As síndromes mielodisplásicas (MDS) são um grupo heterogéneo de perturbações clonais mielóides de origem hematopoiética caracterizada por hematopoiese ineficaz, resultando numa redução de células sanguíneas no sangue, que num terço dos casos pode ser transformado em leucemia mielóide aguda. 15% dos doentes com MDS desenvolvem a doença secundária à radioterapia para outros tumores primários, uma condição mais comumente observada nos idosos Os mecanismos fisiopatológicos do MDS O mecanismo fisiopatológico do MDS envolve alterações citogenéticas (com ou sem mutações genéticas) e a metilação extensiva dos genes pode ocorrer em pacientes avançados.
O prognóstico do MDS depende em grande medida da percentagem de células primitivas na medula óssea, do grau de declínio das células sanguíneas e da presença ou ausência de anomalias citogenéticas. O prognóstico do MDS depende em grande parte da percentagem de células primitivas na medula óssea, do grau de declínio das células sanguíneas e da presença de anomalias citogenéticas.
O tratamento do MDS de baixo risco, particularmente em doentes com anemia, consiste principalmente em factores de crescimento, lenalidomida e transfusões de sangue. Os medicamentos desmetilantes e o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas podem ser considerados em doentes de alto risco.
Morbidez e etiologia
A idade média dos doentes diagnosticados com MDS é de 65 a 70 anos, com aproximadamente 10% dos doentes com menos de 50 anos de idade. A incidência anual do MDS é de aproximadamente 4 por 100.000 e não foram encontradas diferenças étnicas. Em comparação com os países ocidentais, os doentes asiáticos têm uma idade de início mais precoce e menos doentes com deficiência de 5q.
Aproximadamente 15% dos doentes com MDS têm uma causa definida. Aproximadamente um terço das crianças tem uma predisposição genética. Estas doenças genéticas incluem a síndrome de Down, anemia de Fanconi e neurofibromas. Nos adultos, as causas genéticas do MDS são incomuns, mas deve ser feito um historial para perguntar se existem doentes semelhantes na família, tais como o MDS, leucemia mielóide aguda ou anemia aplástica.
Os factores ambientais que contribuem para o MDS incluem quimioterapia prévia, particularmente agentes alquilantes e análogos purínicos, radioterapia e tabagismo. A exposição a longo prazo ao benzeno e análogos de benzeno é um grupo susceptível ao trabalho. Foi também relatada uma maior incidência de MDS em agricultores e trabalhadores, que pode estar relacionada com a exposição a longo prazo a fertilizantes, pesticidas, pedra, borracha, plástico e fio de vidro. Os pacientes com MDS secundários à quimioterapia tendem a ter um prognóstico mais pobre à medida que a sua citogenética se torna extraordinariamente complexa.
Causas do MDS
Agentes antineoplásticos
Agentes alquilantes
Bacitracin
Carboplatina
Carmustine
Benzoato de ácido azelaico
Cisplatin
Ciclofosfamida
Dacarbazine
Lomustine
Marfalan
Inibidores de Topoisomerase II
Zolpidem
Doxorubicina
Etoposide
Mitoxantrone
Razoxan
Análogos puros
Fludarabina e seus derivados
Radioterapia
Factores ambientais
Fumar
Radiações ionizantes
Exposição ao benzeno e aos hidrocarbonetos industriais
Compostos agrícolas (pesticidas, herbicidas, fertilizantes)
Diagnóstico
A apresentação clínica do MDS é frequentemente atípica e muitos pacientes têm sintomas de hemocitopenia, principalmente sob a forma de fraqueza, qualidade de vida reduzida e potenciais acidentes cardiovasculares. A trombocitopenia está geralmente associada a função plaquetária anormal e mesmo a trombocitopenia moderada pode levar a hemorragia. Da mesma forma, a trombocitopenia moderada pode levar a infecções (particularmente bacilos gram-negativos, cocos gram-positivos e fungos) devido a um defeito funcional nos neutrófilos do paciente. A maioria dos doentes com MDS estão associados a perturbações do sistema imunitário, incluindo policondrite recorrente, vasculite e artrite seronegativa; as duas perturbações ocorrem frequentemente em conjunto, implicando que pode haver alguma relação fisiopatológica.
