Os tumores malignos ginecológicos são hereditários? No trabalho clínico diário, é frequente encontrarmos doentes que fazem esta pergunta. A ocorrência de tumores é o resultado da ação conjunta de factores genéticos e ambientais. Anos de investigação sobre a etiologia dos tumores demonstraram que os factores genéticos desempenham um papel incontornável no processo de desenvolvimento dos tumores malignos. No entanto, acredita-se geralmente que mais de 80% dos tumores malignos humanos são causados por vários factores ambientais e que apenas alguns tumores relativamente raros são congénitos ou hereditários. O que é normalmente referido como hereditário não significa que o tumor seja transmitido diretamente dos pais para os filhos; o que é herdado é a suscetibilidade e a predisposição para o fator causal. Os indivíduos com história familiar de cancro têm um risco maior de desenvolver cancro do que a população em geral. Os mecanismos genéticos da tumorigénese são principalmente as alterações cromossómicas e genéticas. As anomalias cromossómicas dos tumores incluem anomalias no número e na estrutura dos cromossomas. A anomalia mais comum do número de cromossomas é a aneuploidia, ou seja, um ou vários cromossomas mais ou menos diplóides; as anomalias da estrutura cromossómica incluem a eliminação, a quebra, a inversão, a duplicação e a translocação de cromossomas. As alterações genéticas incluem a ativação de proto-oncogenes e a inativação de oncogenes. Os proto-oncogenes são um grupo de genes que controlam o crescimento e a diferenciação celular e que sofrem mutações sob a ação de factores de transformação viral ou oncogénicos. Os mecanismos pelos quais os proto-oncogenes são activados em oncogenes incluem a metilação do ADN, a amplificação dos genes e as mutações pontuais. O desenvolvimento de muitos tumores hereditários envolve alterações aberrantes na metilação genómica. Estas incluem a hipermetilação de genes supressores de tumores, que conduz ao silenciamento de genes, e a desmetilação de proto-oncogenes, que conduz à ativação de genes. Os oncogenes comuns incluem myc, ras, C-erbB-2, sis, etc. Os oncogenes são genes celulares específicos que exprimem proteínas supressoras do cancro e actuam contra genes anticancerígenos, e a mutação ou deleção de oncogenes pode levar ao desenvolvimento de tumores. Os oncogenes comuns incluem o gene RB, o gene P53, o gene BRCA, o gene PTEN, o gene p16, etc. Verificou-se que a deleção e a mutação do gene RB podem causar o desenvolvimento de muitos tumores malignos, incluindo o retinoblastoma, o osteossarcoma, o cancro da mama e o cancro do pulmão, etc. As mutações do gene P53 atingem 20%~30% nos cancros da mama e do endométrio; o gene BRCA está envolvido na reparação de danos no ADN e está associado a cancros da mama familiares, sendo o gene defeituoso genético mais importante conhecido para os cancros do ovário. A inativação e as mutações são comuns no cancro do endométrio. Os tumores de fase hereditária têm geralmente as seguintes características: idade precoce de início, envolvimento fácil e simultâneo de órgãos bilaterais, tendência para tumores primários multiorgânicos e morfologicamente indistinguíveis dos seus homólogos hereditários. I. Correlação genética dos tumores ginecológicos Todos os tumores ginecológicos malignos estão geneticamente relacionados? A relação entre os vários tipos de tumores ginecológicos malignos e a hereditariedade é analisada em seguida. O cancro da mama é o principal tumor maligno que ameaça a saúde das mulheres. O risco médio de cancro da mama na vida de uma mulher é de 9%, e os seus factores de incidência não estão apenas relacionados com os estrogénios, a idade, a alimentação, a obesidade e outros factores, mas também com a hereditariedade, especialmente nas mulheres que têm menos estrogénios, sendo o papel dos factores hereditários mais óbvio. A investigação confirma que cerca de 5% do cancro da mama está relacionado com a hereditariedade, tendo como características o início precoce e o desenvolvimento bilateral. A incidência de cancro da mama nas mães ou irmãs é três vezes superior à das mulheres em geral. A ocorrência de cancro da mama é uma combinação de suscetibilidade inata e factores ambientais. Os genes BRCAl e BRCA2 são genes de suscetibilidade genética comprovada para o cancro da mama, que estão intimamente relacionados com o cancro da mama hereditário. Cancro do ovário O cancro do ovário é o tumor maligno ginecológico com a taxa de mortalidade mais elevada, a maioria dos tumores malignos do ovário tem origem nas células epiteliais do ovário e a sua patogénese é desconhecida. 10-15% dos tumores malignos do ovário ocorrem sob a forma de agregação familiar, e este fenómeno de agregação familiar pode resultar da predisposição genética combinada com o papel dos factores ambientais. Estudos recentes concluíram que os factores genéticos são os factores de risco mais importantes para o desenvolvimento do cancro do ovário e que 5-10% dos doentes estão relacionados com a hereditariedade, entre os quais a síndrome hereditária do cancro da mama e do ovário e a síndrome de Lynch tipo II, causada por mutações dos genes BRCA1 e BRCA2, representam a maioria. A síndrome hereditária do cancro da mama e do ovário, que é causada por mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2, pode ocorrer no cancro da mama, no cancro do ovário ou em ambos. Uma família com predisposição para o cancro da mama hereditário e a ocorrência de cancro da mama ou de dois ou mais cancros do ovário num familiar de primeiro grau é geralmente classificada como síndrome hereditária do cancro da mama e do ovário. Investigações demográficas que detectam relações genéticas da mama, do ovário e do endométrio mostraram que o risco relativo de cancro da mama e do ovário é mais elevado nas famílias de doentes com cancro da mama, com uma duplicação da incidência de cancro do ovário em doentes com cancro da mama e um aumento de 2 a 3 vezes do risco de cancro da mama em doentes com cancro do ovário, ao passo que o risco de cancro do endométrio não é tão elevado, sugerindo assim a presença da síndrome hereditária do cancro da mama e do ovário, com um risco elevado tanto de cancro da mama como de cancro do ovário. A suscetibilidade ao cancro do ovário pode ter alguma sobreposição. A síndrome de Lynch, síndrome do cancro colorrectal hereditário não polipoide (HNPCC), é uma doença autossómica dominante causada por mutações nos genes de reparação de incompatibilidades do ADN. De acordo com a existência de tumores extra-colorrectais, o HNPCC é classificado em tipo I e tipo II. O tipo I manifesta-se como cancro colorrectal, enquanto o tipo II se manifesta como uma diversidade de tumores extra-colorrectais, para além do cancro colorrectal, geralmente cancros do endométrio e do ovário, e outros tumores malignos que ocorrem nos membros da família de alguns doentes com síndrome de Lynch tipo II, como cancro urológico e de outros sistemas digestivos e da tiroide, tumores cerebrais, cancros da pele, etc. O cancro do endométrio representa 20%~30% dos tumores malignos do aparelho reprodutor feminino e a taxa de incidência tem vindo a aumentar nos últimos anos. O aumento da idade, a obesidade, a infertilidade anovulatória, a infertilidade, a diabetes mellitus, a hipertensão, as doenças ginecológicas relacionadas com o aumento dos estrogénios e a história familiar de tumores são considerados factores de alto risco. Cerca de 10% dos cancros do endométrio estão ligados geneticamente, sendo a síndrome genética mais relacionada a síndrome de Lynch, causada por mutações nos genes de reparação de incompatibilidade, que está associada ao desenvolvimento de cancro do endométrio em mulheres jovens. O cancro do endométrio é a neoplasia maligna extra-intestinal mais comum na síndrome de Lynch tipo II, e o risco de cancro do endométrio em doentes com cancro colorrectal hereditário não polipoide é de 40-60%. Existem dois tipos de cancro do endométrio: o tipo I dependente de estrogénio, que é causado pela ação prolongada do estrogénio sem antagonismo da progesterona, levando à hiperplasia do endométrio e depois à formação de carcinoma. O seu mecanismo de desenvolvimento está principalmente relacionado com eventos moleculares como a inativação do gene PTEN e a instabilidade de microssatélites, enquanto o tipo II não dependente de estrogénio, que não tem uma relação clara com o estrogénio, é mais comum em mulheres idosas e magras, cujo endométrio tende a ser atrófico, e o seu mecanismo de desenvolvimento está principalmente relacionado com a mutação do gene P53 e a sobreexpressão do gene HER2. Além disso, 80% dos doentes com cancro do endométrio apresentam desalinhamento cromossómico e a trissomia cromossómica é também frequentemente relatada. A deleção alélica das mutações dos cromossomas 10q, 17p e p53 está relacionada com o cancro do endométrio. 