Situação actual e perspectivas da terapia orientada para o cancro do ovário
Hospital Qilu, Universidade de Shandong (Jinan 250012) Song Kun Kong Beihua
O cancro do ovário tem o pior prognóstico entre os tumores malignos do sistema reprodutor feminino, e o seu tratamento padrão é actualmente a cirurgia citoreducativa tumoral e a quimioterapia combinada baseada em platina pós-operatória. A cirurgia, o principal modo de tratamento do cancro dos ovários, não evoluiu significativamente ao longo das décadas; a quimioterapia é o mais importante tratamento adjuvante do cancro dos ovários, e estão constantemente a surgir novos agentes quimioterápicos, com os mais recentes, incluindo Yondelis, Canfosfamida e Epothilones, em ensaios clínicos de fase III e mostrando uma boa promessa terapêutica. Song Kun, Departamento de Ginecologia, Hospital Qilu, Universidade de Shandong
Além da cirurgia e da quimioterapia, a bioterapia é considerada como a cura definitiva para o cancro dos ovários. Com o desenvolvimento da biologia molecular, os mecanismos moleculares do desenvolvimento de tumores estão a ser elucidados e estão a surgir cada vez mais alvos terapêuticos para tumores malignos. Foram desenvolvidos agentes terapêuticos específicos para visar uma determinada proteína ou molécula nas células cancerosas, ou seja, uma terapia com alvo molecular, regulando ou bloqueando a função destas moléculas. Os medicamentos correspondentes são chamados agentes com alvo molecular. Os agentes de alvo molecular são também conhecidos como drogas não citotóxicas, que têm as características de não citotoxicidade e de alvo, actuando principalmente como reguladores e estabilizadores de células tumorais, mas não tóxicos para células normais, evitando assim os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia [1]. Com o conceito de “medicina translacional”, muitos agentes com alvo molecular passaram do laboratório para a clínica, e a tendência de desenvolvimento mais importante na reunião anual da ASCO nos últimos anos é que os produtos de biologia molecular entraram na investigação clínica em grande escala, entre os quais a investigação clínica sobre agentes com alvo molecular atraiu a atenção, e espera-se que o tratamento de tumores entre numa nova era milenar. A tendência de desenvolvimento mais importante nos últimos anos é que a biologia molecular da tecnologia tumoral entrou na investigação clínica.
Os alvos da terapia de tumores com alvo molecular incluem principalmente receptores de superfície de células tumorais, moléculas envolvidas em processos tais como angiogénese, transdução de sinal, apoptose e regulação do ciclo celular, bem como oncogenes e oncogenes. Os agentes de alvo molecular estão divididos em duas categorias principais: anticorpos monoclonais e compostos de pequenas moléculas. Segue-se uma análise dos últimos progressos da investigação sobre agentes molecularmente visados para o cancro dos ovários.
I. Inibidores da família de receptores ErbB
Os receptores ErbB associados ao cancro dos ovários são principalmente ErbB1 (receptor do factor de crescimento epidérmico, EGFR) e ErbB2 (Her2/neu), dos quais os inibidores EGFR são os mais amplamente utilizados na prática clínica.
Gefitinibe (Gefitinib, ZD1839), também conhecido como Iressa, é um antagonista oral do factor de crescimento epidérmico receptor-tirosina quinase (EGFR-TK), um pequeno composto de moléculas. Estudos clínicos de Fase II mostraram que o Gefitinib de agente único é 4% eficaz no tratamento do cancro recorrente dos ovários (ROC) e 9% eficaz em doentes EGFR-positivos, com uma correlação positiva entre a positividade EGFR e a sobrevivência sem progressão (PFS) e efeitos secundários toleráveis mas limitados[2]. O Gefitinib em combinação com quimioterapia (topotecano) foi reportado como sendo 36,4% eficaz em ROC resistente ao EGFR-positivo de platina com efeitos secundários suaves, enquanto o Gefitinib em combinação com o tamoxifeno é ineficaz em ROC refractário e resistente [3,4]. Não foram relatados estudos clínicos fase III de Gefitinib.
