A proteinúria é uma manifestação clínica comum na maioria dos doentes com doença renal crónica (CKD), e provas recentes de numerosos estudos clínicos demonstraram que o grau de proteinúria está intimamente relacionado com o prognóstico da doença renal, tornando o seu controlo um alvo importante para o tratamento da CKD. A produção de proteinúria é simultaneamente uma consequência da doença glomerular e um factor chave nos danos tubulointersticiais e na promoção da progressão crónica da doença renal. A Proteinuria tem sido um tema de investigação muito debatido, tendo sido desenvolvidas as seguintes teorias. A teoria da toxicidade directa foi há muito confirmada por experiências que a proteína urinária tem um efeito tóxico directo nas células tubulares renais. As células epiteliais tubulares proximais cultivadas in vitro mostram níveis significativamente mais elevados de expressão de endotelina-1 após a adição de proteínas plasmáticas tais como albumina, IgG e transferrina, que não só contraem os vasos sanguíneos como também são mediadores importantes que estimulam a proliferação de células intrínsecas renais, sintetizam a matriz extracelular e levam à quimiotaxia monocitária. Os efeitos tóxicos directos da albumina nos túbulos renais também têm sido desafiados nos últimos anos, com Caruso-Neves et al. a descobrir que pequenas quantidades de albumina promovem o crescimento de células epiteliais tubulares renais, enquanto grandes quantidades levam à apoptose de células epiteliais tubulares renais. Foi demonstrado que pequenas moléculas ligadas à albumina, tais como ácidos gordos livres, transferrina e semi-antigénios, desempenham um papel importante na inflamação tubular, com a albumina a desempenhar apenas um papel portador. De todos os componentes proteicos filtrados do glomérulo para o fluido tubular, vale a pena investigar melhor quem são as proteínas que desempenham um papel tóxico e quais são os efeitos tóxicos directos da albumina. A teoria da activação do complemento A activação do complemento tem sido um importante caminho envolvido na resposta inflamatória. Experiências in vitro mostraram um aumento no complemento do gene C3 e expressão proteica após co-cultura de albumina com células epiteliais proximais do epitélio tubular renal. Experiências in vivo também demonstraram que a síntese e activação do complemento C3 nas células epiteliais tubulares renais foi aumentada durante a proteinúria e desempenhou um papel importante na resposta inflamatória no interstício renal. Ao mesmo tempo, Abbate et al. descobriram que, após uma perturbação severa da barreira da membrana de filtração glomerular, macromoléculas séricas como o complemento C3 são filtradas com albumina para formar um complexo de ataque de membrana localmente no epitélio tubular, libertando mediadores inflamatórios que causam uma resposta inflamatória mais intensa do que a provocada pelo complemento sintetizado localmente no tecido renal. O papel do complemento na resposta inflamatória tubulointersticial é ainda confirmado pela inibição da resposta inflamatória tubulointersticial pelos inibidores do complemento dados na presença de proteinúria. O papel do complemento circulatório e da activação do complemento intersticial local na resposta tubulointersticial precisa de ser mais elucidado. A produção excessiva de superóxido é um mecanismo patogénico comum em muitas doenças. Estudos demonstraram que as células de HK-2 cultivadas com albumina ou IgG produzem o segundo mensageiro ROS, o que leva à produção de H2O2, aumenta a actividade e inflamação de NF-ΚB, e que o tratamento antioxidante inibe a actividade de NF-ΚB. Inibidores específicos de PKC inibem a produção de H2O2 e assim a actividade de NF-ΚB, demonstrando o envolvimento do excesso de produção de superóxido no desenvolvimento da inflamação tubulointersticial. Estudos in vitro realizados por Nakajima et al. descobriram que a albumina activou a via de sinalização STAT nas células epiteliais tubulares renais, produzindo ROS e causando danos nos tecidos renais, enquanto que também se descobriu que a depuração anormal das ROS causava inflamação tubulointersticial. O equilíbrio entre a produção de ROS e a depuração pode ser elucidado para melhor compreender os efeitos tóxicos da proteinúria. Estudos demonstraram que a albumina actua com células epiteliais tubulares renais para produzir uma série de factores pró-inflamatórios e fibróticos, causando inflamação tubulointersticial. Num modelo experimental de nefropatia de rato, a proteinúria induziu uma alta expressão de MCP-1 e osteopontino em células epiteliais tubulares renais, bem como a upregulação do factor de transcrição nuclear NF-κB e a inflamação tubulointersticial. Estudos clínicos demonstraram que a expressão de MCP-1 no tecido renal de doentes com CKD está positivamente correlacionada com os níveis de proteinúria e medeia a infiltração de macrófagos mononucleares. TGF-β1 desempenha um papel crucial neste processo ao induzir a fosforilação Smad2 nas células epiteliais tubulares renais, enquanto o BMP-7 inibe o TGF-β1 induzido pelo EMT. Os receptores de megalina e cublina no epitélio não só medeiam a reabsorção da albumina, mas também, ambos os receptores estão directamente envolvidos nos efeitos tóxicos da proteinúria. O receptor de megalina é uma molécula de sinalização que regula as vias de sinalização celular após a absorção de proteínas, promovendo a transcrição dos receptores do factor de crescimento e a libertação de mediadores inflamatórios. O mecanismo de acção das células epiteliais tubulares renais proximais no processamento da albumina é complexo, e uma maior elucidação da estrutura da megalina e da sua interacção com outros receptores poderia ajudar a elucidar os efeitos nefrotóxicos da proteinúria. V. Teoria imune mediada Sob condições fisiológicas, o túbulo proximal desempenha um papel muito importante na reabsorção e degradação das proteínas. A proteína urinária que é filtrada no túbulo proximal é activamente reabsorvida na corrente sanguínea através de catabolismo em aminoácidos para reutilização pelo organismo, enquanto a outra parte da proteína urinária é degradada em fragmentos de peptídeo, principalmente através de uma via receptor-dependente. Os fragmentos do peptídeo imunogénico são apresentados aos linfócitos através de células dendríticas (CD) de forma epitófica e de apresentação cruzada, causando indirectamente inflamação renal. Isto demonstra que os factores imunitários desempenham um papel crucial na nefrotoxicidade proteinúrica. Os estudos acima referidos demonstram a interligação entre o interstício glomerular e tubular na progressão do CKD, com fragmentos de proteína imunogénica presos por CD perinefríticos, apresentando antigénios às células CD8+ e promovendo a produção de várias citocinas e quimiocinas, levando à infiltração de células inflamatórias no interstício renal. Esta conversa cruzada entre as células CD e CD8+ resulta num ciclo de feedback positivo entre as duas, levando a uma inflamação contínua. A apresentação de fragmentos de proteínas antigenicamente activas por células DC perinéfricas às células Th pode ser um dos novos mecanismos que conduzem à infiltração de monócitos. Assim, Sungs et al. propuseram a hipótese de um mecanismo de feedback glomerular ligando lesão glomerular, proteinúria, expansão epitopular, e inflamação tubulointersticial. Após uma lesão glomerular, a proteína urinária é filtrada e decomposta no tubulointerstium em fragmentos antigenicamente activos, que são apresentados às células CD8+ através das células CD, que por sua vez podem desencadear o feedback glomerular e promover ainda mais a libertação do antigénio glomerular, causando um aumento da inflamação aguda e progressão do CKD, e mesmo que a causa primária seja controlada, a resposta de hipersensibilidade retardada ainda pode levar a danos nos tecidos renais. Mas através de que citoquinas ou mediadores inflamatórios as células CD8+ causam a libertação de antígenos glomerulares? E como é que os mediadores inflamatórios interagem com os podócitos? Estes mediadores inflamatórios podem activar o sistema RAS local no rim? Estes ainda não são bem compreendidos e precisam de ser mais investigados. Em conclusão, existem várias vias de efeitos tóxicos causados pela proteinúria, e uma melhor compreensão e elucidação de como a proteína urinária contribui para a inflamação e a sua persistência pode fornecer um melhor meio para inverter a fibrose renal e prevenir a CKD. A combinação de múltiplos fármacos para baixar a proteína urinária e a focalização em cada via de dano pode ajudar a reduzir a sua nefrotoxicidade e retardar a progressão do CKD.