O que é a Atrofia Muscular Espinhal
Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença autossómica recessiva com elevada prevalência e é a segunda doença neuromuscular mais comum clinicamente após a DMD. É a doença fatal mais comum da infância. O gene causador é o gene SMN. As mutações neste gene provocam a degeneração progressiva dos neurónios motores do corno anterior da medula espinal, resultando em fraqueza progressiva, incompetência e atrofia dos músculos esqueléticos. A criança ou paciente afectado tem inteligência normal.
Transporte e prevalência do gene na população
A frequência da mutação patogénica SMN na população é bastante elevada, geralmente relatada na literatura como sendo de cerca de 1 em 40-60, com uma prevalência de ~4 em 10.000. Faltam dados de grande escala sobre a população na China continental; a prevalência em Taiwan é de cerca de 1 em 3, com uma prevalência de 1 em 10.000.
SMA gene causador
A causa da patogenicidade da AME está localizada na banda 3 da região 1 (5q13) no braço longo do cromossoma 5. O genoma humano contém dois SMN altamente homólogos, SMN 1 e SMN2, que estão dispostos em tandem; o SMN1 é um gene funcional e o SMN2 pode ter múltiplas cópias no mesmo cromossoma, e o número de cópias pode influenciar o grau de expressão clínica. Aproximadamente 95% dos pacientes com AME têm uma supressão de um grande segmento de exon 7 puro do gene SMN1, que pode ser acompanhado por uma supressão do exon 8, e alguns outros podem ter uma pequena mutação no gene SMN1.
A grande maioria dos indivíduos normais tem dois (e uns poucos têm mais de dois) genes SMN1, enquanto que os portadores têm apenas um gene SMN1.
Os testes genéticos convencionais actuais só podem detectar deleções em grandes segmentos do gene, tais como as deleções exon 7 ou/e exon 8. As pequenas mutações pontuais não podem ser detectadas e requerem ferramentas especiais.
Apresentação clínica e dactilografia de SMA
O SMA apresenta principalmente fraqueza muscular das extremidades do tronco, simétricas; os membros inferiores são frequentemente mais pesados que os membros superiores, os membros distais mais pesados que os segmentos proximais, e o tónus muscular baixo; os músculos faciais não estão envolvidos; os reflexos dos tendões estão ausentes; os reflexos profundos e superficiais são normais; não há nenhuma deficiência intelectual e nenhuma deficiência dos esfíncteres.
Pode ser simplesmente dividido em três tipos de acordo com a idade de início e a gravidade da doença
Tipo I, grave: a fraqueza muscular manifesta-se frequentemente nos primeiros 6 meses de vida e morte, frequentemente antes dos 2 anos de idade devido a falha expiratória.
Tipo 2, moderado: sintomas como fraqueza muscular aparecem frequentemente entre os 6 meses e um ano e meio de idade, o bebé pode sentar-se sem ajuda mas não pode ficar de pé ou andar sozinho, e a maioria vive até aos 4 anos de idade.
Tipo 3, suave: os sintomas tendem a aparecer a partir de um ano e meio de idade e a pessoa pode andar sozinha, mas ainda precisará frequentemente de recorrer a muletas ou a uma cadeira de rodas quando adulta.
Que testes auxiliares são úteis para o diagnóstico?
Os principais são o teste CK do soro; electromiografia. O diagnóstico genético pode confirmar o diagnóstico.
Modo de herança de SMA
A SMA é uma doença autossómica recessiva que segue o padrão de herança das doenças recessivas.
Os cromossomas humanos são emparelhados, pelo que os genes também são emparelhados, um dos quais é herdado do pai e o outro da mãe. Estes dois genes são referidos como o “par de alelos”. Uma perturbação recessiva é uma doença que se manifesta quando há uma mutação (chamada mutação heterozigótica pura ou composta) em ambos os alelos do par. Uma mutação pura significa que o par de alelos herdados dos pais é idêntico; uma mutação heterozigótica composta significa que o par de alelos é diferente.
Para doenças genéticas recessivas.
Um indivíduo com um gene causador de doença é chamado portador e não tem anomalias mas pode transmitir o gene causador da doença a uma criança. Portanto, a possibilidade de ter um filho com a doença só é possível se ambos os pais forem portadores.
As características genéticas são as seguintes.
1. o gene causador está localizado nos autossomas e é, portanto, independente do género, estando homens e mulheres em risco igual de contrair a doença
2. o doente é frequentemente encontrado em irmãos; os pais do doente não são afectados e o doente é disseminado na genealogia ou aparece intergeneracionalmente.
3. ambos os pais são portadores da mutação, com um risco de 1/4 (25%) nos irmãos e 1/2 (50%) nos portadores
4. O risco de descendência é significativamente maior quando se realizam casamentos consanguíneos. O modo de herança é mostrado no diagrama abaixo.
Rastreio pré-concepcional e diagnóstico pré-natal
Devido à elevada frequência de transporte de SMA na população, é relativamente fácil encontrá-lo em casamentos populacionais, e os portadores não o mostram, pelo que os casais que não têm filhos não serão detectados para toda a vida. Para casais que não têm filhos, o portador não é anormal e, portanto, não precisa de saber. No entanto, se um casal estiver a planear ter filhos, e ambos os casais forem portadores, há uma hipótese de terem um filho com SMA, e há uma hipótese de 1 em 4 de cada criança ser portadora.
Como a AME é uma condição grave com inteligência normal e não há tratamento disponível, é muito angustiante para o doente e para os membros da família. Em alguns países desenvolvidos e província de Taiwan, aos casais que pretendem ter filhos são oferecidos testes para portadores de AME. Se um cônjuge não for portador do gene da AME, o outro cônjuge não precisa de ser testado; se um cônjuge for portador, o outro cônjuge deve ser testado porque se for também portador, há a possibilidade de ter um filho com a doença. O diagnóstico genético pré-natal deve ser efectuado nestes casos para determinar o estado do feto e impedir o nascimento de uma criança com a condição.
Métodos de testes genéticos
Para rastreio geral da população ou testes de doentes, podem ser colhidos 1 a 2 ml de sangue venoso periférico e extraído ADN para análise genética. Os métodos incluem a electroforese por PCR, PCR em tempo real e MLPA. O primeiro método só pode diagnosticar pacientes, enquanto que os dois últimos métodos podem detectar portadores.
O aconselhamento genético é recomendado para todas as pessoas que desejem ser testadas. É salientado que os testes genéticos são melhor realizados numa unidade qualificada em testes genéticos. Se o diagnóstico pré-natal (diagnóstico intra-uterino do feto) estiver envolvido, é importante ir a uma instituição qualificada no diagnóstico pré-natal para a realização de testes.