(i) Patogénese
É uma doença auto-imune. Os anticorpos contra queratinócitos intersticiais estão presentes na circulação sanguínea de doentes com todos os tipos de pênfigo, e o título de anticorpos é paralelo à gravidade da doença. Foi demonstrado que quando o anticorpo se liga ao queratinócito, faz com que as células epidérmicas libertem o activador fibrinolítico, que activa o sistema de fibrinase e leva à desintegração da coluna vertebral. O antigénio do pênfigo existe no ovo de ligação do queratinócito do grão de ligação, que é uma glicoproteína.
(ii) Patogénese
A imunofluorescência revelou autoanticorpos IgG (anticorpos pemphigus) de superfície celular anti-queratina como uma importante marca distintiva do pemphigus. A imunofluorescência directa revelou anticorpos de superfície anti-células na epiderme do doente, e a imunofluorescência indirecta revelou anticorpos IgG de superfície celular anti-epidérmica no soro.
As duas doenças são difíceis de distinguir na imunofluorescência, e os substratos de imunofluorescência indirecta têm um impacto significativo nos resultados. Esta correlação é estatisticamente significativa, embora existam alguns doentes que não se encaixam perfeitamente neste padrão e, portanto, a gravidade da doença é mais importante no tratamento destes doentes do que o título do anticorpo pênfigo.
O antigénio do pênfigo é um complexo de moléculas de grânulo em ponte e estudos microscópicos imunoelectrónicos demonstraram que o antigénio do pênfigo está localizado na superfície das células formadoras de queratina no local de fixação do grânulo em ponte. São os agentes causadores do pemphigus vulgaris e da aspergilose caducifólia respectivamente.
A transferência passiva de soro do doente para animais experimentais pode produzir afrouxamento de equinodermes, e a adição de IgG à pele humana cultivada in vitro demonstrou causar afrouxamento de equinodermes, e este afrouxamento mediado por anticorpos não requer o envolvimento de células complementares ou inflamatórias. No entanto, não se compreende totalmente como é que a ligação de anticorpos à superfície das células formadoras de queratina provoca a quebra das junções celulares epidérmicas, resultando na desintegração da coluna vertebral e formação de bolhas, de acordo com uma visão, enquanto outra visão é que a ligação de anticorpos às células formadoras de queratina provoca a libertação de proteases.
Pemphigus vulgaris pode ser desencadeado por uma resposta auto-imune subjacente a certos medicamentos como captopril, isoniazida, indometacina (dor anti-inflamatória), etambutol, fentermina, penicilina, propranolol, cloridrato de piritiona, rifampicina, e também tem sido relatado após queimaduras, queimaduras solares, luz ultravioleta e exposição aos raios X. Myasthenia gravis, lúpus eritematoso, tiroidite auto-imune, timoma, síndrome de Sjogren, aspergilose pemfigoide, anemia perniciosa e doença de Hodgkin.
As alterações patológicas básicas são a desintegração da coluna vertebral das células epidérmicas da coluna vertebral, que formam fissuras intra-epidérmicas e grandes bolhas, e células de desintegração da coluna vertebral no líquido bolhoso, que são células grandes, esféricas, com núcleos grandes e escuros e citoplasma uniformemente basofílico.
O sítio da equinocitose varia entre os diferentes tipos de pênfigo. No pênfigo comum, a equinocitose ocorre acima da camada basal, por isso as bolhas estão na camada basal, no pênfigo proliferativo o sítio da equinocitose é o mesmo que no tipo comum, mas existe uma hipertrofia marcada da camada espinhosa e hiperplasia papilomatosa com abcessos intra-epidérmicos compostos de eosinófilos, no pênfigo decíduo, eritematoso o sítio da equinocitose está na camada espinhosa granular ou superior e as bolhas formadas são as mais No pemphigoid verrucoso, a equinocitose ocorre no meio da camada espinhosa e as bolhas são preenchidas com eosinófilos ou neutrófilos.
Os principais critérios são manifestações clínicas, histopatologia das lesões e exame de imunofluorescência.
Os danos básicos em todos os tipos de pênfigo são flácidos, bolhas de parede fina e vesículas que não cicatrizam facilmente, com um sinal positivo de libertação da coluna vertebral.
2. o exame histopatológico das bolhas recentemente surgidas mostram todas herpes intraepidérmico devido à desintegração da coluna vertebral.
A imunofluorescência directa da pele à volta das bolhas mostra uma fluorescência interepidérmica, que se deve ao depósito de IgG e/ou C3, e a imunofluorescência indirecta de soros de doentes com doença activa pode detectar anticorpos ao pênfigo.
Os principais tipos de pênfigo são pênfigo comum, pênfigo proliferativo, pênfigo decíduo e pênfigo eritematoso.
