O hemangioma é um tumor benigno em bebés e crianças pequenas, aparecendo mais frequentemente à nascença ou no primeiro mês de vida, geralmente na cabeça e partes superficiais dos membros [2], mas também em membranas mucosas, músculos, ossos e até em áreas específicas como o crânio. O hemangioma é uma displasia congénita que ocorre durante a formação dos vasos sanguíneos no embrião. Podem desenvolver-se em qualquer parte do corpo, sendo a cabeça e o pescoço os locais mais comuns, representando cerca de 60% dos casos, seguidos dos membros e do tronco. A prevalência de hemangioma em recém-nascidos varia entre 3% e 8% e pode atingir 10% a 12% até à idade de 1 ano, podendo ser múltiplos [3-5]. Existem muitos tipos de hemangiomas e, de acordo com a classificação clínica tradicional, eles são classificados como nevo vívido, hemangioma em morango, hemangioma cavernoso e hemangioma misto. De acordo com Williams et al [6], o tratamento precoce é importante devido ao trauma psicossocial que pode causar aos doentes e às suas famílias. À medida que a procura de qualidade de vida aumenta, o tratamento dos hemangiomas proliferativos tem vindo a mudar gradualmente do modelo de tratamento tradicional para um modelo cosmético. O tratamento dos hemangiomas na prática clínica baseia-se frequentemente na idade, no tipo, no período e no tamanho. Os métodos de tratamento do hemangioma são analisados de seguida. 1. estado atual do tratamento 1.1 Crioterapia A crioterapia para hemangiomas é um método de indução de uma reação tecidular destrutiva e irreversível, sendo adequada para hemangiomas capilares. Os agentes de congelação habitualmente utilizados incluem neve de dióxido de carbono (gelo seco), congelador de oxigénio hiperbárico, cloroetano, azoto líquido, etc. O método consiste em colocar o agente de congelação sobre o hemangioma durante 5-10 s (a congelação com azoto líquido é adequada para não mais de 60 s), reduzindo para metade o tempo de congelação para bebés e crianças, e congelando 1 a 2 vezes. A congelação com gelo seco é geralmente mais eficaz em crianças com menos de 2 semanas após o nascimento e pode reduzir a formação de cicatrizes. As desvantagens são: fácil de causar ulceração epidérmica, causando infeção, e muitas vezes cicatrizes na pele e mudança de cor após o tratamento. A idade do doente, o tipo, o tamanho, a localização e a profundidade do tumor devem ser tidos em conta aquando da congelação, e o tratamento deve ser efectuado de forma hábil, com uma dose moderada de congelação e anti-infeção pós-operatória e cuidados locais. No entanto, devido à natureza não específica da crioterapia, esta não é fortemente recomendada, especialmente no caso de hemangiomas que envolvam tecidos mais profundos. 1.2 Pingyangmycin Desde 1977, quando Yura [10] e outros utilizaram a bleomicina para o tratamento bem sucedido da linfangioleiomiomatose por injeção local, a pingyangmycin, que é o mesmo que o componente principal da bleomicina, tem sido utilizada para tratar hemangiomas na China [11-13], com bons resultados. O princípio de ação da pingiangamicina é o seguinte: a pingiangamicina pode ligar-se especificamente ao ADN, causando a rutura do ADN, interferindo com a divisão e proliferação das células tumorais; a pingiangamicina pode acumular-se facilmente depois de entrar no tumor e a elevada concentração do fármaco pode induzir a atrofia e necrose das células endoteliais vasculares e o tumor pode degenerar e desaparecer, de modo a atingir o objetivo do tratamento do hemangioma. É utilizado principalmente no hemangioma cavernoso e no hemangioma de tipo misto. Hao Xinhe tratou 58 casos de vários tipos de hemangioma na área maxilofacial com Pingyangmycin, com uma eficácia de 95,23% para o hemangioma cavernoso e 83,32% para o hemangioma em morango. Os principais efeitos secundários foram erupção cutânea, febre e reacções alérgicas, etc. A este respeito, Shou Boquan et al. sugeriram que a injeção intramuscular de dexametasona antes da injeção de PYM poderia ter um certo efeito preventivo. A PYM é preferível para a injeção local de hemangiomas nos seguintes casos: (1) aqueles que são insensíveis às hormonas e inadequados para laser, congelação ou cirurgia; (2) aqueles cujas lesões estão à volta de nervos ou vasos sanguíneos importantes, têm complicações cirúrgicas graves ou correm maior risco de cirurgia; (3) hemangiomas enormes que não podem ser removidos cirurgicamente. Este método é simples e eficaz no tratamento de hemangiomas; se for injetado corretamente, o tumor diminui gradualmente sem necrose, sem deixar cicatriz e com um aspeto satisfatório, o que está mais de acordo com as exigências estéticas médicas. 