As síndromes mielodisplásticas (MDS) são um grupo de neoplasias mielóides de origem hematopoiética. Alguns doentes com MDS têm um curso natural de “anemia refractária (AR)/hemocitopenia refratária com displasia multilinear (RCMD) → anemia refratária com excesso de células primitivas-1 (RAEB-I) → anemia refratária com excesso de células primitivas (RAEB-H) → leucemia mielóide aguda secundária (sAML)”. → secondary myeloid acute leukaemia (sAML)” é uma progressão natural do processo da doença e um excelente modelo de doença para estudar a evolução de clones malignos de neoplasias mielóides. Nos últimos anos, foram concluídas várias grandes séries de estudos de genoma inteiro ou de sequenciação genética direccionada em doentes com MDS, que revelaram inicialmente a base molecular da patogénese do MDS. Os genes envolvidos no MDS estão divididos nas seguintes categorias principais: (1) tosquia do RNA, por exemplo SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2, etc.; (2) metilação do ADN, por exemplo TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2, etc.; (3) remodelação da cromatina, por exemplo ASXL1, EZH2, etc.; (4) factores de transcrição, por exemplo (5) reparação do ADN, por exemplo p53, etc.; (6) factores de aderência, por exemplo STAG2, etc.; (7) vias de sinalização RAS, por exemplo CBL, NRAS, KRAS, NF1, etc. Os genes mais frequentemente afectados são SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A e RUNX1, todos eles com uma frequência de mutação de 10% ou mais. (1) Desde que os critérios de diagnóstico do MDS sejam satisfeitos, as mutações estão presentes mesmo que a medula óssea tenha zero células primárias; (2) A maioria dos pacientes tem duas ou mais mutações, e o número de mutações aumenta com a AR → RCMD → RAEB-I → RAEB-II; (3) O espectro das mutações do MDS é diferente do da LMA primária, e o número de mutações no MDS é ainda mais confirmado a nível molecular. (4) Os genes que codificam as subunidades de cisalhamento de RNA e os genes reguladores da metilação do ADN são provavelmente as mutações iniciais para os clones malignos do MDS, enquanto outras mutações estão principalmente envolvidas na evolução subclonal. A relação entre as mutações e alguns parâmetros clínicos foi inicialmente discutida, tais como TET2, RUNX1, CBL e as mutações NRAS estão associadas ao aumento das células primitivas da medula óssea, TET2, CBL e as mutações NRAS estão associadas ao aumento das células mononucleares do sangue periférico, NRAS, p53 e as mutações RUNH estão associadas à diminuição da contagem de plaquetas sanguíneas periféricas, p53 As mutações estão associadas a cariótipos complexos, e a relação entre mutações e alterações morfológicas no desenvolvimento de linhagens anormais de granulócitos, eritróides e megacariócitos será o foco de mais investigação. Embora as anomalias citogenéticas e/ou genéticas estejam presentes em aproximadamente 90% dos doentes com MDS, o que significa que podem ser encontradas provas clonais, a única anomalia genética existente no MDS que foi encontrada para se correlacionar mais especificamente com a granulocitose de ferro com anel mielóide é a mutação SF3B1, que pode ser utilizada para o diagnóstico por fases, e que está presente em aproximadamente 70% do RAS e RCMD-RS. 3. mutações e prognóstico Os resultados disponíveis confirmam que, à semelhança das anomalias cromossómicas, a sobrevivência global dos pacientes piora à medida que o número de mutações aumenta. A análise prognóstica das mutações individuais sugere que as mutações SF3B1 têm um bom prognóstico, enquanto as mutações em SRSF2, U2AF1, DNMT3A, ASXL1, EZH2, RUNX1, CBL, NRAS e KRAS sugerem um mau prognóstico. Novos sistemas de prognóstico foram propostos através da combinação de mutações genéticas com outros parâmetros prognósticos do MDS, mas estes sistemas precisam de mais validação. O desenvolvimento de estratégias de tratamento para o MDS baseia-se principalmente no agrupamento prognóstico do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica para a própria doença, bem como nos próprios factores do paciente, tais como idade, pontuação geral do estado e agrupamento de risco para co-morbidades, combinados com os desejos subjectivos do paciente. Embora existam modelos geralmente aceites para prever a eficácia da eritropoietina e imunossupressão, não houve marcadores biológicos fiáveis para prever a eficácia dos medicamentos epigenéticos azacitidina e decitabina como opções de tratamento de primeira linha. No entanto, devido ao pequeno número de casos, são necessárias grandes séries de ensaios clínicos rigorosamente concebidos para confirmar este facto. Embora a base molecular da patogénese do MDS tenha feito grandes progressos nos últimos anos, os seguintes aspectos precisam de ser abordados e reforçados: em primeiro lugar, há muitos genes envolvidos no MDS, e ainda há um estrangulamento económico de saúde nos testes clínicos como teste de rotina, além disso, a incidência de algumas mutações é extremamente baixa e o seu significado clínico não é claro. Em segundo lugar, pouco se sabe sobre os mecanismos específicos pelos quais as anomalias genéticas identificadas desempenham um papel na ocorrência, desenvolvimento e evolução do MDS, especialmente como os genes actuam em concertação uns com os outros. O próximo passo da investigação será explorar a evolução clonal de diferentes subtipos e subgrupos de pacientes com diferentes anomalias citogenéticas, e através do estabelecimento de modelos de ratos transgénicos in vitro, espera-se que o mecanismo molecular da patogénese do MDS possa ser verdadeiramente dissecado a nível molecular; em terceiro lugar, foi confirmado que existem múltiplos subclones com diferentes combinações de mutações em pacientes com MDS, portanto, será a recidiva do clone original após a remissão completa? A recaída após a remissão completa é uma recorrência do clone original, ou é uma recorrência de outro clone que adquiriu uma vantagem de crescimento e de proliferação? Além disso, os diferentes subclones com diferentes malignidades têm sensibilidades diferentes para drogas diferentes? Só com as respostas a perguntas como estas será possível propor um plano de tratamento individualizado baseado em anormalidades moleculares.