EGFR, um alvo importante para o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), sofre mutações de alta frequência em populações asiáticas, e o EGFR TKIs de primeira linha + quimioterapia de segunda linha tornou-se o padrão de cuidados para pacientes com mutações sensíveis ao EGFR em NSCLC avançado. No entanto, por razões de estado físico, toxicidade dos medicamentos e preferência pessoal, alguns pacientes ainda não recebem quimioterapia de segunda linha, o que afecta a sobrevivência global. Como retardar o início da resistência às IACT EGFR e optimizar os regimes de tratamento para maximizar a eficácia da terapia de primeira linha e prolongar a sobrevivência tem sido sempre uma preocupação clínica. As principais estratégias actualmente incluem a combinação de IACT EGFR com outros medicamentos, tais como a combinação de IACT com agentes quimioterápicos que têm efeitos sinergéticos, a combinação de IACT com medicamentos-alvo de outros mecanismos de acção (bevacizumab, Tivantinib, etc.); além disso, foram feitas tentativas para abordar estas questões através do desenvolvimento de TKIs EGFR de terceira geração e de novos agentes-alvo. O estudo JMIT foi concebido em 2011, pouco depois de ter sido estabelecido o domínio das IACT EGFR no tratamento de primeira linha do NSCLC avançado com mutações sensíveis ao EGFR, e era clinicamente importante explorar como “adicionar à mistura” de IACT a fim de prolongar a sobrevivência dos pacientes. Pemetrexed, como medicamento de eleição para o tratamento do cancro não-químico avançado, tem um perfil de toxicidade mais baixo e melhor tolerabilidade clínica do que outros agentes quimioterápicos, e estudos pré-clínicos demonstraram que a combinação de agentes quimioterápicos como o pemetrexed e o EGFR-TKI pode produzir efeitos sinérgicos, tornando-o uma escolha mais adequada para a terapia de combinação. Por estas razões, o estudo JMIT foi realizado numa população da Ásia Oriental com o objectivo de melhorar a eficácia do tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC avançado com mutações sensíveis ao EGFR. O estudo JMIT é um estudo aleatório, multicêntrico, aberto, fase II controlado em paralelo, numa população da Ásia Oriental. O objectivo principal era avaliar se o gefitinib + pemetrexed prolonga a monoterapia PFS versus gefitinibe em pacientes com mutações EGFR no tratamento de primeira linha. os parâmetros secundários de observação incluíam OS, ORR, DCR, Qol, e segurança. Os pacientes foram inscritos como pacientes primários, sensíveis ao EGFR estágio IV mutante não-químicos NSCLC, ECOG PS 0-1, e atribuídos aleatoriamente numa proporção 2:1 ao gefitinibe (250 mg/d) + braço pemetrexed (500 mg/m2,q3w) (G+P) e ao gefitinibe (250 mg/d) braço de monoterapia (G), com tratamento em ambos os braços até à progressão da doença ou intolerável toxicidade tolerada. Entre Fevereiro de 2012 e Agosto de 2013, foram inscritos 191 pacientes, 126 no grupo G+P e 65 no grupo G. A mediana PFS foi significativamente prolongada por quase 5 meses no grupo combinado G+P em relação ao grupo de monoterapia G (15,8m vs 10,9m, HR=0,68, 95% CI 0,48-0,96, P=0,029) e o risco de progressão da doença foi significativamente reduzido em 32%. A análise de subgrupos de PFS mostrou que quase todos os subgrupos, incluindo o subgrupo de subtipos mutantes EGFR comuns (exon 19, 21 mutações), mostraram consistentemente um benefício de PFS no grupo G+P. Além disso, o ORR foi comparável em ambos os grupos, enquanto o DOR foi prolongado por 4,1 meses no grupo de terapia combinada em comparação com o grupo de agente único. Estes resultados sugerem que o tratamento combinado pemetrexado pode atrasar o início da resistência aos medicamentos, possivelmente relacionado com um efeito sinérgico entre os dois medicamentos, e que são necessários estudos biomarcadores relevantes para interpretar melhor o mecanismo da terapia combinada. Além disso, se este benefício PFS acabará por se traduzir num benefício OS é uma questão-chave na nossa avaliação do benefício de sobrevivência da terapia combinada, que é prematura neste momento, pelo que teremos de esperar para ver. Em termos de segurança, houve um aumento da incidência de EAT relacionadas com drogas de grau 3/4 no grupo combinado em comparação com o grupo de agente único (42,1% vs. 18,5%); a incidência de EAT foi de 8,7% vs. 1,5%, respectivamente; a proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido às EAT foi ligeiramente mais elevada no grupo combinado em comparação com o grupo de agente único, 16,7% e 9,2%, respectivamente; contudo, não houve diferença significativa nas EAT relacionadas com drogas letais entre os dois grupos Em geral, a terapia combinada resultou apenas em anemia de grau 1/2, náuseas, vómitos, mal-estar e transaminases elevadas, sem aumento subsequente de erupção cutânea, diarreia ou pneumonia intersticial associada a IACT, permanecendo assim clinicamente controlável e bem tolerada. A questão de como maximizar os benefícios do tratamento de primeira linha para os pacientes tem permanecido uma preocupação para os clínicos nos últimos anos. De populações não selectivas a selectivas, de primeira linha a terapia de segunda linha, foram feitas muitas tentativas no campo das aplicações combinadas de EGFR TKIs e quimioterapia, com a expectativa de que elas atrasem ainda mais significativamente o início da progressão ou resistência da doença e se traduzam num benefício de sobrevivência clinicamente significativo, alterando assim a prática clínica. Ainda não há consenso sobre o modo óptimo de aplicação combinada, com os estudos INTACT, TRIBUTE e TALENTOS de modalidades de quimioterapia concomitantes direccionadas, realizados em anos anteriores, a não produzirem resultados positivos devido à inscrição de populações não seleccionadas, embora se tenham verificado benefícios de sobrevivência com a modalidade de tratamento de manutenção de comutação (SATURN) ou a modalidade de interposição (FASTACT-II), mas a 2014 O estudo NEJ005 publicado pela ASCO confirmou a superioridade da terapia de combinação concorrente sobre as modalidades de tratamento sequencial em pacientes com NSCLC avançado com mutações EGFR e levou a um estudo clínico fase III de terapia de combinação concorrente versus terapia orientada para um único agente (NEJ009), sugerindo que as modalidades de terapia de combinação concorrente podem ser uma melhor opção para melhorar o benefício da terapia de primeira linha. O estudo JMIT explorou ainda mais a combinação simultânea de agentes-alvo e quimioterapia numa população da Ásia Oriental com mutações de alta frequência no EGFR. Embora o OS ainda não estivesse maduro, o pemetrex em combinação com gefitinibe resultou num PFS de 15,8 meses, uma melhoria de quase 5 meses em comparação com o gefitinibe sozinho, sem um aumento significativo na incidência de eventos adversos, o que é importante para o EGFR mutações sensíveis, e aguardam com expectativa a posterior comunicação de dados de SO. Além disso, a escolha do melhor parceiro para EGFR TKIs em modalidades de terapia combinada precisa de ser cuidadosamente considerada. O PFS para a modalidade de tratamento A+T no estudo JO25567 foi de 16,0 meses, o que foi próximo do do estudo JMIT, mas o pemetrexed foi mais vantajoso tanto em termos da incidência de eventos adversos como do rácio de eficácia. Embora o estudo JMIT fosse semelhante no desenho ao estudo NEJ009, o estudo JMIT não combinou medicamentos de platina porque alguns estudos pré-clínicos mostraram que a combinação directa de EGFR-TKIs e platina pode ter um efeito antagónico, e porque a combinação de medicamentos de platina pode aumentar os benefícios de sobrevivência e toxicidade. A utilização de combinação orientada com quimioterapia contendo platina em futuras aplicações clínicas ainda vale a pena explorar.