1.3 Terapia hormonal O mecanismo de tratamento, a investigação experimental descobriu que o hemangioma capilar de crescimento rápido contém receptores de estradiol elevados, que podem promover a formação e o desenvolvimento do hemangioma, os corticosteróides podem competir com os receptores de estradiol no hemangioma, inibindo assim a proliferação do hemangioma. Além disso, as hormonas esteróides podem contrair o esfíncter pré-capilar, aumentar a sensibilidade dos vasos sanguíneos às aminas reactivas do sangue e inibir a taxa e a extensão da neovascularização. Yu Song et al. descobriram que os glucocorticóides exógenos (tretinoína) podem ser mediados por receptores de glucocorticóides para inibir a secreção do fator de crescimento das células endoteliais vasculares, impedir a proliferação das células endoteliais vasculares e promover a regressão dos hemangiomas. A terapia hormonal pode ser considerada nos seguintes casos: (1) hemangiomas em proliferação com menos de 1 ano de idade; (2) hemangiomas localizados em áreas funcionais ou com complicações mais graves; (3) hemangiomas faciais que afectam a aparência do doente; (4) crianças com hemangiomas múltiplos, refractários e gravemente doentes. No que respeita à dose e à duração da administração sistémica, Mulliken preconiza a utilização de prednisona para o tratamento dos hemangiomas pediátricos na dose de 2-3 mg/kg/d durante quinze dias. Se o tumor reagir (abrandamento do crescimento, coloração do tumor mais clara, tumor mais macio, etc.), a dose de hormona é gradualmente reduzida para uma dose de manutenção durante as duas a quatro semanas seguintes, sendo depois interrompida antes de a criança atingir um ano de idade. O medicamento deve ser interrompido antes de a criança atingir 1 ano de idade. De acordo com os académicos nacionais, o tratamento do hemangioma com prednisona pode basear-se em 1mg/kg/dia, tomado de duas em duas manhãs durante um total de 8 semanas, sendo depois a dose reduzida para metade todas as semanas. A utilização prolongada de hormonas no tratamento de hemangiomas pode levar a complicações mais graves, como infecções e cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Por isso, é importante monitorizar os efeitos secundários das hormonas durante a administração. Para a injeção local, depende do tamanho do tumor. Zhao Pingping et al [19] utilizaram prednisona oral para tratar hemangiomas infantis com uma eficácia de 80%. O’Keefe et al [20] concluíram que o tratamento de hemangiomas com injecções locais de hormonas é, até certo ponto, satisfatório, mas o tratamento de hemangiomas apenas com glucocorticóides está associado a doses mais elevadas e a mais efeitos secundários, pelo que é frequentemente tratado clinicamente com uma combinação de fármacos [21]. 1.4 Métodos de tratamento cirúrgico A excisão cirúrgica dos hemangiomas é ainda controversa. A maioria das pessoas acredita que a excisão cirúrgica pode ser usada se as lesões forem pequenas, relativamente limitadas e não estiverem em partes expostas do corpo. A cirurgia é essencial para reduzir a hemorragia, para evitar recidivas e para estar atento ao aparecimento de cicatrizes e danos cosméticos. A lesão deve ser removida tanto quanto possível para evitar a recorrência, e a ferida deve ser suturada de modo a não causar deslocação ou disfunção de órgãos locais. No caso de feridas maiores na cabeça, face, mãos e outras áreas importantes, é possível efetuar enxertos e reparações de pele de espessura total ou média. Devido aos seus efeitos secundários graves, tais como a inconsistência da cor e do padrão da pele, a necrose cutânea, a atrofia, a formação de cicatrizes, etc., afecta seriamente a aparência estética do doente, e a maioria dos hemangiomas é difícil de remover de forma limpa e tem uma elevada taxa de recorrência [22]. 1.5 A terapia com factores biológicos, principalmente o interferão alfa-2a, foi introduzida por White em 1989 e é utilizada principalmente no tratamento de hemangiomas graves, tais como: (i) síndrome de Kasabach-Merritt; (ii) hemangiomas graves da primeira infância que crescem nas extremidades, estão em risco de amputação e não responderam à terapia com corticosteróides; (iii) lesões potencialmente fatais de natureza ocupante e que invadem canais de órgãos importantes. (iii) lesões com risco de vida que invadem os canais dos órgãos principais. Os principais mecanismos de ação são anti-virais, anti-proliferativos, anti-angiogénicos e imuno-responsivos. Tem sido utilizado clinicamente no tratamento de hemangiomas graves com bons resultados. O interferão alfa-2a é geralmente administrado por injeção subcutânea. A dose exacta de interferão ainda não foi determinada e a sua utilização na prática clínica é limitada pelos efeitos secundários graves, como convulsões durante a hipertermia e mesmo diplegia espástica, e exsudados de algodão na retina. 1.6 Terapia combinada No caso de hemangiomas complexos e extensos, é aconselhável utilizar uma combinação de terapias com eficácia comprovada, que podem aumentar sinergicamente a eficácia, encurtar o curso do tratamento ou reduzir os efeitos secundários de determinados medicamentos. Por exemplo, Zhang Bo [25] e outros trataram 126 casos de hemangiomas complexos com a combinação de pinyamycin e dexamethasone. Os resultados mostraram que a eficácia da injeção foi de 100% para hemangiomas capilares e hemangiomas mistos, 89,7% para hemangiomas cavernosos e 25,0% para hemangiomas do trapézio. Xu Fengguang[26] e outros trataram 11 casos de hemangioma cavernoso com emulsão de óleo de iodo pingyangmycin combinada com dexametasona. 3 meses após o tratamento, 4 casos foram eficazes, 7 casos foram eficazes; 6 meses após o tratamento, 5 casos foram eficazes, 6 casos foram eficazes e nenhum ineficaz. Huang Xintian [27] et al. trataram 87 casos de hemangioma cavernoso difuso com cirurgia combinada com laser Nd:YAG, com um seguimento de 1 a 63 meses. 1.7 Tratamento com laser Desde 1981, quando Apfelberg utilizou o laser de iões de árgon para o tratamento de hemangiomas cutâneos superficiais em fase proliferativa, a utilização de lasers com comprimentos de onda de 480-630 nm para o tratamento de doenças vasculares superficiais tornou-se mais popular nos últimos anos. David et al [28] e Michel [29] concluíram que o laser de corante pulsado tem bons resultados para hemangiomas complicados por ulceração e hemorragia. Uma vez que a profundidade de penetração efectiva da luz visível nesta gama de comprimentos de onda é inferior a 1,5 mm, não é suficiente para danificar toda a camada de tecido da maioria dos hemangiomas, pelo que só é adequado para hemangiomas superficiais, pequenos, de crescimento lento ou parcialmente parados, desde que não se formem cicatrizes ou alterações de pigmentação permanentes. Yang et al[31] sugeriram que uma combinação de tratamento cirúrgico e a laser poderia melhorar o resultado dos hemangiomas. 1.8 Tratamento com agulha de cobre Uma agulha de cobre com cerca de 5 cm de comprimento e 1,0-2,5 mm de diâmetro é inserida no tumor e fixada corretamente, com uma distância de 1-2 cm entre agulhas, sendo o número de agulhas determinado de acordo com o tamanho do tumor. As agulhas são mantidas no local durante 7 a 9 dias. O mecanismo de ação é que a agulha de cobre penetra no corpo do hemangioma, fazendo com que o endotélio do vaso sanguíneo inche e se rompa, formando um trombo, e uma grande quantidade de tecido fibroso fora do vaso sanguíneo cresce no trombo, fazendo com que a parede do vaso desapareça, causando assim a fibrose e atrofia do tumor, conseguindo assim o efeito de cura do hemangioma. No entanto, podem formar-se cicatrizes após o tratamento, o que limita a perspetiva da sua utilização generalizada. 1.9 Terapia com radionuclídeos Geralmente, é utilizado um penso de 32P ou uma injeção intratumoral de 32P e um penso de 90Sr. O mecanismo de ação é que o radioisótopo actua no hemangioma, causando atrofia microvascular, oclusão e outras alterações degenerativas, atingindo assim o objetivo do tratamento. Os efeitos adversos são ligeiros, mas, em alguns doentes, a cor da pele local torna-se mais escura após a aplicação do penso, podendo ocorrer dermatite radioactiva em alguns doentes e, em alguns doentes, devido à quantidade excessiva do medicamento, a pigmentação local da pele perde-se e atrofia-se. Zhang Yuan et al [32] referiram que a aplicação de 90Sr é o melhor tratamento para o hemangioma na superfície do corpo e que a sua eficácia varia muito consoante o tipo de hemangioma, o tamanho do tumor e o indivíduo, e o efeito terapêutico depende da escolha razoável da dose e do tempo de irradiação. Para hemangiomas capilares superficiais e finos na cabeça, face, tronco e membros, o 32P é geralmente o tratamento de