2. Erlotinibe (Tarceva,OSI774): também um antagonista do factor de crescimento epidérmico receptor-tirosina quinase (EGFR-TK), um pequeno composto de moléculas, só o Erlotinibe é apenas 6% eficaz no EGFR-positivo ROC; o Erlotinibe em combinação com carboplatina + paclitaxel é utilizado como terapia de primeira linha em doentes com tumor satisfatório pacientes após a cirurgia citoreducativa, com 10/19 pacientes a atingirem a remissão completa, enquanto que nenhum dos pacientes de cirurgia insatisfatória atingiu a remissão completa; Vasey relatou uma PFS mediana de 14,8 meses e uma OS mediana de 37 meses com Erlotinib + carboplatina + doxorubicina seguida de terapia de consolidação de Erlotinib após quimioterapia de primeira linha [5-7]. Está actualmente em curso um RCT fase III para explorar o valor terapêutico da terapia de consolidação de Erlotinib em doentes com cancro dos ovários (estudo EORTC-55041)
3. Cetuximab (C225, Erbitux) : O Cetuximab (cetuximab) é o anticorpo monoclonal anti-EGFR humano/mouse quimérico mais avançado clinicamente disponível actualmente e foi aprovado para comercialização pela FDA em 2004 para o tratamento do cancro colorrectal avançado EGFR-positivo. Os ensaios clínicos de Fase II revelaram que o agente único C225 foi ineficaz no tratamento de ROC; o último estudo relatou que o C225 em combinação com carboplatina foi 34% eficaz em doentes EGFR positivos com ROC sensível; outro estudo clínico de Fase II relatou que o Cetuximab em combinação com carboplatina + paclitaxel foi utilizado como regime de primeira linha para o cancro ovariano avançado, com resultados preliminares mostrando uma taxa de remissão completa de 86% [8 -10].
4. herceptina (Herceptin, trastuzumab): um anticorpo monoclonal quimérico humano/mouse contra o produto HER-2/neu proto-oncogene, aprovado pela FDA para o tratamento do HER-2/neu cancro da mama sobreexpresso. A sua eficácia no cancro dos ovários é incerta. A GOG relatou os resultados de um ensaio clínico de fase II em que a expressão HER-2/neu foi de apenas 11,4% em amostras de tumor de 837 pacientes ROC, 55 pacientes positivos foram tratados com um único agente Herceptin e 41 pacientes estavam disponíveis para avaliação da eficácia. Não foram detectados anticorpos nos soros dos doentes e a toxicidade foi ligeira, mas a taxa de resposta global foi de apenas 7,3% e a mediana do PFS foi de apenas 2 meses. O valor clínico da Herceptina como agente único para o tratamento do cancro dos ovários é limitado, dada a baixa expressão HER-2/neu em doentes com cancro dos ovários e o resultado subótimo do tratamento [11].
Outros agentes de orientação molecular da família erbB, incluindo canertibibe (CI-1033), lapatinibe (GW572016) e o anticorpo monoclonal Matuzumab (EMD7200) não demonstraram ter valor clínico para ROC nos estudos clínicos da fase I/II.
II. Inibidores da família de receptores VEGF
O factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um factor angiogénico envolvido na infiltração e metástase do cancro dos ovários e na formação de ascite, etc. A sobreexpressão do VEGF aumenta a densidade de microvasos em focos de cancro, e os pacientes têm um mau prognóstico. A terapia com receptores anti-VEGF e VEGF é um dos pontos de ruptura no tratamento do cancro nos últimos anos.
Bevacizumab (Avastin) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante, que é o primeiro inibidor VEGF aprovado para comercialização no mundo. Bloqueia a actividade biológica mediada pelo VEGF através da ligação competitiva ao receptor VEGF (VEGFR), inibindo assim a mitose das células endoteliais e reduzindo a neogénese tumoral. Isto inibe a mitose das células endoteliais e reduz a neovascularização tumoral, inibindo assim o crescimento tumoral. Bevacizumab tem mostrado resultados promissores no tratamento do cancro colorrectal, cancro do pulmão e da mama de células não pequenas, etc. Vários ensaios clínicos de fase II de Bevacizumab sozinhos ou em combinação com quimioterapia estão em curso para o tratamento do cancro dos ovários (principalmente ROC). Os resultados finais destes estudos ainda não foram publicados, mas a sua análise intercalar sugere que Bevacizumab tem valor clínico no cancro dos ovários [12, 13]. Dois grandes RCTs fase III (GOG-0281, ICON-7) estão actualmente em curso para investigar a eficácia do Bevacizumab em combinação com regimes quimioterápicos padrão para quimioterapia de primeira linha e como quimioterapia de consolidação de seguimento no cancro dos ovários.
