnóstico de MPM, sendo que 25% dos pacientes demoram seis meses após o início dos sintomas antes de ser feito um diagnóstico definitivo [3]. Por conseguinte, os clínicos devem estar mais atentos à doença.
Nas fases iniciais, o paciente pode estar assintomático ou só pode apresentar falta de ar após o exercício, com tosse, falta de ar e dores persistentes no peito à medida que a doença progride. Nas fases finais, os pacientes podem apresentar dispneia, deformidades torácicas, arritmias, tamponamento pericárdico e mesmo massas abdominais e ascite, ou com obstrução intestinal. 60% a 95% dos pacientes têm derrame pleural, que pode ser visto em qualquer fase, especialmente na forma epitelial; o líquido pleural é na sua maioria sanguinolento, com alguns a serem exsudado amarelo palha, que pode ser viscoso devido à sua riqueza em ácido hialurónico e regenera-se mais rapidamente após ser drenado [1, 4].
Uma característica do MPM é a invasão local, que pode metástase ao longo de punções com agulha fina, toracoscopia ou locais de incisão cirúrgica, com uma incidência de 2-51%. As metástases extra-torácicas encontram-se em 54-82% das autópsias, mas são frequentemente assintomáticas clinicamente e raramente são uma causa de morte. As metástases abdominais mais comuns são para o fígado, glândulas supra-renais e rins, e 3% presentes com metástases intracranianas e são na sua maioria sarcomatosas.
Os resultados não específicos em radiografia e TAC incluem derrame pleural, destruição das costelas, embotamento do ângulo costela-diafragma, alargamento do mediastino e aumento da sombra cardíaca. Os resultados específicos incluem: (i) espessamento nodular da pleura, geralmente 5-15 mm de espessura, por vezes até 25 mm de espessura, ou obscurecido por fluido pleural; (ii) espessamento da pleura da fissura pulmonar; (iii) massa limitada; e (iv) volume pleural reduzido do lado afectado, que pode ser contrariado pela presença de derrame pleural [1, 4]. Além disso, foram também demonstradas lesões isoladas dentro do pulmão [5] ou massas esféricas de tamanho variável disseminadas dentro do pulmão.
O CT é o teste mais valioso para lesões pleurais. Notavelmente, 20% dos doentes com mesotelioma presentes com placas pleurais calcificadas, que podem ser mal diagnosticadas como doença benigna [1].
O ultra-som tem vantagens sobre a TC na identificação de lesões líquidas e não líquidas, microfluidos e espessamento pleural, e permite a visualização dinâmica da lesão em resposta ao movimento respiratório. Devido à sua alta resolução de tecido mole, especialmente sensível à gordura subpleural, a RM pode identificar nódulos de tecido mole de base pleural ou efusões confinadas, e é de alto valor no diagnóstico, estadiamento e avaliação dos resultados da MPM.
O PET/CT pode ser utilizado para: (i) diferenciação de mesotelioma pleural benigno e maligno, especialmente em pacientes com antecedentes de exposição ao amianto e espessamento pleural difuso; (ii) encenação de MPM; (iii) casos com derrame pleural mas sem anomalias na TC e RM; (iv) avaliação da resposta tumoral ao tratamento, etc.
A taxa de diagnóstico da citologia do líquido pleural é muito baixa; a aspiração fina de agulha de tecido sob localização melhora a taxa de diagnóstico.
Os métodos de diagnóstico cirúrgico incluem a toracoscopia diagnóstica, a toracoscopia cirúrgica, a biopsia torácica dissecante e a mediastinoscopia, que têm alta sensibilidade e especificidade, entre as quais a toracoscopia cirúrgica também pode administrar tratamento, como o controlo do líquido pleural e a realização de pleurodese.
Em termos gerais, o MPM é classificado como limitado ou difuso; a classificação histológica inclui epitélioide, sarcomatoso e bifásico [1]. CEA e CD15 são frequentemente expressos em adenocarcinoma mas não em MPM, e os antigénios epiteliais da membrana são expressos em membranas celulares MPM mas não no plasma celular adenocarcinoma. Além disso, CK5, CK6 e calreticulina são também mais específicos para MPM. Quando os resultados imunohistoquímicos são ambíguos, o diagnóstico pode ser feito usando microscopia electrónica – o padrão de ouro – uma vez que o MPM tem microbilis longos e ramificados, mais grânulos de ponte e filamentos de tensogridade [9].
Recentemente, tratámos um doente com MPM epitelial. As secções teciduais foram consultadas por vários patologistas, alguns dos quais diagnosticaram adenocarcinoma hipofractor, seguido de coloração imuno-histoquímica para calreticulina (+), vimentina (+), CEA (-), factor-1 de transcrição da tiróide (-) e CD68 (+), que suportaram o diagnóstico de MPM. Curiosamente, o paciente teve alta expressão de CEA sérica em dois dos três testes pré-cirúrgicos de CEA sérica, enquanto não foi expressa no tecido tumoral. Isto reflecte a diversidade biológica do MPM.
Actualmente, nasceram pelo menos cinco sistemas de estadiamento para MPM, e a maioria refere-se agora ao sistema de estadiamento TNM desenvolvido pelo Grupo Internacional de Mesotelioma em 1995, mas em comparação com o estadiamento do cancro do pulmão, ainda não reflecte adequadamente a verdadeira natureza da patologia e biologia associadas às taxas de sobrevivência, e, ao mesmo tempo, afecta a escolha do tratamento e a avaliação da eficácia.
3. o tempo médio de sobrevivência (MST) para pacientes com MPM é de apenas alguns meses sem tratamento, e a maioria dos pacientes morre devido a uma invasão localizada de tumores. Terapêuticamente, conseguir um bom controlo local é a chave para a sobrevivência a longo prazo. A intervenção cirúrgica é o único meio possível para alcançar um resultado radical. No entanto, muito poucos pacientes são adequados para cirurgia no momento do diagnóstico definitivo. O tratamento do MPM gira em torno de abordagens tanto cirúrgicas como não cirúrgicas.
1) Tratamento cirúrgico multidisciplinar As modalidades cirúrgicas comuns são a pneumonectomia extrapleural (EPP) e a pleurodese, que envolve a remoção de metade da pleura, diafragma, pericárdio e pulmão numa só peça, com taxas de sobrevivência a 2 e 5 anos de 30-40% e 5%-15% respectivamente; e prolonga significativamente a sobrevivência sem tumores. Actualmente, a taxa de mortalidade do PPE foi reduzida de 30% para 3,4%-8%, mas ainda existe um maior risco de complicações pós-operatórias a mais de 50%, e os cirurgiões qualificados podem tornar o PPE mais seguro.
Para MPM limitado, a pleurodese também pode dar melhores resultados, bem como taxas de mortalidade operacional e de complicações mais baixas do que a EPP [11]. A pleurodese toracoscópica assistida por televisão também mostrou bons resultados em alguns pacientes em fase inicial [17]. Em comparação com a pleurodese, a radioterapia hemitorácica intensiva após EPP é mais apropriada e parece ser mais eficaz no controlo da recorrência de tumores.
Um estudo retrospectivo incluindo 945 pacientes mostrou que a cirurgia melhorou a sobrevivência, com uma média de sobrevivência de 20, 1 meses em pacientes tratados com terapia cirúrgica multidisciplinar. Embora aumentando a eficácia, a adição de radioterapia em conformidade hemorácica após o PPE não aumentou as complicações relacionadas com a cirurgia.
Um estudo multicêntrico mostrou que a quimioterapia EPP após a fase III com gemcitabina e cisplatina seguida de radioterapia torácica resultou num MST de 23 meses. Noutros oito pacientes com MPM de fase III ou IV, quimioterapia gemcitabina e cisplatina de fase IV seguida de EPP e, em seguida, radioterapia torácica de meia-face (54 cGy) resultou num MST de 33,5 meses [20]. Resultados semelhantes foram obtidos em doentes com MPM de fase I a III tratados com quimioterapia neoadjuvante com gemcitabina e carboplatina, seguida de EPP e radioterapia hemitorácica. Sugere-se que esta modalidade de tratamento pode tornar-se o padrão de tratamento para o MPM.
Após a cirurgia, os pacientes MPM com metástases dos gânglios linfáticos N2 recorrem mais rapidamente e não parecem ser candidatos a tratamento cirúrgico. A escolha da modalidade cirúrgica deve ter em conta a extensão da doença, as doenças concomitantes, e as modalidades de tratamento multidisciplinar, a fim de se conseguir um melhor controlo local.
2) O tratamento multidisciplinar não cirúrgico de pacientes que são perdidos para cirurgia pode incluir quimioterapia, radioterapia, e também terapias biológicas, tais como citocinas.
Em geral, a quimioterapia para MPM não é tão eficaz como poderia ser, com um MST de 13 a 17 meses para pacientes tratados com combinações de uma ou várias drogas.