eleição. A dose de patching depende da localização e da extensão da lesão. Um tratamento inadequado pode provocar dermatite crónica por radiação ou ulceração e alterações da pigmentação da pele. Foi também sugerido que a radioterapia pode ser uma opção para os hemangiomas em proliferação que afectam áreas importantes como a visão, a respiração e a alimentação, onde não se espera que a terapia hormonal a curto prazo seja eficaz. O tratamento deve ser administrado em pequenas doses e cursos curtos, e a área de tratamento não deve exceder a extensão do hemangioma. Experiências recentes demonstraram que os hemangiomas capilares apresentam uma hiperplasia significativa das células endoteliais durante a fase proliferativa, ao passo que os hemangiomas espongiformes e trabeculares não apresentam hiperplasia das células endoteliais. O primeiro é um verdadeiro hemangioma, enquanto o segundo é uma malformação vascular, e são essencialmente duas doenças diferentes. O tratamento para inibir a proliferação de células endoteliais está atualmente a ser amplamente utilizado no tratamento de tumores malignos. Devido às semelhanças patológicas entre os hemangiomas verdadeiros e os tumores malignos, ambos estão associados a uma hiperplasia significativa das células endoteliais. Atualmente, existem três formas principais de inibir a proliferação das células endoteliais: uma consiste em contrariar os factores de crescimento angiogénico, a outra consiste em aumentar os factores inibidores da angiogénese e a terceira consiste na aplicação de fármacos químicos que inibem a angiogénese. 2.1 Fator de crescimento angiogénico Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) [33] O VEGF foi purificado pela primeira vez por FeI-rara em 1989 a partir de culturas in vitro de células estreladas foliculares da hipófise bovina e designado por fator de crescimento vasoendotelial (VEGF). Sabe-se que o VEGF actua especificamente nas células endoteliais e é o permeador vascular mais potente, provocando um aumento da permeabilidade vascular e promovendo a deposição de fibrina na matriz extracelular e a formação de novos vasos sanguíneos. O VEGF foi recentemente identificado como um importante regulador da angiogénese no tecido tumoral. Fator de crescimento dos fibroblastos (FGF) Existem dois tipos principais de FGF: o fator de crescimento ácido dos fibroblastos (aFG) e o fator de crescimento básico dos fibroblastos (bFGF), sendo que o bFGF está mais relacionado com a angiogénese. Em condições fisiológicas normais, estão envolvidos na regulação do crescimento celular, da diferenciação, do desenvolvimento embrionário e do crescimento vascular. O fator de necrose tumoral-a (TNF-a) é um fator multifuncional de origem mononuclear dos macrófagos. Actua como um fator de crescimento angiogénico e como um fator inibidor angiogénico. A angiogénese é induzida em doses baixas, mas o crescimento é inibido em doses elevadas. Além disso, o TNF-a regula a expressão de outros factores de crescimento angiogénico e aumenta os níveis de IL-8, VEGF e bFGF, três factores de crescimento angiogénico, nas células estromais e nas células tumorais, promovendo assim a formação de novos vasos sanguíneos. O fator de crescimento transformador-β (TGF-β) [34] é produzido por macrófagos e plaquetas activadas e actua como agente quimiotático para os macrófagos, tendo assim um efeito indireto de promoção da angiogénese. No entanto, os seus efeitos são dose-dependentes, ou seja, estimulantes em baixas concentrações, inibitórios em altas concentrações e, na sua ausência, resultam numa integridade vascular deficiente e numa plasticidade reduzida. Outra interleucina-8 (IL-8) demonstrou ter a capacidade de induzir a angiogénese tumoral e a metástase da motilidade das células tumorais. As moléculas de adesão celular estão intimamente associadas à angiogénese. O fator de crescimento endotelial derivado das plaquetas (PD-ECGF) é um divisor das células endoteliais, mas não um fator de crescimento típico, que promove a migração e a diferenciação das células endoteliais. A endotoxina está envolvida no processo angiogénico, estimulando a produção de VEGF, bFGF, TGF-p, IL-1 e IL-6. 