2. sorafenibe (BAY 43-9006): O sorafenibe (sorafenib, doxorubicina) é o primeiro agente terapêutico multidireccionado aprovado para uso clínico no mundo, e é um pequeno composto de moléculas com duplo efeito anti-tumoral, por um lado inibindo a via de sinalização RAF/MEK/ERK O sorafenibe demonstrou ser eficaz no cancro renal avançado e no carcinoma hepatocelular, mas a sua utilização no cancro dos ovários ainda se encontra na fase exploratória. Estudos clínicos de Fase II mostraram que o Sorafenib combinado com gemcitabina como tratamento de segunda linha resultou em doença estável em 60,4% dos pacientes, contudo apenas 4,7% conseguiram uma remissão parcial clínica, PFS mediana de 5,4 meses, OS mediana de 13,3 meses e uma baixa incidência de toxicidade grave [14, 15]. A eficácia do Sorafenib em combinação com carboplatina + paclitaxel para ROC está actualmente a ser investigada, enquanto que a eficácia do Sorafenib em combinação com outros agentes alvo como o Bevacizumab está também em estudos clínicos de fase II.
VEGF-trap: VEGF-trap é uma substância anti-angiogénica específica que liga e inactiva VEGF e consiste numa região constante de IgG fundida a dois VEGFRs diferentes (VEGFR-1 e VEGFR-2). Um ensaio clínico multicêntrico randomizado fase II está actualmente em curso a nível internacional, envolvendo 62 centros de estudo na Europa, EUA e Canadá, com 162 pacientes actualmente inscritos e 45 disponíveis para avaliação da eficácia. os resultados preliminares mostram que o VEGF-trap de agente único é 11% eficaz no tratamento de ROC resistente à platina [16], com uma baixa incidência de toxicidade grave. o vegf-trap em combinação com O VEGF-trap em combinação com agentes quimioterápicos para ROC está em fase de investigação clínica.
Outros agentes anti-angiogénicos de alvo molecular incluem Sunitinib (SU11248), AZD6474, AZD2171, etc. SU11248 actua selectivamente sobre PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3 e é um pequeno fármaco de alvo biológico múltiplo como o Sorafenib; AZD6474 é um inibidor selectivo de VEGFR/EGFR, AZD6474 é um inibidor selectivo de VEGFR/EGFR e AZD2171 é um pequeno fármaco de alvo múltiplo de moléculas. /EGFR e AZD2171 é um inibidor selectivo do VEGFR. Ambos estão actualmente em ensaios clínicos para explorar a sua eficácia contra a ROC.
III. indução de apoptose e inversão de agentes resistentes a drogas
É bem conhecido que os medicamentos quimioterápicos podem induzir a apoptose nas células tumorais. O desenvolvimento de novos fármacos específicos para induzir directamente a apoptose, ou baixar o limiar da apoptose, inverter a quimiorresistência e sinergizar ou aumentar o efeito com agentes quimioterápicos é uma nova estratégia viável para o tratamento de tumores.
1. TLK-286: TLK-286 é um pró-fármaco activado por altas concentrações de glutamil S-transferase (GST) em células tumorais, pelo que o seu alvo potencial é as células tumorais resistentes a drogas mediadas por altas concentrações de GST-π. Não tem resistência cruzada com agentes quimioterápicos padrão e tem efeitos sinérgicos. O medicamento demonstrou ser eficaz no cancro dos ovários em estudos clínicos de fase I. Após activação, o TLK-286 inicia o processo apoptótico nas células. Um ensaio clínico de fase II revelou que 31 pacientes com cancro de ovário refractário resistente à platina obtiveram remissão completa num caso, remissão parcial num caso e doença estável em 12 casos [17]. Uma RCT fase III de TLK286 nos EUA (ASSIST-3) está em curso e concluiu a inscrição de doentes, esperando-se que os resultados sejam publicados num futuro próximo.