1. herpes vulgaris (remphigus vulgaris)
(1) Danos cutâneos: Os sintomas da doença são frequentemente principalmente dolorosos e raramente causam comichão. Os danos primários são bolhas flácidas, que podem ocorrer na superfície da pele em qualquer parte do corpo, geralmente em pele com aspecto normal, ou em pele eritematosa. Se a pele for esfregada ou arranhada com um pouco de força, as células epidérmicas podem ser soltas e a epiderme pode cair ou pode ocorrer uma bolha intra-epidérmica pouco depois da fricção, que se chama epidermólise bullosa ou sinal de Nikolsky.
As bolhas são mais comuns na cabeça, pescoço, peito e costas, axila, virilha, etc. As lesões podem ser confinadas a um ou vários lugares durante vários meses; podem também espalhar-se por todo o corpo em poucas semanas, deixando frequentemente pigmentação castanha e milia após as lesões terem desaparecido, ocasionalmente com perda de pigmentação.
(2) Lesão mucosa: Na maioria dos pacientes, as erosões dolorosas da mucosa são a manifestação clínica típica do pênfigo vulgaris e podem ser o único sintoma durante cerca de 5 meses antes do aparecimento das lesões. Outras áreas de envolvimento incluem a conjuntiva, ânus, canal auditivo, lábios, vagina, colo do útero, glande e outras membranas mucosas.
2. pemphigus vegetans é uma variante rara do pemphigus vulgaris.
(1) Caracteriza-se pela proliferação mixóide e papilomatosa na superfície vesicular, rodeada por uma auréola vermelha inflamatória e coberta por uma crosta espessa, com um odor desagradável e rodeada de bolhas frescas.
(2) Ocorre na axila, virilha, ânus, vulva, debaixo do peito, umbigo e outras dobras.
(3) A doença está dividida em dois tipos, o tipo pesado (tipo neumano) e o tipo leve com um curso benigno (Hallopeau), embora este último tenha muitas semelhanças com a dermatite proliferativa, a imunofluorescência mostra que ambos os tipos de aspergilose proliferativa têm deposição de IgG de superfície celular.
(4) O curso da doença é crónico, com sintomas ligeiros de auto-consciência que se podem resolver ao longo do curso da doença.
3. aspergilose decídua (pemphigus foliaceas)
(1) A lesão clínica característica é uma vesícula escamosa e estaladiça sobre uma base eritematosa.
(2) A lesão primária é basal eritematosa e pode aparecer como uma bolha com uma parede fina que se rompe facilmente para formar uma superfície vesicular superficial; mais tarde a bolha é menos frequente.
(3) Nas lesões precoces ou limitadas, as lesões localizam-se principalmente na face, couro cabeludo e costas e outras áreas seborreicas, com aumento progressivo das lesões e queimadura autoconsciente, dor e prurido.
(4) A mucosa oral é raramente envolvida e é positiva para o sinal de Ney.
4. O pênfigo eritematoso, também conhecido como síndrome de Senear-ushel, pode transformar-se num pênfigo.
As lesões localizam-se principalmente no couro cabeludo, face, peito e costas, mas normalmente não há danos na mucosa. Os depósitos IgG e C3 também podem ser vistos na zona da membrana do porão.
Testes laboratoriais para a doença
(1) Um esfregaço de líquido basal fresco em bolha, corado com Kimsa, revela células soltas ou agrupadas com núcleos grandes e uniformemente corados, uma banda hialina perinuclear, e coloração densa das células periféricas e desaparecimento das espinhas, que são conhecidas como células soltas fiadas e que são diagnósticos de aspergilose.
(2) Imunofluorescência directa: uma secção congelada da bolha ou da sua pele circundante é tomada e são observados depósitos de imunoglobulina e complemento entre as células espinais.
(3) Teste de imunofluorescência indirecta: o soro do doente é tomado para testar anticorpos contra a aspergilose, cujo título está positivamente correlacionado com a condição.
(4) Há uma diminuição da proteína plasmática total e vários graus de anemia. As análises iniciais de rotina ao sangue podem mostrar um aumento no total de leucócitos, leucócitos neutrofílicos e eosinófilos, e frequentemente vários graus de sedimentação acelerada.
Há uma falta de especificidade e os doentes tendem a ter anemia ligeira, cujo grau é proporcional à gravidade da doença, aumento da contagem total de leucócitos, elevação dos eosinófilos em metade dos doentes e aumento da sedimentação.
Exame citológico (esfregaço de Tzanck): uma faca romba é utilizada para raspar finamente a superfície vesicular sobre uma lâmina, ou uma lâmina é ligeiramente pressionada sobre a superfície vesicular e depois fixada, e a coloração de Ritter ou Giemsa mostra células redondas, ovais com desaparecimento de pontes intercelulares, núcleos redondos ligeiramente corados, núcleos visíveis, e citoplasma basofílico, as chamadas células aspergillus ou células de Tzanck.