2.2 Inibidores da angiogénese A angiostatina, um fragmento específico do fibrinogénio com um peso molecular relativo de 3,8×104, é o primeiro inibidor da angiogénese tumoral derivado do tumor, inibindo a angiogénese em locais a jusante do tumor, mantendo o estado dormente do carcinoma in situ e impedindo o crescimento e a vascularização das metástases. A endostatina, o terminal C do colagénio tipo XV1Q com um peso molecular relativo de 2,0×104, é o segundo inibidor da angiogénese derivado de tumores identificado e é um inibidor específico das células endoteliais altamente ativo que provoca a apoptose das células endoteliais e reduz significativamente as proteínas anti-apoptóticas bcl-2 e bcl-XL. O fator plaquetário-4 (PF-4), um inibidor da angiogénese naturalmente potente, inibe a proliferação das células endoteliais, principalmente através do bloqueio da ligação do bFGF e do VEGF aos seus receptores. Outra interleucina-12 (IL-12) actua como uma citocina e contribui para a produção do inibidor endógeno da angiogénese, a proteína I-10 induzível por interferão (IP-10), induzindo a atividade do IFN-V. O fator de necrose tumoral-a (TNF-a) e o fator de crescimento transformador-p (TGF-p) inibem a angiogénese em concentrações elevadas. Foi demonstrado in vitro que a fibronectina e a prolactina contêm factores inibitórios que inibem a proliferação das células endoteliais e que estas macromoléculas precursoras são convertidas em inibidores vasculares tumorais pela ação de várias hidrolases proteicas. 2.3 Fármacos químicos que inibem a angiogénese Os seus efeitos são indirectos, afectando apenas o microambiente que regula a angiogénese tumoral, e os seus efeitos são muito variáveis. Por exemplo, o sulforafano inibe a ligação do bFGF ao seu recetor, o interferão (IFN-a) interfere com a migração das células endoteliais, o NP470 (AGM-1470) reduz a proliferação das células endoteliais e a triamcinolona inibe a proliferação e a migração das células endoteliais mediadas pelo VEGF. Para inibir os factores de crescimento angiogénico, utilizar os seus anticorpos ou bloquear a sua ligação aos receptores; para aumentar os factores inibitórios angiogénicos, administrar suplementos exógenos; os fármacos químicos devem ser utilizados com precaução devido aos seus efeitos secundários. Entre estes, os vasopressores, os inibidores endoteliais e os anticorpos monoclonais anti-VeGF humano, que apresentam as vantagens de baixa toxicidade e elevada especificidade, têm amplas perspectivas de aplicação. Em conclusão, os hemangiomas verdadeiros e as malformações vasculares são essencialmente duas doenças diferentes e devem ser tratadas de forma distinta. Alguns hemangiomas podem ser curados apenas com um método, enquanto outros requerem uma combinação de vários métodos para obter resultados mais satisfatórios. Atualmente, muitos estudiosos têm tentado tratar os hemangiomas inibindo seletivamente os efeitos dos factores de crescimento, quer inibindo a síntese e a secreção de factores de crescimento, quer bloqueando a ligação dos factores de crescimento aos seus receptores e combinando-os com a terapia PDT. De acordo com Hu Qionghua et al [36], a direção futura do tratamento deve basear-se no estudo do mecanismo molecular da angiogénese e da angiogénese e no tratamento dos seus genes causadores. 3. problemas e perspectivas Os hemangiomas cutâneos são as lesões vasculares cutâneas congénitas mais comuns em bebés e crianças. A maioria dos hemangiomas cutâneos encontra-se na pele e no tecido subcutâneo. O tratamento ideal deve ser capaz de inibir o crescimento do tumor a tempo e promover a sua regressão a curto prazo, mantendo a aparência e as funções fisiológicas normais e não interferindo com os processos metabólicos fisiológicos normais do corpo. Existem muitas formas de tratar a doença, cada uma com as suas próprias vantagens e desvantagens. Embora existam muitos tratamentos para os hemangiomas, o objetivo do tratamento dos hemangiomas cutâneos é controlar o crescimento e promover a regressão, tendo em conta os resultados cosméticos. Por conseguinte, o tratamento precoce dos hemangiomas é necessário e alguns hemangiomas podem ser tratados precocemente com bons resultados. Deve reconhecer-se, contudo, que para os hemangiomas profundos, como os hemangiomas cavernosos, é necessária uma combinação de tratamentos. Até à data, ainda não existe um único dispositivo ideal para o tratamento de hemangiomas, mas, em termos relativos, uma combinação de tratamentos, dependendo do tipo de hemangioma e da dimensão da lesão, pode proporcionar melhores resultados do que no passado. A direção futura do tratamento deve assentar na investigação dos mecanismos moleculares da angiogénese e da angiogénese, bem como no tratamento que visa os genes causadores.