4, Cancro do colo do útero O cancro do colo do útero é o tumor maligno mais comum do sistema reprodutor feminino. A ocorrência de cancro do colo do útero deve-se principalmente à infeção pelo vírus HPV, mas também está relacionada com a vida sexual precoce, múltiplos parceiros sexuais, tabagismo, doenças sexualmente transmissíveis e imunossupressão. A tendência familiar do cancro do colo do útero foi encontrada na clínica, cerca de 1,7%-7% dos doentes com cancro do colo do útero têm história familiar. A famosa atriz Anita Mui morreu de cancro do colo do útero, e a sua irmã e mãe também sofreram de cancro do colo do útero. Um estudo demonstrou que a incidência de cancro do colo do útero nas mães de doentes com cancro do colo do útero é de 7,9%, o que é significativamente superior à incidência das mães do grupo de controlo. No entanto, a taxa de incidência de A.A.P.D.N.L.C. é inferior à do cancro da trompa de Falópio, e pensa-se que a sua causa está relacionada com a inflamação crónica da trompa de Falópio, e a mutação do gene supressor de tumores e do BCRA pode estar relacionada com a ocorrência da trompa de Falópio. Atualmente, pensa-se que tanto o cancro da trompa de Falópio como o carcinoma epitelial do ovário têm origem no epitélio do canal de Miller, têm uma base etiológica semelhante e mutações genéticas e anomalias genéticas, como as mutações c-erb, p53 e K-ras, e estão associadas a mutações nos genes BCRA1 e BCRA2. Foi relatado que as mutações do gene p53 foram detectadas em mais de metade dos casos de carcinoma intra-epitelial tubário. Cerca de 16% dos cancros primários das trompas de Falópio são portadores da mutação do gene BRCA. Tumor trofoblástico gestacional O tumor trofoblástico gestacional refere-se a um grupo de doenças relacionadas com a gravidez e caracterizadas por hiperplasia trofoblástica e tendência maligna de diferentes graus. Incluem a hiperémese gravídica invasiva, o coriocarcinoma e o tumor trofoblástico placentário. A etiologia destas doenças é complexa; estudos epidemiológicos e genéticos revelaram a importância de factores do hospedeiro na sua etiologia e pelo menos uma parte dos doentes está associada a factores genéticos; a caraterística mais marcante destes tumores é o desequilíbrio cromossómico dos cromossomas parentais, sendo as anomalias do cariótipo cromossómico consideradas como o principal fator. A origem genética paterna é a principal causa de hiperplasia trofoblástica e está associada a distúrbios do imprinting genómico. As grávidas parciais são maioritariamente triplóides e o excesso de cromossomas paternos é a principal causa da hiperplasia trofoblástica, enquanto as grávidas completas têm cariótipos cromossómicos diplóides, todos de origem paterna e sem cromossomas maternos. Em segundo lugar, a prevenção dos tumores ginecológicos sexuais hereditários A ocorrência de tumores ginecológicos sexuais resulta da ação conjunta de factores genéticos e factores ambientais. Os factores genéticos são apenas as causas endógenas dos tumores malignos, enquanto os factores ambientais externos desempenham um papel importante, e os tumores malignos podem ser prevenidos em grande medida. Por exemplo, reduzir a exposição aos factores cancerígenos, alterar o estilo de vida e os hábitos de vida deficientes e fazer exames ginecológicos regulares para deteção e tratamento precoces. Também se deve aprender a fazer a auto-vigilância e procurar uma consulta atempada sempre que surjam nódulos mamários, massas abdominais, hemorragias vaginais anormais, hemorragias vaginais após a menopausa e corrimento vaginal anormal, dores abdominais e alterações dos movimentos intestinais e do peso. Para as mulheres com antecedentes familiares de tumores e predisposição genética para tumores, o que podem fazer para prevenir e detetar precocemente os tumores malignos? Em primeiro lugar, não há necessidade de entrar em pânico e de se preocupar. É necessário aumentar a sensibilização para a prevenção do cancro, prestar atenção aos factores ambientais e comportamentais e realizar exames preventivos regulares. Clinicamente, deve ser efectuado um acompanhamento e uma gestão especiais para os grupos de alto risco. Deve ser prestado aconselhamento genético aos grupos de alto risco com predisposição genética familiar para tumores e deve ser efectuado um levantamento genealógico completo e uma avaliação do risco hereditário para toda a família, partindo de uma história pessoal e familiar sistemática. Devem ser adoptadas medidas preventivas adequadas o mais cedo possível para as pessoas que tenham sido confirmadas como portadoras da mutação do gene BRCA através de testes genéticos. Atualmente, as principais medidas preventivas que podem ser tomadas incluem uma observação atenta, medicação oral e cirurgia preventiva. Alguns académicos defendem a cirurgia de redução do risco para as mulheres com elevado risco genético, a fim de evitar a ocorrência de tumores e melhorar a taxa de sobrevivência a longo prazo. A prevenção do cancro da mama hereditário inclui a mastectomia profiláctica e a ooforectomia profiláctica. A investigação mostra que a mastectomia subcutânea unilateral da mama contralateral de mulheres com cancro da mama pode reduzir a taxa de recorrência do cancro da mama. Alguns estudiosos observaram que a remoção cirúrgica profilática de ambas as mamas em mulheres com risco intermédio e elevado de cancro da mama pode reduzir a incidência esperada de cancro da mama em mais de 90%. A maioria das doentes com cancro da mama portadoras do gene de mutação BRCAl é negativa em relação aos receptores de estrogénio. A ooforectomia profilática reduz o risco de cancro do ovário e da mama em portadoras de mutações BRCA-1 e BRCA-2. Um estudo confirmou que a incidência de cancro da mama em mulheres com genes de mutação BRCA que foram submetidas a ooforectomia bilateral foi significativamente inferior à das que não foram, e que o risco de cancro da mama diminuiu gradualmente com o número de anos de seguimento pós-operatório. Prevenção do cancro do ovário hereditário O prognóstico do cancro do ovário está relacionado com o diagnóstico precoce, e a taxa de sobrevivência precoce aos 5 anos pode atingir mais de 73%, mas ainda faltam meios eficazes de rastreio precoce do cancro do ovário. Após a menopausa, os ovários deixam de desempenhar o seu papel, mas existe um risco potencial de malignidade. Estima-se que a remoção de ambos os ovários durante a histerectomia por lesões uterinas benignas em mulheres perto ou depois da idade da menopausa pode prevenir 9% a 18% dos cancros do ovário. Por conseguinte, defende-se a remoção de ambos os ovários em simultâneo com a histerectomia nas mulheres pós-menopáusicas. Atualmente, o CA125 sérico anual ou bianual combinado com o exame de ultra-sons vaginais é considerado o melhor método de deteção para mulheres de alto risco com mutações do gene BRCA, devendo este teste ser iniciado preferencialmente entre os 25 e os 35 anos de idade. A ooforectomia profiláctica pode ser considerada se o risco de cancro do ovário hereditário for estimado em 50% e não existirem requisitos reprodutivos, mas não existe um padrão para a idade ideal para a ooforectomia profiláctica. A remoção prematura dos ovários pode provocar doenças cardiovasculares e osteoporose, etc. Após a ovariectomia, é possível efetuar uma terapia de suplementação hormonal para reduzir o impacto no metabolismo cardiovascular e ósseo. Para os jovens gorilas de alto risco, pode a ampola oráculo reparar de modo a incitar palpitações e ou fermium cultivo da praga Shilaje fadiga lavar irmão taotao saco ou pá forte inquisição jasmim felizmente na população em geral, os contraceptivos orais podem reduzir a incidência de cancros epiteliais do ovário em 40 por cento. Alguns estudos concluíram que os contraceptivos orais podem reduzir a incidência de cancro do ovário em doentes com mutações do gene BRCA em mais de três meses consecutivos, e mesmo em 60 por cento em seis anos de utilização. Foi reconhecido que os contraceptivos orais reduzem significativamente a incidência