2. inibidores de P-gp: a sobreexpressão de P-glycoprotein (P-gp) é a principal causa de resistência a múltiplas drogas (MDR), e os inibidores de P-glycoprotein podem inibir o efluxo de P-glycoprotein a drogas tumorais e aumentar a concentração de drogas nas células tumorais, revertendo assim a MDR tumoral. A ciclofilina analógica PSC-833 é eficaz na inibição de P-gp in vitro e tem sido utilizada em ensaios clínicos. Um RCT fase III de 762 pacientes aleatorizados a paclitaxel combinados com quimioterapia de primeira linha com carboplatina e tratados com PSC-833 ou placebo não encontrou qualquer melhoria nas taxas de remissão ou sobrevivência. sugerindo que o PSC-833 é ineficaz contra a resistência à quimioterapia no cancro dos ovários [18]. Em contrapartida, outro estudo independente utilizou biricodar (biricodar, INCEL, VX-710), que inverte a proteína multirresistente (MRP1) e a resistência mediada por P-gp in vitro, em combinação com paclitaxel em 45 doentes com cancro do ovário resistente ao paclitaxel, com três casos em remissão parcial, 12 casos mantendo o estado estável, e 31% dos doentes atingindo uma redução de 50-90% nos níveis de CA125 24 semanas. Este estudo confirmou a eficácia do biricodar no cancro do ovário resistente ao paclitaxel [19].
3. outros agentes de inversão da resistência à quimioterapia
O aminoácido sintético buttionina sulfoximina (BSO) é um inibidor de glutatião-sintase que inverte a resistência à cisplatina ao inibir a síntese do glutatião. ensaios clínicos de fase I demonstraram que o BSO pode esgotar o glutatião em tumores, resultando em remissão em dois casos de cancro ovariano resistente.
A decitabina, que desmetila certos genes de metilação como o MLH1, demonstrou reverter a resistência cisplatina devido à eliminação do sistema de reparação de desfasamentos de ADN (MMR) em estudos in vitro e in vivo. Está actualmente em curso um ensaio clínico fase I de decitabina em combinação com cisplatina e os resultados preliminares sugerem que o caso é simples de administrar e que os efeitos secundários tóxicos são toleráveis.
HGS-ETR1 (mapatumumab), um anticorpo monoclonal humano que se liga especificamente à proteína TRAIL-receptor 1, induz a morte das células cancerígenas TRAIL-receptor 1 e tem uma ampla actividade antitumoral. Porque o HGS-ETR1 imita a actividade da proteína natural TRAIL-receptor 1, é considerado um anticorpo agonista. ensaios clínicos de fase II mostraram que o HGS-ETR1 é eficaz contra o cancro do pulmão de células não pequenas, linfoma avançado não-Hodgkin e cancro rectal avançado. Não foi relatada qualquer outra eficácia no cancro dos ovários.
ZD9331 é um inibidor específico da timidilato sintase e, ao contrário de outros inibidores do folato, não necessita de poliglutamato sintase (FPGS) para funcionar, superando assim a resistência mediada por FPGS, e é agora clinicamente eficaz e menos tóxico em cancros sólidos, incluindo o cancro dos ovários.
IV. PDGF e inibidores do c-Kit
O Glivec (GLEEVEC, Imatinib Mesilato de Imatinib) é uma nova geração de pequeno fármaco anti-cancerígeno oral com efeitos inibidores sobre o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) receptor da proteína quinase. tumores malignos das células do estroma, que tem sido amplamente utilizado clinicamente com bons resultados terapêuticos. No entanto, a sua eficácia no cancro dos ovários não foi confirmada. Os resultados de um ensaio clínico de fase II do Southwest Oncology Group (SWOG) nos EUA mostraram que o Gleevec tratou o paclitaxel resistente à platina ROC com marcadores positivos (c-Kit/PDGFR/Abl), com 33% dos doentes com doença estável e nenhum doente a obter remissão clínica [20]. Os resultados de outro ensaio clínico de fase II foram semelhantes, com 19 doentes ROC com marcadores positivos tratados com Gleevec sem qualquer benefício clínico significativo [21]. Com base nos resultados do estudo actual, o uso de Glivec em oncologia ginecológica é de valor limitado.
V. Terapia genética
O gene P53 é o oncogene mais estudado, e a terapia genética P53 para o cancro dos ovários foi em tempos altamente antecipada. Contudo, embora a terapia genética P53 mediada pelo adenovírus para o cancro recorrente dos ovários tenha mostrado alguma eficácia nos ensaios clínicos de fase I/II e tenha sido bem tolerada pelos doentes, não foi utilizada num ensaio de fase III. No entanto, num estudo RCT fase III interrompido prematuramente, a terapia genética P53 não melhorou a sobrevivência dos pacientes [22, 23].
