Há aproximadamente 15.000 novos casos de mieloma múltiplo nos Estados Unidos todos os anos, com cerca de 11.000 mortes. A incidência do mieloma múltiplo na China é de 1 em 100.000 e embora a quimioterapia convencional e o tratamento de recuperação com transplante de células estaminais hematopoiéticas possam prolongar a sobrevivência, apenas uma proporção muito pequena de pacientes é curada, com um tempo médio de sobrevivência de 3-4 anos. Espera-se, portanto, que sejam gerados novos agentes e protocolos terapêuticos. Analisámos cuidadosa e meticulosamente a pesquisa bibliográfica, criação de temas, recolha de casos e análise de resultados na esperança de trazer novas esperanças para o tratamento de doentes com mieloma múltiplo. Temas e métodos 1. Temas: Um total de 34 pacientes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado foram seleccionados de Maio de 2006 a Março de 2008 em quatro hospitais: Hospital Chaoyang, Pequim, Hospital Popular da Universidade de Pequim, Hospital Geral do Exército de Libertação do Povo Chinês e Hospital de Doenças Sanguíneas de Tianjin, Academia Chinesa de Ciências Médicas. Os critérios de diagnóstico clínico basearam-se nos critérios de diagnóstico de MM no diagnóstico hematológico editado por Zhang Zhinan [2], e foram utilizados os critérios de encenação de Durie-Salmon. 2. critérios de inclusão: nenhum limite de idade; sobrevivência esperada superior a seis meses; foram diagnosticados recentemente (fase IB, II, III) doentes com mieloma múltiplo de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma Múltiplo; foi assinado voluntariamente o consentimento informado; e foram utilizadas medidas contraceptivas adequadas ao longo de todo o estudo. 3. MÉTODOS: A medicação foi administrada sob a supervisão do investigador ou co-investigador designado, a cada 21 d para um curso. Bortezomib 1,3 mg/m2 foi administrado por via intravenosa (a 3-5 segundos) duas vezes por semana durante uma quinzena, nos dias 1, 4, 8 e 11 do período de tratamento de 21 dias, em conjunto com doentes a tomar a talidomida 100 mg (4 comprimidos) oralmente antes de adormecerem diariamente dos dias 1 a 21. Todos os pacientes estavam preparados para receber 8 ciclos de tratamento. A interrupção do tratamento e/ou participação no estudo incluiu: outras doenças simultâneas durante o período; eventos adversos inaceitáveis; atraso no ciclo de tratamento ou interrupção da dosagem de bortezomib por mais de três semanas ou cancelamento de três em cada quatro doses de bortezomib num ciclo devido a reacções tóxicas; interrupção da dosagem de talidomida por mais de três semanas devido a reacções tóxicas; pedido do paciente; violação do protocolo de estudo; cumprimento deficiente do protocolo de estudo; incapacidade de regressar a centro de estudo para acompanhamento; alterações sistémicas ou específicas na condição física do doente que, na opinião do investigador, impediam a participação contínua no tratamento; progressão da doença em qualquer altura. O principal parâmetro de avaliação foi a taxa de remissão global (incluindo remissão completa, remissão quase completa, remissão parcial e remissão suave) com bortezomib combinado com o tratamento com talidomida. 4. observação da eficácia e avaliação da segurança: A determinação da eficácia baseou-se principalmente nos critérios Bladè[3], que foram classificados como remissão completa (CR), remissão quase completa (perto de CR), remissão parcial (PR), resposta suave (MR), sem alteração (NC) e progressão da doença (PD). As reacções adversas foram julgadas de acordo com os critérios da Organização Internacional para a Harmonização dos Efeitos Toxicológicos (NCI CTCAE 3ª edição). A citologia da medula óssea, análises de rotina ao sangue, função hepática e renal, testes electrolíticos e níveis de imunoglobulina foram realizados antes e depois da administração de drogas. O parâmetro primário estudou a taxa de remissão e a segurança do regime, e o parâmetro secundário observou a taxa de remissão sustentada (DOR) aos 12 meses de seguimento e a taxa livre de progressão da doença (TTP). 