Exame de imunofluorescência indirecta: mais de 90% dos doentes com esta doença têm anticorpos contra a superfície das células epidérmicas. O título do anticorpo herpes maculans é aproximadamente paralelo à gravidade e actividade da doença, e o título pode diminuir ou tornar-se negativo quando os sintomas clínicos melhoram, mas não é a única indicação da gravidade da doença. O anticorpo herpes maculans pode ser visto em queimaduras, na necrólise epidérmica tóxica de Lyell e na erupção cutânea da penicilina, mas este anticorpo O título é fraco e não se liga às células epidérmicas in vivo e não causa danos nos tecidos.
Histopatologia: As alterações histopatológicas características de cada tipo de aspergilose são as seguintes.
1. tipo comum de pênfigo: a camada inferior de células espinhosas e a camada de células basais sofre um afrouxamento da coluna vertebral, produzindo fissuras e bolhas, ficando apenas uma camada de células basais na base, as localizadas nas papilas dérmicas, semelhantes às vilosidades intestinais chamadas vilosidades, com as células de afrouxamento da coluna vertebral no líquido bolhoso, estas células são maiores que as células normais, de forma redonda, com um núcleo central concentrado, citoplasma uniforme e uma zona clara de coloração luminosa em torno do núcleo, estas células são também chamadas células Tzanck. A parte superior da derme é ligeiramente edematosa, com alguns eosinófilos e neutrófilos a infiltrarem-se.
2. pemfigoide proliferativo: danos precoces com fissuras soltas da coluna vertebral ou formação de cavidades abaixo da camada espinhal, vilosidades visíveis, pequenos abcessos eosinofílicos na epiderme, hiperqueratose tardia, hipertrofia da camada espinhal sob a forma de hiperplasia tipo papiloma, alterações patológicas semelhantes ao pemfigoide comum, mas a formação de vilosidades e extensão subepidérmica é particularmente óbvia, lesões antigas não têm valor diagnóstico.
3. pemphigoid decíduo: as espinhas são soltas, ocorrem fissuras ou bolhas na camada granular e abaixo dela, e as espinhas das células da camada granular são soltas para formar células de glúten que se assemelham a disqueratose (com núcleos enrugados, com coloração escura e citoplasma avermelhado), que é de valor diagnóstico.
4. aspergilose eritrodérmica: alterações patológicas semelhantes à aspergilose decídua, mas com hiperqueratose dos velhos folículos danificados, afrouxamento das espinhas da camada granular e muitas vezes células disqueratósicas significativas.
Imunofluorescência directa (DIF): importante para a tipagem diagnóstica e diagnóstico diferencial de pênfigo. Quando as lesões e a pele com aspecto normal são examinadas, os depósitos de IgG e C3 estão presentes na superfície das células epidérmicas em quase todos os pacientes. Deposição característica de IgC e C3 na zona da membrana do porão.
Observação microscópica electrónica: estudos iniciais sugeriram lise local ou total da matriz intercelular da epiderme e alargamento dos espaços celulares, seguido de perda de destruição de grânulos de pontes levando à formação de folgas na coluna vertebral. estudos recentes mostraram que a destruição de grânulos de pontes ou formação deficiente é a principal causa da formação de bolhas. observação microscópica electrónica da pele em áreas nãoesionadas mostra destruição de grânulos de pontes e uma redução do seu número.
(i) Tratamento
1. tratamento de apoio
Deve ser dada uma dieta rica em proteínas, vitaminas e cálcio. O potássio deve ser suplementado para prevenir a hipocalemia em casos de uso prolongado de corticosteróides. Se estiver presente infecção bacteriana ou fúngica, administrar quantidades adequadas de antibióticos sensíveis ou antifúngicos.
2. tratamento sistémico
(1) Corticosteróides: O medicamento de eleição para o tratamento desta doença. O tratamento precoce, o controlo adequado, a redução da dose correcta e a manutenção subsequente devem ser conseguidos na medida do possível. A dosagem geral é de 80-120mg de prednisona por dia. Após 1 semana de tratamento, se não houver uma eficácia significativa, a dosagem deve ser aumentada. A eficácia deve ser julgada principalmente com base no número de novas bolhas, na velocidade de cicatrização da bolha e no título de anticorpos contra a aspergilose. As infecções secundárias devem ser descartadas antes de aumentar a dose. Após as lesões terem sido controladas, a dose deve ser continuada durante 2 a 3 semanas e depois reduzida. A dose de manutenção é normalmente de 10-15mg por dia e pode ser alterada dia sim, dia não, para doses mais pequenas. Se ocorrer bolhas durante o processo de redução da dose, a redução da dose pode ser suspensa e estabilizada por um período de tempo, sendo que a maioria dos pacientes necessita de manter os corticosteróides durante vários anos e alguns pacientes podem retirá-los completamente. Durante a aplicação de hormonas, deve prestar-se atenção aos possíveis efeitos secundários, tais como diabetes, úlcera gástrica, osteoporose, recorrência da tuberculose e infecção por Candida albicans.