de cancro do ovário na população em geral. No entanto, continua por investigar se a utilização de contraceptivos orais em doentes com mutações do gene BRCA aumenta o risco de cancro da mama. Muitos cancros do ovário em fase inicial são diagnosticados durante a remoção profilática de ambos os anexos em doentes com síndrome hereditária do cancro da mama e do ovário. Os Institutos Nacionais de Saúde sugerem que, dado o elevado risco de cancro do ovário em mulheres com famílias com síndrome do cancro do ovário hereditário, é recomendado que estas mulheres sejam submetidas a ooforectomia profilática aos 35 anos ou após o parto. Esta abordagem reduz o risco de cancro do ovário e das trompas de Falópio em 85 a 96% e o fator de risco de cancro da mama em 50 a 70%. No entanto, após a ooforectomia profilática, existe ainda uma probabilidade de 2 a 4% de cancro oculto. Atualmente, há uma falta de estudo prospetivo de longo prazo sobre o efeito preventivo da cirurgia ginecológica profilática em mulheres com alto risco de síndrome do câncer hereditário, mas a análise retrospetiva dos dados cumulativos do câncer de ovário hereditário mostra que a ovariectomia profilática pode reduzir o número de pacientes com câncer de ovário em famílias com câncer. 3 . Prevenção do câncer endometrial hereditário Síndromes hereditárias de câncer colorretal não polipoide que ocorrem em famílias com cânceres primários de endométrio e ovário. Alguns académicos sugerem que as mulheres com antecedentes familiares de cancro do endométrio e mutações hereditárias HNPCC devem ser rastreadas a partir dos 25-30 anos de idade, sendo os métodos habitualmente utilizados a ecografia vaginal, a biópsia endometrial e a medição do CAl25 sérico. No entanto, a utilidade do rastreio não foi comprovada e existem algumas objecções a este rastreio, uma vez que os cancros do endométrio de início precoce têm um bom prognóstico. Os familiares de doentes com síndrome de Lynch são frequentemente portadores de genes de reparação de incompatibilidades do ADN, tendo sido sugerido que a histerectomia total profiláctica e a anexectomia dupla podem ser benéficas na prevenção de adenocarcinomas do útero após a conclusão da idade fértil. A histerectomia profiláctica concomitante pode ser considerada para as mulheres com CCNP doentes submetidas a cirurgia intestinal. Embora não existam provas suficientes que sugiram um aumento da incidência de cancro do endométrio em pessoas com mutações BRCA, tem sido recomendada uma histerectomia em conjunto com uma tubo-ovariectomia profilática. As doentes tratadas com acetonido de triamcinolona têm uma incidência aumentada de cancro do útero (principalmente cancro do endométrio, mas também sarcoma uterino), pelo que a salpingo-ooforectomia profilática com histerectomia pode ser aplicada seletivamente a doentes tratadas com triamcinolona. A laqueação das trompas também reduz o risco de cancro do ovário em portadoras de BRCA, embora seja menos eficaz do que a ovariectomia profiláctica. Por conseguinte, a laqueação das trompas pode ser considerada em doentes que tenham completado a sua função reprodutiva mas que não desejem submeter-se a uma ovariectomia profiláctica. Em suma, existe uma certa correlação entre os tumores malignos ginecológicos e a hereditariedade, mas os factores ambientais externos continuam a desempenhar um papel importante. O controlo dos factores ambientais e artificiais permite prevenir a ocorrência de tumores ginecológicos, devendo ser realizados exames ginecológicos regulares para deteção e tratamento precoces. Para as mulheres com antecedentes familiares de tumores, é necessário sensibilizá-las para a prevenção do cancro e realizar exames preventivos regulares. Se possível, podem ser efectuados testes genéticos relevantes e podem ser realizadas cirurgias preventivas de redução do risco em portadores de genes mutantes e naqueles com indicações para cirurgias preventivas, de modo a reduzir a incidência de tumores malignos e a melhorar a taxa de sobrevivência. No entanto, devido à influência de vários factores, como os éticos, legais, psicológicos, económicos e sociais, a cirurgia profilática ainda não é aceite como um método de rotina para a prevenção de tumores hereditários.