5. análise estatística: A análise do tempo para o evento, incluindo o tempo de resposta, foi realizada utilizando a análise de Kaplan-Meier. O teste exacto de Fisher ou teste do qui-quadrado de Pearson foi aplicado para analisar a correlação entre os indicadores qualitativos. O modelo de risco proporcional Cox foi também aplicado para analisar a identificação de factores independentes para um mau prognóstico. p “0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados 1. dados básicos: Um total de 34 pacientes foram inscritos neste estudo, incluindo 12 casos no Hospital Beijing Chaoyang, 9 casos no Instituto de Hematologia afiliado à Academia Chinesa de Ciências Médicas e à Universidade Médica de Pequim, 8 casos no Hospital Popular da Universidade de Pequim e 5 casos no Hospital Geral do Exército de Libertação do Povo Chinês. 2. observação da eficácia: Entre os 34 casos inscritos, 4 pacientes caíram do estudo devido a acontecimentos adversos graves e 4 retiraram-se do estudo clínico devido a uma adesão deficiente. Os restantes 26 casos completaram todos 8 ciclos de tratamento. Um total de 28 casos completados 4 ciclos: remissão completa (CR) em 6 casos, remissão quase completa (nCR) em 8 casos, remissão parcial (PR) em 12 casos, remissão suave (MR) em 1 caso e doença estável (SD) em 1 caso, com uma taxa efectiva total (CR+nCR+PR+MR) de 96%; (27/28). Dos 26 pacientes que completaram 8 ciclos, 8 estavam em remissão completa, 6 em remissão quase completa, 11 em remissão parcial e 1 em remissão suave, com uma taxa efectiva total de 100%; 3. Resultados do seguimento: Todos os pacientes que completaram 8 ciclos foram seguidos durante um período de 12 meses, e todos os pacientes não tomaram qualquer medicação para manutenção. A duração do seguimento variou de 3 a 12 meses, com aproximadamente 62%; (21 pacientes) tiveram um tempo livre de progressão de 12 meses e uma taxa de remissão sustentada (DOR) de 62% aos 12 meses; (5 pacientes foram perdidos para seguimento e um paciente não alcançou uma RP). No final do acompanhamento, o tempo médio global de sobrevivência dos pacientes não tinha sido alcançado. 4. efeitos adversos: Quatro pacientes retiraram-se do ensaio devido ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda. A análise da razão para o desenvolvimento da insuficiência renal aguda estava relacionada com o facto de os doentes serem muito sensíveis ao regime, o que provocava a síndrome de lise tumoral [4]. Dos 30 doentes restantes, a toxicidade hematológica foi a mais comum (53,3%;), sendo a queda de plaquetas a mais comum, mas todos foram ligeiros e voltaram ao normal por si só após a descontinuação, tendo apenas três casos tido uma queda de plaquetas inferior (grau NCI ≥3) e necessitando de terapia de transfusão de plaquetas. O grau de leucopenia NCI foi de 1 a 2 em todos os casos. As reacções gastrintestinais foram outro efeito adverso comum, representando aproximadamente 45%;. Diarreia grave com desidratação (NCI grau 4) ocorreu em 2 casos e resolvida após 2 d com reidratação e suporte sintomático e tratamento antidiarreico. A febre era mais comum, com 32%; e A incidência de neuropatia periférica foi de 38%; das quais as reacções adversas graves foram de 10%; a dosagem de bortezomib foi reduzida para 1,0 mg/m2 devido a neuropatia periférica em 7 pacientes e para 0,7 mg/m2 em 1 paciente, dormência e dor nas mãos e pés (neurotoxicidade grau III ou superior) ocorreram em 3 pacientes, e após a redução da dosagem de talidomida para 50 mg/d Os sintomas não se agravaram. Nenhum dos pacientes foi tratado com anticoagulação e nenhum desenvolveu trombose venosa profunda sintomática dos membros inferiores. Discussão O Bortezomib é um análogo de borato de dipeptídio sintético que é um inibidor do proteasoma reversível. Pode ser eficaz no tratamento do mieloma múltiplo inibindo a activação do factor NF-kB, atenuando o crescimento celular mediado pela interleucina-6 (IL-6), e os efeitos apoptóticos directos [4]. No nosso estudo, o bortezomib em combinação com a talidomida para MM recém-diagnosticada foi sinérgico entre si, com rápido início de acção e elevadas taxas de remissão. Além disso, à medida que o curso do tratamento aumentava, a taxa de remissão completa melhorava e a taxa efectiva global era significativamente mais elevada. Vinte e seis dos 34 pacientes do nosso tratamento inicial receberam bortezomib combinado com talidomida durante 8 ciclos com uma taxa efectiva global de 100%; e uma taxa de remissão de 52%; o que não foi relatado a nível nacional ou internacional [5]. Isto é difícil de conseguir com a quimioterapia convencional. O nosso estudo é consistente com os resultados do ensaio internacional multicêntrico fase III APEX de monoterapia bortezomib, que mostrou que a eficácia aumentou com o número de ciclos, com as melhores taxas de remissão completa e quase completa a serem atingidas pelo quarto ciclo de dosagem. A taxa de remissão completa do nosso regime de combinação foi mais elevada em doentes com MM recém-diagnosticados do que bortezomib combinado com saldolimus e MP (VMPT)[6-8] e superior ao bortezomib combinado com MP (VMP)[9] , e um grande número de estudos-piloto descobriu que taxas de remissão muito boas resultam num tempo mais longo livre de progressão da doença e de sobrevivência global. No nosso estudo, após 12 meses de observação de seguimento, o tempo médio de sobrevivência global não foi alcançado. O regime de bortezomib combinado com a talidomida foi bem tolerado para efeitos adversos e a maioria dos doentes recuperou apenas com tratamento sintomático. 4 doentes que desenvolveram insuficiência renal aguda, 2 dos quais tinham função renal normal antes do tratamento e os outros 2 tinham creatinina sanguínea elevada em testes de função renal. 2 dos 4 eram IgG-κ, 1 IgG-λ e 1 IgA-K. Um paciente desenvolveu infecção, vómitos, diarreia e fraqueza durante o tratamento, enquanto o paciente entrou então em hemodiálise e acabou por morrer devido a infecção pulmonar. A causa da deterioração da função renal neste doente foi considerada como estando relacionada com infecção, diarreia resultando em hipovolemia e má perfusão renal, e não com o próprio bortezomib. Nos três casos restantes, a função renal recuperou gradualmente após a descontinuação do medicamento, diálise e hidratação adequada, alcalinização da urina, e preservação renal, e a proteína M na subsequente reverificação foi substancialmente mais baixa do que antes do tratamento. O mecanismo exacto da insuficiência renal aguda em doentes com mieloma múltiplo tratados com Vanco não é bem compreendido. Acreditamos que podem estar envolvidos os seguintes factores: (1) Síndrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS): SIRS é o resultado de uma reacção inflamatória excessiva desencadeada por factores infecciosos ou não infecciosos que estimulam o sistema imunitário do hospedeiro e libertam humoral e citocinas que afectam o tónus vascular e a permeabilidade, levando a perturbações microcirculatórias, choque ou falência de órgãos, ou seja síndrome de disfunção multi-orgânica (MODS). O rim é um órgão alvo importante nas síndromes de resposta inflamatória sistémica, frequentemente associado à insuficiência renal aguda (IRA), e os mecanismos da lesão renal são complexos, envolvendo tanto produtos bacterianos como a reactividade do hospedeiro. (ii) Como o bortezomib é um agente citotóxico, mata rapidamente as células tumorais e provoca a síndrome de lise tumoral (ATLS). A síndrome de lise tumoral é uma doença metabólica em que as células tumorais são destruídas pela lise e os metabolitos intracelulares são rapidamente libertados para o líquido extracelular, resultando em hiperuricemia, hipercalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia e insuficiência renal aguda. O facto de o ATLS ocorrer menos frequentemente no mieloma múltiplo pode estar relacionado com o ciclo proliferativo mais lento das células do mieloma múltiplo. A aplicação de bortezomib em combinação com a talidomida pode causar a síndrome de lise tumoral relacionada com o rápido início de acção deste regime e a sensibilidade das células do mieloma múltiplo ao mesmo. Nos três casos restantes, após hidratação agressiva e alcalinização da urina, tratamento com purificação do sangue e aplicação concomitante de um regime contendo dexametasona para controlar a MM, a função renal dos doentes regressou em grande parte ao normal após um mês. A deterioração da função renal foi considerada relacionada com a lise das células tumorais, uma vez que todos os doentes mostraram uma diminuição substancial dos valores de globulinas anormais testados quando o regime foi interrompido [10]. No nosso grupo de casos, outros doentes com insuficiência renal tiveram função renal estável ou melhorada após a aplicação deste regime. Em geral, o regime não teve um efeito directo na função renal, mas uma hidratação e alcalinização adequadas da urina durante a aplicação, especialmente quando a carga tumoral do doente era elevada, foi benéfica para evitar danos na função renal devido ao material necrótico das células tumorais. Como tanto o bortezomib como a talidomida podem causar neuropatia periférica como efeito secundário, a incidência de neuropatia periférica grave no regime de combinação foi para nós motivo de grande preocupação e é reconfortante notar que a incidência de neuropatia periférica grave no nosso grupo de casos foi apenas 10%; o que foi muito inferior ao esperado. Isto deve-se provavelmente ao facto de avaliarmos sistematicamente a neurotoxicidade durante o tratamento, de acompanharmos de perto o desempenho dos pacientes e de reduzirmos a dose de bortezomib em caso de neuropatia periférica, tal como o entorpecimento ligeiro. Por outro lado, os nossos pacientes são diagnosticados recentemente, pacientes previamente tratados, ao contrário, por exemplo, do ensaio APEX para pacientes com mieloma múltiplo refractário recidivado. Bortezomib oferece uma nova abordagem para o tratamento da MM. É eficaz, tem um rápido início de acção e é tolerável, embora tenha muitos efeitos secundários tóxicos. Embora seja actualmente recomendado para mieloma múltiplo refractário que é resistente à quimioterapia, é mais eficaz como tratamento de primeira linha para MM primária. A combinação de bortezomib e talidomida aumentou significativamente a eficácia do tratamento, sem aumento dos efeitos tóxicos. (Publicámos mais de 100 artigos relevantes em revistas de referência durante um período de quase três anos, e os resultados do estudo atingiram o objectivo pretendido e foram elogiados e reconhecidos pela maioria dos colegas. Os resultados da investigação foram apresentados no 49º Congresso Anual Americano de Hematologia em 2007 e receberam elogios unânimes. Os resultados da investigação têm sido gradualmente aplicados na prática clínica, tendo sido encontrada uma nova e eficaz forma de tratamento do mieloma múltiplo. Os resultados do estudo atingiram o objectivo pretendido). Referências; [1]. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood , 2004;103:20-32. [2]. Zhang ZN, eds. Critérios diagnósticos e terapêuticos para as doenças hematológicas. 2 ed. Beijing: Science Press, 1998.373-379. [3].Bladè J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease reponse and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose tgerapy and haemopoietic stem cell transplantation.Subcommittee Myeloma of the EBMT.European Group for Blood and Marrow Transplant.Br J Haematol , 1998:102:1115-1123. [4].Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS-341 nihibits growth, niduces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells.Cancer Res 2001. 61(7):3071-6 [5] Sundar Jagannath,1 Brian G. M. Durie British Journal of Haematology, 2009;146:619C626 [6] Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. 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