(2) Imunossupressão: Em pacientes estáveis, a remissão pode ser alcançada em alguns casos apenas com imunossupressão. Na maioria dos casos, a imunossupressão combinada com corticosteróides pode reduzir a dosagem hormonal e evitar ou reduzir os efeitos secundários de doses elevadas de hormonas. Ciclofosfamida 1 a 2mg/(kg-d) oralmente ou tiopurina 1 a 2,5mg/(kg・d) (50 a 100mg por dia) é apropriada. Metotrexato 25mg por semana, por via intramuscular. Os imunossupressores são normalmente eficazes após 1 mês de utilização. Após a eficácia dos imunossupressores, a dose hormonal é normalmente reduzida primeiro, e depois a dose de imunossupressores é reduzida para a dose de manutenção. No processo de utilização de imunossupressores, os efeitos secundários tais como anemia, lesões da função hepática e renal, infecção e insuficiência renal devem ser observados de perto.
(3) Preparações de ouro: tiomalato de sódio dourado
Para aqueles que não podem tolerar corticosteróides ou imunossupressores, as injecções intramusculares podem ser dadas uma vez por semana, os primeiros 10mg, os segundos 25mg, e depois 50mg de cada vez até as lesões serem controladas, e depois mantidas com ouro, 50mg a cada 2 a 4 semanas.
(4) Terapia de reposição plasmática: Quando a doença do doente progride rapidamente ou tem um elevado título sérico de anticorpos de aspergilo e não é sensível à terapia com altas doses de corticosteróides, a terapia de reposição plasmática pode ser considerada. Substituir uma vez por semana por 1000 a 2000ml de cada vez.
(5) Ciclozapina: A dose é de 5-6mg/(kg・d), e é eficaz quando tomada oralmente.
3. tratamento tópico
O objectivo do tratamento local é proteger a superfície da ferida e prevenir a infecção.
(1) Para áreas pequenas, utilizar ezacridina 0,1% (Levanox), solução de sulfato de cobre composto ou decocção de Phellodendron dulcis para aplicar compressas húmidas. Usar violeta de genciana, óleo de óxido de zinco, óleo de iodo de pinheiro, etc. para fazer gaze de óleo para aplicação externa.
(2) Para áreas maiores, mais crostas e exsudados, usar solução de permanganato de potássio ou brometo de benzalcónio (Neosporin) a 0,1% para limpar o trauma. Utilizar gaze de vaselina desinfectada, gaze de óleo Vickers para vestir o trauma externamente, ou terapia de exposição, se disponível.
(3) Para danos nas mucosas, gargarejo com 2% a 3% de solução de ácido bórico, 1% de peróxido de hidrogénio (peróxido de hidrogénio), 1% de solução de alúmen, uma vez cada 3 a 4 horas, para efeito anti-séptico e adstringente. Depois de gargarejar, aplicar 2,5% de glicerina aureomicina topicamente, ou gargarejo com uma decocção de madressilva ou crisântemo branco ou usar 2 comprimidos de lótus dourado por via oral de cada vez.
(II) Prognóstico
1) Antes do uso de corticosteróides, o prognóstico da aspergilose é extremamente pobre e a taxa de mortalidade é extremamente elevada. O prognóstico está relacionado com os seguintes factores.
(1) A mortalidade é maior em pacientes mais velhos e mais jovens do que em pacientes de meia-idade.
(2) A morte ocorre dentro de 3 anos e o prognóstico é muito bom se a sobrevivência exceder 5 anos.
(3) Aqueles que não recebem tratamento atempado e eficaz têm um prognóstico mais pobre.
(4) A aspergilose eritrodérmica tem um prognóstico melhor do que todos os outros tipos de aspergilose.
2. causas de morte por aspergilose
(1) Infecção: as infecções respiratórias causadas por bactérias ou vírus são uma causa importante de morte.
(2) Os efeitos secundários do tratamento com corticosteróides e medicamentos imunossupressores desempenham um papel na causa da morte do paciente. Exemplos incluem infecções, sangramento gastrointestinal, perfuração gástrica, embolia, e insuficiência cardíaca.
(3) Em segundo lugar, a própria aspergilose e complicações como o cancro também desempenham um papel na causa da morte.
Complicações da aspergilose
A mucosa bucal é o local mais comum de envolvimento, bem como a faringe, laringe e esófago, o que pode causar dificuldades na alimentação, mastigação e deglutição.