0 Prefácio
Câncer de bexiga é um dos tumores malignos mais comuns do tracto urinário, e a sua incidência tem aumentado significativamente nos últimos anos. O cancro da bexiga tem uma clara “ocorrência multicêntrica”, a recorrência é muito comum (cerca de 50%), e 10%-15% dos cancros superficiais da bexiga acabam por evoluir para cancro da bexiga invasivo dos músculos ou metástases, especialmente em doentes com tumores avançados da bexiga que carecem de tratamento eficaz [1]. A quimioterapia de perfusão vesical pós-operatória para o cancro precoce da bexiga é eficaz na prevenção de recidivas, mas a taxa de recidivas ainda é tão elevada como cerca de 20% [2]. Portanto, a exploração de medidas poderosas para o tratamento do cancro da bexiga avançado e a prevenção eficaz da recorrência pós-operatória tem sido o foco da investigação em oncologia urológica, especialmente a terapia orientada tornou-se um ponto de pesquisa mundial.
1. Terapia fotodinâmica
A chamada fotodinâmica é uma fotossensibilização, um processo de reacção intracelular em que uma substância específica é irradiada pela luz e causa um aumento da quantidade desta substância contida.Oscar Raab descreveu o efeito mortal da luz combinada com acridinas sobre C. gramineus, um fenómeno descrito como terapia fotodinâmica ou efeitos tóxicos fotoquímicos [3, 4]. Na medicina, a fotodinâmica pode ser utilizada não só para diagnóstico (diagnóstico fotodinâmico, PDD) mas também mais frequentemente para tratamento (fotodinâmicaterapia, PDT).PDT foi utilizada pela primeira vez por Kelly et al [5] em 1975 para o tratamento do cancro superficial da bexiga, e desde então, após numerosos estudos, foi confirmado que a PDT é um método eficaz para o tratamento do cancro da bexiga. Desde 1993, a TDP tornou-se gradualmente um instrumento importante no tratamento de tumores da bexiga.
1.1 Princípios básicos da terapia fotodinâmica e fotossensibilizadores
Após o corpo receber o fotossensibilizador durante um certo tempo, os tecidos tumorais absorvem e armazenam mais fotossensibilizador, que é irradiado pela luz de comprimentos de onda específicos e sofre reacções fotoquímicas com a participação de oxigénio nos tecidos biológicos, gerando oxigénio mono-t e/ou radicais livres, que destroem uma variedade de macromoléculas biológicas nos tecidos e células e eventualmente causam a morte de células tumorais para fins terapêuticos [6].
Terapia fotodinâmica tem três condições essenciais: fotossensibilizador, luz e oxigénio [7,8]. Entre elas, o fotossensibilizador é o factor mais importante, que é a base para a realização da TDP e o gargalo que limita o desenvolvimento da fotodinâmica. Os fotossensibilizadores para diagnóstico e tratamento fotodinâmico devem ser capazes de se acumular especificamente nos tecidos tumorais e não ou menos nos tecidos normais, podendo assim distinguir os tumores dos tecidos normais. O fotossensibilizador ideal deve satisfazer as seguintes condições [9]: 1), um forte pico de absorção na região vermelha da luz visível (comprimento de onda > 630 nm); 2), uma elevada taxa de produção quântica de estado triplet; 3), uma elevada taxa de produção quântica de oxigénio de estado singlet; 4), baixa toxicidade escura; 5), retenção selectiva nos tecidos cancerosos e nenhuma ou pouca absorção para tecidos saudáveis, especialmente pele; 6), síntese fácil em grandes quantidades, formulação simples e fácil de preservar; 7), de acordo com os requisitos farmacocinéticos, o excesso de droga pode ser rapidamente excretado do corpo.
Na actualidade, a investigação fotossensibilizante experimentou principalmente três gerações: a primeira geração de fotossensibilizantes para derivados de hematoporfinas (tais como HpD, Porfinas, etc.), deve ser administrada por via intravenosa ou oral, mal orientada, excreção lenta, propensa a reacções fototóxicas, depois de o fármaco ter sido eliminado durante muito tempo para evitar a luz. Após os anos oitenta, a segunda geração de investigação de desenvolvimento de fotossensibilizadores está a desenvolver rapidamente, em actividade fotossensível, o espectro de absorção e a selectividade dos tecidos do que a primeira geração de fotossensibilizadores foram grandemente melhorados. A segunda geração de fotossensibilizadores são derivados de porfirinas, tais como ácido monocíclico derivado de benzoporfirina A (BPD-MA), hipocrelina, hipericina, ácido 5-aminoacetoacético (5-ALA), etc. Embora a perfusão da bexiga 5-ALA possa evitar o aparecimento de efeitos secundários, tais como reacções de fotossensibilidade da pele, ainda há má focalização, células lentas Embora a perfusão da bexiga 5-ALA possa evitar efeitos secundários, tais como fotossensibilidade da pele, ainda tem desvantagens, tais como fraca focalização e lenta absorção, e a droga deve agir com a mucosa da bexiga durante mais de 4 horas para produzir efeitos terapêuticos. Além disso, o processo de síntese de BPD-MA e 5-ALA é complicado, o rendimento é baixo, e o custo é elevado, por isso o preço é caro. Os fotossensibilizadores à base de clorofila são novos tipos de fotossensibilizadores, que não estão disponíveis no país e no estrangeiro. Algumas instituições de investigação utilizaram derivados de clorofila (extracto de areia de seda chinesa) para administração oral para estudos clínicos e básicos do tratamento PDT, e obtiveram certa eficácia e menos fototoxicidade da pele [8]. A terceira geração de medicamentos, que estão ligados a anticorpos monoclonais ou oligonucleótidos antisensos, são medicamentos do tipo “míssil biológico” com maior selectividade e especificidade, e ainda estão sob concepção e desenvolvimento laboratorial.
>br />Em conclusão, ainda há falta de fotossensibilizadores ideais com boa mira, fotossensibilidade forte, rápida absorção celular, e simples extracção e síntese em casa e no estrangeiro. Devido a isto, o entusiasmo pela investigação da terapia fotodinâmica em casa e no estrangeiro tem sido um pouco amortecido após 2006, mas ainda não consegue esconder o futuro promissor da terapia fotodinâmica.
Fotodinâmica para o diagnóstico e tratamento do cancro da bexiga
As experiências in vitro confirmaram:A precipitação de protoporfirina IX está associada à proliferação de células [10]. Após perfusão vesical com um fotossensibilizador, a protoporfirina IX acumulou-se de forma altamente selectiva no tecido nascente da mucosa vesical, com uma taxa de concentração de 17:1 de precipitação de protoporfirina IX no tecido da mucosa normal. após irradiação laser, as partes malignas da mucosa vesical fluoresceram a vermelho, em contraste com a fluorescência azul da mucosa normal da bexiga. Portanto, a cistoscopia de fluorescência pode detectar lesões microscópicas que não são detectadas pela cistoscopia normal.
Teóricamente, a PDT é um “efeito de morte selectivo, celular e microscópico”, o que é mais adequado para a “ocorrência multicêntrica” e “alta recorrência” do cancro da bexiga na prática clínica. Com o rápido desenvolvimento das tecnologias laser, fibra óptica e endoscópica, o diagnóstico e tratamento fotodinâmico do cancro da bexiga tem grandes vantagens intracavitárias e um futuro brilhante. Especialmente para “lesões pré-cancerosas, cancro em fase muito precoce, cancro recorrente e carcinoma in situ (Tis)”, embora clinicamente seja difícil conseguir um tratamento eficaz, o PDT pode mesmo alcançar efeito curativo com baixa taxa de recorrência [11,12]. Além disso, o PDT também tem eficácia paliativa para o cancro intermédio e avançado. Clinicamente, a TDP é principalmente aplicada a doentes com cancro da bexiga refratário e carcinoma in situ cujos tumores se têm repetidamente repetido, que não responderam à quimioterapia e imunoterapia, ou que não podem tolerar a cirurgia, ou que não estão dispostos a submeter-se à cirurgia [13].
Ray ER [14] et al. relataram a utilização de cistoscopia de fluorescência em 18 pacientes com tumores vesicais pós-operatórios, e a taxa de detecção de cistoscopia de fluorescência foi de 97,8% em comparação com a taxa de detecção de 69,6% com cistoscopia simples. Os resultados mostraram que o diagnóstico fotodinâmico utilizando a cistoscopia de fluorescência tem uma taxa de detecção mais elevada e pode ser um método importante para o seguimento pós-operatório de tumores [14,15].Nseyo et al [16] resumiram 13 anos de experiência no tratamento de 58 casos de cancro da bexiga, e a TDP foi eficaz em 84,2% (48/58) dos pacientes. Ele concluiu que a TDP deveria ser realizada imediatamente após o fracasso do tratamento convencional do cancro superficial da bexiga, BCG ou quimioterapia, e a TDP pode ser uma opção de tratamento de segunda linha para tais pacientes.
2 .Nanomodification tecnologia e efeitos fotodinâmicos
2.1 Nanotecnologia e nanomedicina
>br /> A eficácia do PDT para o cancro da bexiga está claramente relacionada com o fotossensibilizador utilizado. O efeito de eliminação tumoral desejado só pode ser produzido se o fotossensibilizador estiver concentrado em células cancerosas da bexiga de uma forma altamente eficiente e direccionada. Um factor importante que actualmente limita a aplicação clínica da TDP é a falta de um fotossensibilizador ideal. O rápido desenvolvimento da nanotecnologia tem fornecido ideias para resolver os desafios acima mencionados. Os nanodispositivos com um comprimento de apenas 1-100 nm são capazes de entrar e sair livremente de células humanas e têm as vantagens da pequena dimensão, da biocompatibilidade e da capacidade de focalização nos órgãos, em comparação com abordagens diagnósticas e terapêuticas anteriores [17]. O conceito de utilização da nanotecnologia na investigação médica e na prática clínica é conhecido como nanomedicina, um conceito proposto pela primeira vez pelo famoso laureado com o Nobel Richard Feynman. Pequenos nanorobots e nanodispositivos podem ser utilizados para proporcionar abordagens diagnósticas e terapêuticas mais rápidas e mais exactas e fiáveis [18]. Nanopartículas carregadas com anticorpos, colagénio e micromoleculas têm sido utilizadas para o diagnóstico precoce de tumores [19]. Além disso, os medicamentos nano-encapsulados antitumorais ou medicamentos genéticos podem ser utilizados para a terapia antitumoral orientada e para reduzir os efeitos secundários tóxicos dos medicamentos [20-22].
2.2 Efeitos de nanomodificação e de alvos de fármacos
As vias tradicionais de administração de medicamentos orais e injectáveis alteram os parâmetros farmacocinéticos e não permitem a administração de medicamentos específicos. Além disso, os polimorfismos genéticos, para além da bomba de efluxo e da resistência aos fármacos, reduzem a eficácia do fármaco. A utilização de medicamentos mediados pela nanotecnologia pode superar estes inconvenientes e permite a administração de medicamentos específicos, reduzindo assim os efeitos tóxicos do fármaco [23]. Nanopartículas utilizadas para o fornecimento de medicamentos, incluindo lipossomas, nanopartículas de ouro, nanopartículas magnéticas e nanotubos de carbono. As drogas direccionadas, ácidos nucleicos e outras moléculas sintetizadas utilizando nanopartículas são o foco da investigação e desenvolvimento actuais. Uma variedade de nanopartículas pode permitir o fornecimento de fármacos alvo de tumores [24]. Os tecidos tumorais diferem dos tecidos normais na medida em que têm poros celulares endoteliais até 200 nm-1,2 um, e as nanopartículas passam por grandes tamanhos de poros e acumulam-se nos tecidos tumorais [25]. As nanomicrosferas contendo drogas com modificação da superfície combinada com longos tempos de circulação para o fornecimento de drogas intravenosas tornam possível o fornecimento transmucoso de drogas biomoleculares solúveis em água e o fornecimento de drogas específicas a tecidos ou células específicas. O sistema vascular em sítios tumorais tem maior permeabilidade do que sítios normais (efeito EPR), e com a garantia de um longo tempo de circulação, os portadores de nano-fármacos podem aproveitar ao máximo o efeito acima referido para enriquecer os sítios tumorais e alcançar o efeito de “alvo passivo” de administração de medicamentos, o que não só melhora o alvo tumoral e a taxa de absorção celular dos medicamentos, mas também reduz a sua toxicidade sistémica [26,26 Hu Y [28] et al. utilizaram nano-microsferas envoltas em paclitaxel para matar células HepG2 in vitro e mostraram que as microesferas tinham melhores efeitos de absorção de fármacos e morte celular.
2,3 Nano-microsferas fotossensibilizadoras- nanomicrosferas sensíveis
>br />O uso da nanotecnologia para modificar nanopartículas fotossensibilizadas é uma nova direcção no desenvolvimento de fotossensibilizadores. 2007, Vargas et al [29] utilizaram nanoesferas para encapsular a porfirina fotossensibilizadora e mostraram inicialmente uma melhor absorção celular e matança fotodinâmica em experiências in vitro. Actualmente, a investigação internacional sobre “nanomicrosferas fotossensíveis para a terapia fotodinâmica de tumores” encontra-se na fase nascente. Alguns estudiosos prevêem que a nanotecnologia desencadeará uma nova onda de investigação em terapia fotodinâmica, e as nanomicrosferas fotossensíveis terão as aplicações clínicas mais promissoras [30].
3 , Conclusão e Prospectiva
>br />Nanotecnologia tem sido utilizada para encapsular drogas antitumor, e experiências têm demonstrado que as nanomicrosferas podem melhorar a eficiência da carga de drogas e reduzir as toxicidade das drogas. A FDA americana aprovou a comercialização da suspensão de nanopartículas de paclitaxel com albumina (paclitaxel , ABI-007) para cancro da mama recorrente após quimioterapia combinada falhada ou no prazo de 6 meses após quimioterapia adjuvante no cancro da mama metastásico [31]. É concebível que o fornecimento direccionado e a libertação controlada de fotossensibilizadores possam estar mais avançados pelos avanços na nanotecnologia e nos nanomateriais. As nanomicrosferas fotossensíveis poderiam muito bem tornar-se um novo fotossensibilizador para satisfazer as necessidades clínicas. As nanomicrosferas fotossensíveis serão muito provavelmente utilizadas para o tratamento clínico do cancro da bexiga in situ (Tis), redução da recorrência pós-operatória do cancro da bexiga, e tratamento paliativo do cancro avançado da bexiga.