Testes de sangue periférico e medula óssea
A anemia está presente em 90% dos doentes com MDS, sendo a maioria apresentada como anemia aplástica macrocítica. Um terço dos doentes com MDS têm neutropenia e trombocitopenia, e alguns doentes, mas não mais de 5%, têm células primitivas no seu sangue periférico. No entanto, para digitar correctamente o MDS, 200 células devem ser contadas num esfregaço de sangue; a tipagem do MDS depende em parte da proporção de células primitivas no sangue periférico.
Os esfregaços de medula óssea são o principal método de diagnóstico do MDS, e a imagem da medula óssea do MDS tem geralmente um aumento de células primitivas com hematopoiese patológica de uma ou várias células sanguíneas mielóide; a imagem da medula óssea do MDS é diferente da da vitamina B12 e da deficiência de ácido fólico. Um mínimo de 500 células nucleadas deve ser contado nas células primitivas da medula óssea (incluindo nãogranulócitos e progranulócitos). Os granulócitos de ferro anilhados devem ser contados após a coloração azul da Prússia.
Uma biopsia por aspiração de medula óssea é geralmente suficiente para diagnosticar MDS, mas 15% dos doentes com MDS podem apresentar mielofibrose e uma biopsia por perfuração de anel de medula óssea é melhor para diagnosticar MDS com mielofibrose e hipoplasia, distinguindo-o da anemia aplástica e da leucemia mielóide aguda. Nos casos em que a proporção de células primitivas é baixa, uma biopsia do anel da medula óssea pode detectar a localização anormal de células precursoras imaturas, o que muitas vezes prevê um prognóstico mais pobre para o doente.
Diagnóstico diferencial
A principal manifestação clínica do MDS é uma redução das células sanguíneas, para além de outros factores terem de ser descartados como causas de hemocitopenia. Outras condições que podem causar hemocitopenia incluem: deficiências vitamínicas, doenças auto-imunes, doenças hepáticas, hiperesplenismo, factores farmacológicos, exposição a substâncias tóxicas, anemia aplástica, hemoglobinúria paroxística do sono, infiltração da medula óssea por malignidade, infecções virais e, raramente, anemia hereditária. O diagnóstico é muitas vezes mais difícil se a hemocitopenia for moderada e a displasia da medula óssea for ligeira. Se o doente tiver anomalias cromossómicas nas células da medula óssea, isto pode ser classificado como síndrome mielodisplásica precoce. Caso contrário, o diagnóstico é de trombocitopenia idiopática.
Análise citogenética
Todos os doentes com suspeita de MDS devem ser testados para detectar cariótipos. 20 a 25 divisões de células mielóides em fase média devem ser examinadas. A leucemia mielóide mais aguda caracteriza-se por translocações cromossómicas, enquanto que o MDS se caracteriza frequentemente por deleções cromossómicas parciais ou completas. Os tipos mais comuns de anomalias cromossómicas são -5/5q-, -7/7q-, +8, -20/20q-, etc. Os pacientes com células primitivas na medula óssea ou MDS tratado tendem a ter cariótipos mais complexos (dois ou mais cariótipos anormais) e o FISH combinado com testes citogenéticos convencionais pode aumentar a taxa de detecção de anomalias cromossómicas.
A análise citogenética é valiosa para determinar o prognóstico do MDS e é também útil no diagnóstico de casos difíceis. Estes incluem separação inexplicada de plaquetas (20q-), anemia leve em pacientes mais velhos (5q-), e hemocitopenia moderada em pacientes mais jovens (-7q ou +8q). Estes casos são provas da natureza clonal do MDS.