O Onyx-015 infecta especificamente células tumorais activadas por P53, e o vírus replica-se em grande número, destruindo assim as células tumorais. Estudos da Fase I mostraram que o Onyx-015 é seguro e fiável para o tratamento ROC, bem tolerado pelos pacientes, e é uma modalidade de terapia genética promissora [24].
VI. Outros agentes-alvo
1. anticorpo alvo CA125: o oregovomab (OvaRex) é um anticorpo monoclonal alvo CA125 que se liga especificamente ao CA125, que é altamente expresso em células cancerosas dos ovários, para melhorar a capacidade do corpo de reconhecer células cancerosas dos ovários e de as matar especificamente. Os pacientes foram aleatorizados para receberem terapia de consolidação OvaRex ou controlo apenas com placebo e foram seguidos durante 5 anos. Os resultados constataram que o OS foi prolongado por quase 10 meses após o tratamento com OvaRex (57,5 vs 48,6 meses), com taxas de sobrevivência de 5 anos de 47% e 37% respectivamente.
Seiden relatou os resultados de um chamado estudo SMART (Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy) no qual 447 doentes com cancro nos ovários que conseguiram uma remissão clínica completa após tratamento padrão foram randomizados para um único estudo. Os doentes com cancro dos ovários em remissão clínica completa após tratamento padrão foram aleatorizados para receberem ou radioimunoconcentração intraperitoneal com anticorpo monoclonal murino HMFG1 com rótulo de ítrio 90 (R1549) ou apenas acompanhamento, com um acompanhamento mediano de 3,5 anos, sem diferença estatística em PFS e OS entre os dois grupos [26].
3. inibidores de metaloproteinase de matriz: Num estudo RCT fase III, o inibidor de metaloproteinase de matriz BAY 12-9566 (tanomastato) foi utilizado para terapia de consolidação no cancro dos ovários. BAY 12-9566 não prolongou o PFS (10,4 vs 9,2 meses) e OS (13,9 vs 11,9 meses) dos pacientes em comparação com o grupo de controlo de placebo [27].
VII. Questões e perspectivas
Com a crescente investigação sobre o mecanismo de tumorigenese e desenvolvimento, a terapia orientada tornar-se-á uma nova escolha para o tratamento de tumores malignos. Em comparação com a quimioterapia tradicional, a terapia orientada desempenhará um papel cada vez mais importante no tratamento de tumores em virtude da sua vantagem em termos de alvos, e espera-se que se torne o último meio de cura do cancro. No entanto, para resumir os estudos clínicos acima mencionados no cancro dos ovários, não foi estabelecida nenhuma vantagem terapêutica clara para os agentes com alvo molecular sobre os medicamentos citotóxicos, quer anticorpos monoclonais quer compostos de pequenas moléculas. O tratamento apenas com agentes com alvo molecular é frequentemente ineficaz e precisa de ser combinado com outras modalidades terapêuticas, tais como a quimioterapia para alcançar alguma eficácia. O desenvolvimento de tumores é um processo multi-genético e multifásico, e o entendimento actual dos tumores malignos está longe de ser adequado. As estratégias de desenvolvimento de medicamentos com um único factor e um único alvo dificilmente podem satisfazer as necessidades de prevenção e tratamento de tumores malignos; a heterogeneidade dos tumores e os polimorfismos individuais dos pacientes levam a diferenças individuais na eficácia e toxicidade dos medicamentos. Portanto, a descoberta de novos alvos terapêuticos moleculares para tumores, o estabelecimento de protocolos de tratamento padronizados, a exploração de estratégias terapêuticas científicas e o desenvolvimento de medicamentos antitumorais multidireccionados estão entre as questões que precisam de ser abordadas no futuro, enquanto que o actual modelo óptimo de tratamento de tumores deve enfatizar a terapia combinada. No caso do cancro dos ovários, as terapias biológicas, incluindo as terapias de orientação molecular, são principalmente utilizadas como terapias de segunda, terceira ou linha de consolidação, e mesmo como terapias de primeira linha, são utilizadas em combinação com quimioterapia, enquanto que a eficácia final das terapias biológicas ainda não foi confirmada por provas médicas baseadas em provas fornecidas pelos resultados de um RCT de fase III em grande escala. Até lá, o tratamento padrão para o cancro dos ovários continua a ser a cirurgia citoreductiva tumoral e a quimioterapia combinada baseada em platina pós-operatória.