Datilografia
Uma nova classificação do MDS foi introduzida pela Organização Mundial de Saúde em 2008, baseada mais em estudos de genética. As últimas classificações incluem: anemia refractária com aumento de células primitivas da medula óssea, anemia refractária com ou sem granulócitos de ferro anelados, hemocitopenia refractária com displasia multilinear, e síndrome mielodisplásica com 5q-. Destes, o MDS relacionado com o tratamento é classificado separadamente, e a leucemia mielóide aguda relacionada com o tratamento está também incluída nesta classificação.
Factores prognósticos
Sistema de Pontuação Prognóstica IPSS
O IPSS é o sistema mais utilizado para avaliar o prognóstico do MDS na prática clínica. Calcula uma pontuação baseada num grupo de pacientes que não receberam tratamento prévio, o que permite avaliar o curso natural da doença. IPSS indica que o prognóstico do MDS está relacionado com o grau de hemocitopenia, contagem de células primitivas, cromossomas e idade. O tratamento do MDS baseia-se actualmente no agrupamento de prognósticos IPSS. Este sistema de pontuação prognóstica foi proposto para ajudar a padronizar estudos sobre o tratamento do MDS, para permitir a comparação de diferentes estudos publicados e para fazer recomendações para a selecção de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT) e outros tratamentos para pacientes com MDS.
O sistema de pontuação IPSS também tem falhas. A IPSS também exclui pacientes com CMML e MDS secundário. Como resultado, o sistema de pontuação IPSS foi aperfeiçoado por peritos (IPSS-R).
Outros factores
A idade é um factor importante no prognóstico do MDS mas não está incluído na pontuação IPSS porque a idade avançada é frequentemente combinada com outras doenças e as comorbilidades podem ser um factor real no prognóstico, que precisa de ser considerado no tratamento subsequente. Além disso, a mielofibrose é um factor de risco independente para o prognóstico do MDS.
A IPSS é valiosa, mas ainda não precisa, e as abordagens WPSS e MDACC oferecem novas opções. a investigação contínua sobre a patogénese molecular do MDS e os preditores biológicos da eficácia dos fármacos proporcionará novos conhecimentos sobre o prognóstico do MDS.
Tratamento
O tratamento do MDS tem melhorado significativamente nos últimos anos, mas continua a ser um desafio. A escolha do tratamento é largamente baseada na pontuação IPSS do paciente, e os pacientes com uma pontuação IPSS de risco elevado ou intermédio -2 (risco elevado) têm uma sobrevida mediana de apenas cerca de 12 meses sem tratamento. O principal objectivo do tratamento destes pacientes é controlar a progressão da doença, prolongar a sobrevivência e evitar a progressão para a LMA. Em contraste, os pacientes com uma pontuação IPSS de risco baixo ou intermédio 1 (baixo risco) têm uma sobrevivência mais longa e morrem frequentemente devido a uma combinação de outras complicações em vez do MDS per se. Por conseguinte, o principal objectivo do tratamento é melhorar a anemia e melhorar a qualidade de vida do doente. No entanto, estudos demonstraram que alguns pacientes de baixo risco também podem beneficiar de tratamento.
Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas é actualmente a única cura eficaz para o MDS de alto risco, resultando na sobrevivência a longo prazo sem doenças em 35-50% dos pacientes, mas só está disponível para alguns pacientes mais jovens. O transplante de células estaminais de intensidade reduzida está disponível para pacientes com mais de 70 anos de idade que se encontrem em bom estado geral.
A maioria dos pacientes com MDS têm co-morbilidades ou outras deficiências de órgãos que tornam o tratamento menos eficaz. O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas comporta os seguintes riscos: 1) mortalidade associada ao transplante em pacientes que desejam sobreviver por muito tempo; 2) risco de recaída após o transplante em pacientes com doença avançada. A necessidade de transplante, e o timing óptimo do transplante, devem equilibrar estes dois riscos. Em pacientes de alto risco, quer tenham <60< span=""> anos de idade e recebam um transplante de medula clara, ou pacientes mais velhos recebam um transplante de medula não clara, o TCTH precoce pode beneficiar esses pacientes em comparação com outras opções de tratamento. Em contrapartida, os doentes de baixo risco não beneficiam do TCTH.
Quimioterapia
Antes do TCTH, os pacientes com uma elevada proporção de células primitivas na medula óssea estão em alto risco de recaída. Portanto, em pacientes com uma elevada proporção de células primitivas na medula óssea, a citoredução (quimioterapia ou drogas desmetilantes) deve ser realizada antes do transplante de células estaminais. No entanto, até à data, não existem quaisquer conclusões prospectivas que apoiem esta abordagem de tratamento. O regime de quimioterapia mais potente é uma combinação de antraciclinas e citarabina, o que resulta numa remissão completa em aproximadamente 40-60% dos pacientes. Este regime é também actualmente o regime de quimioterapia para a leucemia mielóide aguda. As taxas de remissão completa e os tempos de remissão são mais curtos para pacientes com cariótipos anormais de mau prognóstico.
Combinações não medicamentosas (incluindo fludarabina de agente único, topotecan, gituzumab, e citarabina, com ou sem G-CSF), prolongam a sobrevivência do paciente em comparação com a clássica combinação de anthraciclina mais citarabina. Por esta razão, regimes mais fortes de quimioterapia são frequentemente escolhidos para pacientes mais jovens <65< span=""> anos de idade com MDS, sem anomalias citogenéticas e com elevado risco, em preparação para transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas. Doses baixas de citarabina (20 mg/m2 por dia durante 14–21 dias) podem alcançar uma remissão parcial ou completa em 15–20% dos doentes de alto risco, mas não melhora a sobrevivência. Este regime também só é eficaz em alguns pacientes sem cariótipos anormais.
Drogas desmetilantes
Estes medicamentos são agora a opção de tratamento de primeira linha para pacientes com MDS de alto risco, e os medicamentos desmetilantes incluem actualmente decitabina e azacitidina. Estudos clínicos demonstraram que a azacitidina tem uma eficácia clara em doentes com MDS, com doses baixas de azacitidina prolongando a sobrevivência e atrasando significativamente a transformação do MDS em AML em comparação com os regimes de tratamento convencionais, incluindo os cuidados de apoio.
Azacitidina pode beneficiar pacientes independentemente da sua idade, da proporção de células primitivas na medula óssea, ou da presença de cariótipos anormais. As directrizes actuais recomendam que a azacitidina não deve ser descontinuada até à progressão da doença, ou até que ocorram toxicidades inaceitáveis, mas o momento ideal de administração não é claro. Os resultados de 2 estudos clínicos recentes sugerem que a decitabina + terapia de apoio tem uma eficácia semelhante à da azacitidina sozinha; a terapia de apoio adjuvante não conseguiu melhorar a sobrevivência do paciente.
A sobrevivência média dos doentes com MDS de alto risco tratados com azacitidina é de apenas 2 anos, pelo que são necessárias combinações de outros medicamentos. Azacitidina em combinação com ácido valpróico, vorinostato, entinostato, lenalidomida, talidomida e gituzumabe pode melhorar a taxa de resposta ao tratamento. No entanto, até à data, nenhum estudo clínico demonstrou que estas combinações de medicamentos melhorem a sobrevivência dos pacientes.
Os fármacos desmetilantes são agora cada vez mais utilizados como terapia de indução antes do transplante de células estaminais hematopoiéticas em pacientes com uma elevada proporção de células primitivas na medula óssea ou cariótipo anormal, com o objectivo de reduzir o risco de recaída após o transplante e reduzir os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia.