O transplante do fígado tem sido amplamente utilizado como um tratamento eficaz para doenças hepáticas em fase terminal em crianças. Nos últimos cerca de 20 anos, os transplantes pediátricos de fígado evoluíram de um punhado de centros nos Estados Unidos e na Europa para uma intervenção de tratamento clínico completo em inúmeras instalações de cuidados de saúde em todo o mundo. Esta transformação resultou de avanços em várias etapas chave. O desenvolvimento de agentes imunossupressores adequados ao transplante pediátrico do fígado tem sido fundamental para melhorar as taxas de sobrevivência pós-operatória, que aumentaram de 20-30% a um ano de pós-operatório para 80-90% actualmente. Os avanços nas técnicas cirúrgicas permitiram que mais crianças fossem submetidas a transplantes de fígado. Finalmente, a compreensão de ‘onde’, ‘quando’ e ‘como’ usar o transplante de fígado para crianças também está a melhorar.
A fim de maximizar os benefícios médicos do transplante de fígado para pacientes pediátricos, há que ter em mente uma série de pontos: em primeiro lugar, há que lembrar que se trata de um procedimento altamente arriscado, que pode ser significativamente letal mesmo na melhor das circunstâncias. Em segundo lugar, existe o potencial de falha crónica de funcionamento e a necessidade de intervenção farmacológica a longo prazo. Os resultados do transplante em crianças mostram que a longo prazo, a alta qualidade de vida em vez de excepções, é a norma. No entanto, é inegável que muitas crianças são deficientes como resultado desta abordagem. Portanto, precisamos de fazer um esforço para explorar os resultados dos enxertos de fígado receptores para discernir o verdadeiro valor do processo de transplante. Uma terceira consideração é que o transplante de fígado ainda é um tratamento muito caro e que estão a ser feitos esforços para reduzir o custo do transplante de fígado e para encontrar tratamentos alternativos.
Indicações-chave para transplante pediátrico de fígado
As indicações para transplante pediátrico de fígado podem ser classificadas de acordo com a seguinte estrutura
-Doença hepática primária que se espera que progrida para a insuficiência hepática
-Doença hepática primária sintomática com mortalidade superior ao risco de transplante
-Terapia primária para doenças metabólicas baseadas no fígado
・Secondary doença hepática
・Primary malignidade do fígado
Espera-se que a doença hepática primária progrida para a insuficiência hepática
A insuficiência hepática, quer como resultado de doença hepática aguda ou avançada, é a principal indicação para o transplante pediátrico do fígado. O Quadro 1 lista as doenças hepáticas pediátricas que se enquadram nesta indicação. A cirrose biliar progressiva devido à atresia biliar é a doença mais comum para a qual todas as indicações são apropriadas. Doença hepática parenquimatosa, incluindo hepatite autoimune e viral crónica, e perturbações metabólicas específicas que levam à insuficiência hepática. A insuficiência hepática fulminante é também uma indicação comum.
A esclerose não é uma entidade específica da doença, nem é uma indicação primária. É um diagnóstico anatómico com implicações funcionais e tem implicações prognósticas. A transplantação pode não melhorar a taxa de sobrevivência de 5 anos em algumas crianças com esclerose. Por exemplo, os avanços no tratamento da hipertensão portal e da hemorragia gastroduodenal devido à atresia biliar em crianças e o sucesso das técnicas de anastomose hepatoportal demonstraram não afectar as taxas de sobrevivência. Em termos de complicações da esclerose, distal; as derivações esplenorrenais podem ser um tratamento mais apropriado do que o transplante para varizes hemorrágicas e hiperesplenismo. A esclerose só deve, portanto, ser considerada como uma indicação para transplante hepático se houver provas claras de insuficiência hepática.
Tabela 21-2 Transplante de fígado em recém-nascidos e crianças com disfunção hepática
Perturbações metabólicas
α1-antitripsina deficiente
Transtorno de acumulação de glicogénio
Tipo IV
Tipo III
Doença de Wilson
Hemocromatose neonatal
Hepatite aguda e crónica
Falha hepática fulminante
Viral
Toxina/droga induzida
Hepatite auto-imune
Hepatite crónica / cirrose
Vírus da Hepatite B
Vírus da Hepatite C
Hepatite auto-imune
Congenital
Colestase intra-hepática
Hepatite neonatal congénita
Síndrome de Alagille
Colestase intra-hepática familiar progressiva
Doença biliar obstrutiva
Atresia biliar extra-hepática
Colangite esclerosante primária
Doença biliar traumática/pós-operatória
Outros
Cirrose criptogénica
Fibrose congénita do fígado
Fibrose cística
Cirrose secundária a uma nutrição parenteral prolongada
Sintomas de doença hepática primária não progressiva
A síndrome de Alagille é típica deste grupo de indicações. Ao estimar o valor do transplante de fígado para este tipo de doença, a incidência de doença hepática deve exceder a incidência de morte devida ao transplante. Prurido que leva a danos na pele, mau desempenho escolar e refracção médica são indicações válidas para transplante de fígado. Outras condições em que a colestase crónica pode ser considerada para transplante hepático incluem perturbações graves do crescimento e desnutrição, doença óssea refractária, hipercolestase e xantomatose. O transplante do fígado só deve ser considerado depois de todos os outros tratamentos terem sido experimentados. Por exemplo, a drenagem subcutânea parcial da bílis pode aliviar o prurido grave e os sintomas de hipercolesterolemia e xantomatose em crianças com síndrome de Alagille, para as quais o transplante hepático é uma melhor opção.
Transplante de fígado como tratamento primário para distúrbios metabólicos neonatais
Muitas perturbações humanas surgem principalmente de perturbações congénitas dos processos metabólicos ou sintéticos do fígado. Estes incluem deficiência de alfa-1-antitripsina, tirosinemia hereditária, distúrbios de acumulação de glicogénio tipo IV e III, doença de Wilson e hemocromatose hereditária, que causam danos estruturais no fígado (incluindo fibrose) e formam indicações de rotina para transplante hepático tanto em doentes pediátricos como adultos. O transplante é utilizado para a insuficiência hepática aguda ou crónica ou para eliminar a possibilidade de malignidade e complicações de doenças metabólicas graves. A substituição do fígado pode corrigir defeitos metabólicos.
A substituição do fígado pode beneficiar crianças com perturbações metabólicas congénitas que já não danificam o fígado, e o principal objectivo deste tratamento é corrigir a perturbação metabólica. Exemplos deste tratamento incluem deficiências do ciclo da ureia, síndrome de Bougainvillea, hipercolesterolemia gama pura e hiperoxalúria primária. A decisão de realizar um transplante de fígado depende de saber que não existem alternativas ao transplante de fígado e que a criança não desenvolveu complicações irreversíveis. a síndrome de Crigler-Najjar é típica deste processo de decisão. Esta grave deficiência de difosfato de bilirrubina-uracil glucosiltransferase leva a uma acumulação sistémica de bilirrubina que, se não for tratada, causará danos neurológicos. Estes pacientes podem ser tratados eficazmente com fototerapia e a administração intestinal de agentes aglutinantes de bilirrubina. No entanto, o tratamento médico é pesado e difícil de manter a níveis seguros em pacientes adolescentes. Por conseguinte, estes pacientes são geralmente tratados de forma conservadora com medicina interna até à idade de 10-12 anos, quando é realizado o transplante hepático.
O processo de decisão para defeitos do ciclo da ureia (que podem levar a elevado amoníaco sanguíneo e danos cerebrais) é muito difícil. Apesar dos avanços significativos na gestão médica, o prognóstico da deficiência de transarbamil transferase de ornitina nos homens continua a ser pobre. Uma vez estabelecido o diagnóstico de deficiência de ornitina transcarbamil transferase em crianças, o transplante hepático deve ser considerado. Mesmo com tratamento agressivo, o prognóstico neurológico é pobre se a criança tiver hiperamonia significativa ou danos cerebrais significativos. Um transplante de fígado bem sucedido pode corrigir a perturbação metabólica mas não pode alterar os danos cerebrais pré-existentes. A deficiência de Ornitina carbamiltransferase é uma desordem ligada ao cromossoma X. A apresentação clínica das crianças heterozigotas do sexo feminino varia de assintomática a gravemente sintomática. Quando a intervenção médica não consegue parar o início da hiperamonia, as raparigas gravemente afectadas devem ser consideradas para transplante hepático. Em contraste, as mães heterozigotas obrigadas podem fornecer um fígado vivo doador aos seus filhos infectados. As doenças com manifestações clínicas variadas e respostas ao tratamento, tais como acumulação de glicogénio I e hipercolesterolemia familiar, devem ser consideradas individualmente.
A substituição completa do fígado pode não ser necessária no tratamento de doenças metabólicas com actividade enzimática deficiente. O volume de fígado funcional necessário para desempenhar papéis metabólicos fundamentais permite a utilização eficaz do transplante de fígado assistido e do transplante de hepatócitos. A substituição in situ do lóbulo esquerdo do fígado tem sido utilizada com sucesso para tratar a deficiência de ornitina carbamoyltransferase e a síndrome de Crigler-Najjar. Do mesmo modo, o transplante de hepatócitos é encorajador, embora a manutenção da função a longo prazo possa ser difícil.
A hiperoxalúria primária é uma doença metabólica do fígado em que a via metabólica é anormal, na medida em que o excesso de metabolitos é produzido. O excesso de oxalato produzido é filtrado pelos rins, cristaliza e causa insuficiência renal micro-obstrutiva. Se o fígado não for substituído, o rim transplantado sofrerá o mesmo destino, e o transplante preventivo do fígado pode evitar danos renais.
Doença hepática secundária
Muitas crianças e adultos jovens com fibrose cística e cirrose biliar são submetidos a transplante hepático. Inicialmente, havia a preocupação de que a combinação de medicamentos imunossupressores nestes doentes pudesse levar a complicações infecciosas mais graves. Contudo, tal não tem sido o caso. A função pulmonar melhorou em muitos pacientes, possivelmente como resultado da melhoria da força e da saúde em geral. O transplante do fígado em crianças com colangite esclerosante secundária à aplasia celular de Langham tem sido bem sucedido. É importante controlar a doença sistémica antes do transplante hepático com o entendimento de que a doença hepática é irreversível. Por conseguinte, a quimioterapia razoável não deve ser eliminada porque causa danos hepáticos. A doença é notável por aumentar significativamente a incidência de doença linfoproliferativa pós-transplante e de eventos acidentais. Ao lidar com este tipo de doença secundária, as circunstâncias individuais de cada paciente devem ser consideradas para determinar quando faz mais sentido utilizar o transplante hepático.
Malignidades hepáticas primárias
O prognóstico para pacientes com cancro hepatocelular do fígado após o transplante melhorou significativamente. É agora a principal indicação para adultos, enquanto que no passado era quase uma contra-indicação absoluta para transplante. Com excepção da doença metabólica hepática, o cancro hepatocelular do fígado é raro em crianças. A experiência em doenças metabólicas hepáticas mostrou que pequenas lesões não reduzem a sobrevivência pós-transplante, enquanto as crianças com tumores grandes ou múltiplos têm um prognóstico muito pobre. A incidência de cancro hepatocelular do fígado em doentes com tirosinemia é tão elevada que o transplante hepático é frequentemente a terapia preferida. No entanto, parece agora razoável monitorizar a progressão do tumor através da medição frequente da AFP enquanto se utiliza a terapia médica prolongada. A monitorização não é necessária nas fases iniciais, quando a doença não tem uma tendência maligna significativa. Por exemplo, os pacientes com distúrbio de acumulação de glicogénio só desenvolvem cancro após o desenvolvimento de adenomas; por conseguinte, o desenvolvimento de adenomas assinala que os frequentes testes de AFP e a consideração do transplante de fígado devem ser iniciados.
A experiência com transplante de fígado para hepatoblastoma é limitada neste momento. Esta malignidade apresenta-se frequentemente com distensão abdominal, devido ao grande tamanho do tumor. O tratamento do hepatoblastoma nesta condição seria fútil. No entanto, o hepatoblastoma é sensível à quimioterapia, que deve ser iniciada antes de tentar a ressecção para reduzir o tamanho do tumor. O transplante do fígado só deve ser considerado se a ressecção completa não for possível. Ainda é controverso se o transplante deve ser realizado na presença de metástases. Nos tumores sensíveis à quimioterapia, a ressecção da lesão pulmonar após o transplante e a quimioterapia tem sido bem sucedida. Tais casos devem ser realizados em centros com experiência na gestão de tais tumores.
As principais contra-indicações ao transplante de fígado são
1. infecção sistémica incontrolável
2. Anormalidades de órgãos extra-hepáticos com risco de vida que não podem ser corrigidas por transplante de fígado
3. Malignidades extra-hepáticas
4. Doenças que se espera que se repitam após o tratamento. Tumores metástáticos do fígado e outros tumores relacionados com o fígado. Infecções virais crónicas, incluindo vírus das hepatites B e C e VIH, que persistem ou se repetem após o transplante
Gestão de doenças específicas que requerem transplante de fígado em crianças
As doenças que requerem transplante de fígado em crianças são discutidas nas indicações gerais. O Quadro 2 lista as indicações para transplante hepático em 500 casos, com base na nossa experiência. A frequência de tais indicações é semelhante à dos resultados de outros centros. A discussão seguinte destaca alguns dos problemas encontrados com o transplante de fígado em crianças que lidam com doenças específicas.
A atresia biliar é de longe a indicação específica mais comum para transplante de fígado pediátrico. Dados SPLIT recentes mostram que esta doença é responsável por 42% de todos os transplantes em crianças, com aproximadamente 65% das crianças operadas no espaço de um ano de idade. Relativamente à incidência da doença, há 400-600 novos casos por ano nos Estados Unidos. Cerca de 1/3 destes casos estão atrasados devido à anastomose hepatoportal. Os pacientes com atresia biliar que não podem ser submetidos a anastomose hepática portal desenvolvem geralmente doença hepática avançada em 9-18 meses, resultando em aproximadamente 250-400 recém-nascidos com atresia biliar que requerem transplante todos os anos.
A estratégia geral para gerir pacientes com atresia biliar é maximizar a taxa de sobrevivência dos neonatos sobreviventes através da utilização de anastomose hilar-entérica hepática, e a realização deste procedimento não parece aumentar o risco para o paciente no transplante. Vários casos históricos mostraram uma diminuição significativa na sobrevivência de crianças com menos de um ano de idade que foram transplantadas. Portanto, com base na idade do diagnóstico e outros factores, qualquer doente que beneficiaria de uma anastomose hilar hepática deve ser tratado inicialmente com este procedimento.
A deficiência de alfa 1-antitripsina é a perturbação metabólica neonatal mais comum que requer transplante hepático. Esta perturbação genética tem efeitos altamente variáveis sobre o fígado e outros sistemas. Nenhuma gestão terapêutica interna é eficaz para travar a progressão da doença hepática. A maioria dos indivíduos com defeitos genéticos não tem doença hepática. Cerca de 10% têm icterícia neonatal, que normalmente se resolve ao fim de alguns meses. Uma pequena proporção de doentes desenvolve a cirrose nodular grande característica antes dos 20 anos de idade. Raramente, a doença causa cirrose rapidamente progressiva e insuficiência hepática em recém-nascidos e está associada a um aumento significativo de carcinoma hepatocelular em crianças e adultos. Outros sistemas podem ser implicados, tais como enfisema de início precoce e nefrite membranoproliferativa. O transplante hepático só é utilizado para insuficiência hepática ou tumores em fase inicial e onde o tratamento não pode ser justificado ou para prevenir doenças pulmonares ou renais. O transplante do fígado leva ao esgotamento do doador de alfa-1-antitripsina no receptor, mas não se pode demonstrar que corrija defeitos metabólicos. Só deve ser utilizado em recém-nascidos com insuficiência hepática progressiva. As crianças com icterícia neonatal podem ser monitorizadas para a progressão da cirrose através de simples exames físicos e bioquímicos anuais. Se a cirrose estiver a progredir, o paciente pode desenvolver insuficiência hepática em algum momento, e isso é normalmente vários anos mais tarde. Todos os doentes mais velhos com cirrose devem ser submetidos a testes de rotina para tumores hepatocelulares. A transplantação só é necessária em casos de insuficiência hepática e malignidade.
A tirosinemia é devida a uma deficiência parcial da enzima acetoacetato de yohimbine hidrolase em alguns tecidos. Por vezes esta deficiência leva a uma doença hepática rapidamente progressiva e a uma insuficiência hepática fulminante em recém-nascidos, exigindo um transplante hepático urgente. É importante que os doentes suspeitos de terem tirosinemia possam ser rapidamente diagnosticados através de testes de succinilacetona na urina, uma vez que o tratamento médico pode impedir que a doença progrida para a insuficiência hepática. A administração de um inibidor do metabolismo da tirosina, 2-(2nitro-4-trifluorometilbenzil)-1,3 ciclohexanodiona (NTBC), interrompe a via metabólica antes que a toxicidade seja produzida. É geralmente utilizado em combinação com uma dieta de baixa taxa de toxinas, que reduz os níveis sanguíneos de hipertirosina devido ao bloqueio do metabolismo. O tratamento NTBC é muito eficaz se administrado antes do início da doença (por exemplo, antes ou no momento do nascimento do irmão mais novo da criança infectada). É igualmente eficaz em doentes com tirosinemia aguda e crónica. No entanto, muitos destes doentes têm doenças crónicas do fígado, tais como cirrose pós-necrótica causada por danos tóxicos antes do início do tratamento. Os doentes não tratados e os que seguem apenas uma dieta restrita correm um risco elevado de carcinoma hepatocelular. Não é claro o quanto este risco é reduzido em crianças tratadas com NTBC. O tratamento actual para este grupo de crianças é o NTBC e o controlo da dieta. Se o paciente não puder ser controlado por terapia médica, é necessário um transplante de fígado. Se o tratamento médico do paciente for eficaz, o transplante pode ser atrasado sob supervisão clínica. Os níveis de AFP do sangue devem ser monitorizados de perto. A incapacidade de manter níveis normais indica um controlo metabólico inadequado ou alterações genéticas irreversíveis no fígado, o que prevê um risco elevado de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Nestes pacientes, o transplante hepático deve ser realizado com a idade de 2-3 anos devido ao risco de tumor. O transplante do fígado inverte os sintomas clínicos, mas em alguns pacientes a secreção persistente de succinilacetona na urina sugere que o defeito tubular renal ainda está presente.
O transplante do fígado tem a capacidade mais eficaz para salvar uma criança com insuficiência hepática aguda, mas tomar a decisão neste caso é complexo. A determinação da etiologia da insuficiência hepática é um factor importante para determinar se o transplante hepático é eficaz. Crianças com não-A, não-E hepatite, doença aguda de Wilson, algumas formas de hepatotoxicidade como o envenenamento por cogumelos e algumas hepatites induzidas por drogas específicas têm uma elevada taxa de mortalidade. Os doentes que apresentem um início rápido, progressão para a encefalopatia hepática de fase III e IV e coagulopatia devem ser considerados para transplante hepático imediato. Em contraste, os pacientes com hepatite A, hepatotoxicidade específica (particularmente devido à toxicidade da acetaminofena) e hepatite auto-imune grave são susceptíveis de recuperar completamente com tratamento médico. Por conseguinte, os factores de mau prognóstico precisam de ser cuidadosamente monitorizados antes da selecção.
Ao contrário dos adultos, a duração da doença antes do início da encefalopatia hepática e o grau de encefalopatia hepática no momento da apresentação em doentes pediátricos não são guias de prognóstico. Não houve diferença significativa nas taxas de sobrevivência entre crianças com hepatite fulminante aguda e falha hepática de início tardio. As taxas de sobrevivência estavam relacionadas com a gravidade da encefalopatia hepática; num estudo, as taxas de sobrevivência foram de 18% no coma hepático da fase IV, 48% na fase III e 66% na fase II. O desenvolvimento de edema central e insuficiência renal, particularmente quando há uma necrose hepática maciça, sugere um mau prognóstico.
O nosso estudo do fracasso hepático fulminante em crianças e adultos levou a uma abordagem agressiva e empírica da gestão. O transplante hepático de emergência é apropriado para todas as crianças que tenham atingido a fase III da encefalopatia e deve ser realizado assim que um doador adequado esteja disponível. A decisão de transplantar também pode ser anulada quando o paciente mostra sinais de estabilidade (sem deterioração progressiva) ou mostra recuperação da função (melhoria dos parâmetros de coagulação) enquanto aguarda um doador, com a mesma perspectiva de recuperação espontânea que no transplante de fígado. No entanto, a maioria das crianças com insuficiência hepática aguda têm um curso de deterioração rápida e necessitam de tratamento médico máximo antes de um doador estar disponível.
As taxas de sobrevivência após transplante de fígado em crianças com insuficiência hepática aguda são reduzidas em comparação com as taxas de sobrevivência global em crianças. As razões para esta diminuição da sobrevivência não são totalmente compreendidas. Como o desenvolvimento de lesões cerebrais irreversíveis é a principal causa do declínio na sobrevivência, é importante estabelecer que as lesões cerebrais ainda não ocorreram antes da cirurgia. As técnicas actuais ainda estão incompletas, excepto as que incluem a detecção da pressão intracraniana, a discriminação entre enfarte cerebral e hemorragia cerebral por TC e RM e a procura de cones do meio do cérebro através de pupilas fixas e dilatadas. A má função do SNC e a morte cerebral após transplante de fígado são causas de morte do paciente, sugerindo que é importante não realizar transplantes quando os pacientes têm danos cerebrais irreversíveis.
Outro factor no mau prognóstico após o transplante é o desenvolvimento de anemia aplástica, uma complicação única e comum da insuficiência hepática aguda secundária a uma hepatite não-A não-E. A patogénese disto é actualmente desconhecida e especula-se que possa ser devido à invasão da medula óssea pelo mesmo vírus que causa a doença hepática. Se a trombocitopenia e a leucopenia se desenvolverem após o transplante do fígado em doentes com hepatite E não-A não-E sugere um mau prognóstico.
A escassez de doadores também afecta as taxas de sobrevivência. As crianças podem morrer sem transplante e muitos doadores marginais são aceites devido a situações de emergência. Estudos recentes utilizando dadores vivos e transplantes de fígado dividido melhoraram as taxas de sobrevivência sugerindo que a actividade limitada dos dadores cadavéricos é um factor importante no mau prognóstico. A utilização de transplante hepático assistido e transplante hepatocitário mostra-se prometedora e pode ser um meio útil de apoio, com alguns pacientes a recuperarem sem necessidade de substituição total do fígado.
A síndrome de colestase crónica é um grupo complexo de perturbações metabólicas. Os doentes com síndrome de Alagille podem ter comichão grave e hipercolesterolemia com xantomatose, mas raramente progridem para uma doença hepática avançada. Esta situação levou a um debate sobre se o transplante de fígado é apenas utilizado para tratar sintomas, cujos perigos são compensados apenas pela incapacidade física provocada pelos sintomas e, em alguns casos, levam à incapacidade social. Tratamentos alternativos, incluindo eosinófilos e drenagem percutânea da bílis, podem aliviar os sintomas do tumor em alguns pacientes. Muitas complicações podem ser tratadas através da administração de vitaminas e outros nutrientes. Contudo, em alguns casos, o transplante hepático deve ser considerado quando a colestase falhou em responder a vários tratamentos. Ocasionalmente, o transplante hepático também deve ser considerado em certos pacientes com cirrose antes da insuficiência hepática, uma vez que estes pacientes normalmente não respondem à terapia médica e parece que o tratamento retardado não alivia sintomas graves. Os pacientes com colestase intra-hepática familiar progressiva progridem para o transplante hepático no início da vida, mas actualmente os tratamentos alternativos eficazes são muito menos arriscados do que o transplante hepático. Empiricamente, se a cirrose estiver a progredir num doente com colestase crónica, não há razão para recusar o transplante hepático, uma vez que o doente acabará por desenvolver uma doença hepática avançada. O transplante precoce do fígado e a melhoria da qualidade de vida é preferível.
O transplante do fígado pode não ser uma indicação para a gestão de doenças hepáticas estruturais. Este é o caso da fibrose congénita do fígado. Nesta doença, há densas cicatrizes fibrosas do triplex portal. Os pacientes com hipertensão portal que têm hipersplenismo e ramos laterais abertos raramente têm uma má função parenquimatosa do fígado. Ao contrário dos pacientes com cirrose, devem ser utilizados tratamentos como a escleroterapia endoscópica e as shunts portos-sistémicas (por exemplo, shunt distal splenorenal). Raramente, estes pacientes podem desenvolver disfunção hepática, quando o transplante hepático é a indicação. Como muitas vezes têm doença renal cística, o transplante combinado de fígado e rim deve ser considerado.
Quadro 2 Frequência de indicações especiais para transplante de fígado em 500 crianças
Indicações Frequência
Doença hepática 95 por cento
Atresia biliar 62%
α1- carência de antitripsina 8%
Colestase intra-hepática familiar progressiva 7%
Falha hepática fulminante 5%
Colangite esclerosante primária 3%
Hepatite auto-imune 2%
Hepatite neonatal 2%
Cirrose pós necrosante 2%
Tirosinemia 2%
Cirrose biliar secundária 1 %
Doença de Wilson <1%
Cisto hepático congénito <1%
Doença hepática não progressiva <1%
Displasia hepática arterial (síndrome de Alagille) <1%
Terapia primária para doenças congénitas <1%
Desordem de acumulação de glicogénio <1%
Defeitos do ciclo da ureia <1%
Síndrome de Crigler-Najjar <1%
Doença hepática secundária 2%
Fibrose cística 1
Histiocitose das células de Lanham 1 %
Neoplasma maligno primário do fígado 1 %
Hepatoblastoma 1 %
Submissão ao centro de transplante
O melhor momento para submeter é quando o paciente é identificado como tendo necessidade de transplante. Exemplos de submissão são neonatos com icterícia após anastomose hilar hepática para atresia biliar, todas as crianças com insuficiência hepática aguda, e pacientes que podem não necessitar de transplante hepático imediato, mas é do interesse do paciente não esperar até que surjam complicações de doença hepática progressiva antes de se submeter ao centro de transplante.
A apresentação antecipada permite ao centro de transplante maximizar o input na estratégia de gestão. O centro de transplantes tem uma vasta experiência em lidar com crianças com doenças hepáticas progressivas, ajudando o médico que apresenta a doença a gerir as complicações pré-transplante, melhorando o diagnóstico e sugerindo tratamentos alternativos. Além disso, uma estreita relação de trabalho entre o centro de transplante e a família/ médico assistente pode começar antes de se iniciar o procedimento, o que facilita a capacidade de prestar cuidados pós-operatórios partilhados.
Avaliação do receptor do transplante pediátrico
Os elementos básicos de avaliação estão listados no Quadro 3. Excepto em casos invulgares e complexos, os pacientes externos podem normalmente ser avaliados em dois dias. Devemos estabelecer uma rotina e fazer uma lista de verificação para cada paciente avaliado. Uma abordagem multidisciplinar da avaliação é actualmente utilizada, uma vez que proporciona o máximo input e equilíbrio.
Quadro 3 Elementos de avaliação pré-transplantação
Determinar o diagnóstico e a razão da necessidade de transplante
Determinar a urgência do transplante
Procurar possíveis contra-indicações para o transplante
Procurar passos que possam correr mal após o transplante
Determinação da relação entre pai e cuidador primário
Elaboração de orçamentos para custos
O cirurgião de transplante deve ser envolvido na avaliação do estado cirúrgico e geral do paciente e na familiarização com a criança e a sua família. As variantes anatómicas mais importantes a avaliar são a veia porta e outros vasos intra-abdominais e, nas crianças com atresia biliar, o modo de anastomose hepatoportal. A familiaridade prévia com a anatomia é essencial para um planeamento adequado. As variações da anastomose hepática portal-entérica incluem um ramo biliar longo Roux-en-y ou a criação de um estoma subcutâneo ou ambos. O conhecimento avançado desta anatomia é necessário para desenvolver uma anastomose bilientérica adequada. Os ramos longos podem precisar de ser incorporados na cavidade intestinal para evitar má absorção pós-operatória. Um estoma subcutâneo precisa de ser removido antes do transplante para evitar infecções pós-operatórias, para promover o crescimento e para evitar sangramento das varizes do estoma.
O crescimento e desenvolvimento é uma característica muito importante da infância e reflecte o estado funcional do fígado. Descobrimos que o fígado foi elucidado para ser um teste tão bom para o apoio ao crescimento e estado nutricional das crianças como para qualquer outra necessidade de transplante. O transplante do fígado deve ser realizado o mais rapidamente possível quando já não for possível um maior crescimento e desenvolvimento para além do apoio nutricional máximo. As perturbações de crescimento em crianças secundárias a doenças hepáticas não podem ser melhoradas por ser candidato a transplante.
Os receptores de transplantes devem ser avaliados quanto a uma potencial infecção após o transplante hepático. O estado do soro CMV determina o risco de infecção grave pós-transplante e o EBV também é importante devido à sua associação com a doença linfoproliferativa pós-transplante. Os doentes que não são imunocompetentes estão em maior risco de infecção. O estado serológico da varicela deve ser conhecido para que se possa ter o cuidado apropriado em caso de exposição. Os receptores de transplantes devem ser imunizados pré-operatoriamente. Isto inclui vacinas contra rubéola, sarampo, papeira, hepatite B, hepatite A, poliomielite, varicela, leucovorina, Haemophilus influenzae tipo B e pneumonia estreptocócica. A experiência limitada com a vacina contra o sarampo administrada após o transplante mostrou que a sua utilização é segura, excepto em caso de maus resultados.
Questões únicas relacionadas com o transplante pediátrico de fígado
1. consequências nutricionais da doença hepática crónica e o seu impacto no transplante
As crianças com doença hepática crónica são quase sempre malnutridas – isto é muito importante em doentes que estão bem – e a base do desequilíbrio nutricional associado à doença hepática ainda não é compreendida no decurso da progressão da doença. Assume-se frequentemente que a má absorção é a principal causa de má nutrição nos pacientes. Este é de facto o caso, pois a absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis é prejudicada em recém-nascidos com atresia biliar congénita devido a uma interrupção completa do fluxo biliar para o intestino. No entanto, as crianças com atresia biliar mostram taxas normais de desenvolvimento depois de receberem uma dieta elementar e suplemento com vitaminas lipossolúveis durante mais de 6 meses. A desnutrição clínica só se torna aparente quando a doença hepática progride para uma fase mais avançada. Nesta altura, a criança não consegue ganhar peso nem melhorar o seu estado nutricional global, mesmo através da administração de quantidades extraordinárias de nutrição intravenosa. Isto sugere que o esgotamento das células parenquimatosas é um fenómeno chave que conduz ao desequilíbrio nutricional. Desperdício semelhante é característico de doença hepática substancial, como a hepatite neonatal. Os centros de transplantação deveriam.
-Vigilância contínua do estado nutricional dos receptores de transplante através de exame humano
-disporcionar aconselhamento e assistência de médicos internos em apoio nutricional
Apesar de esgotar todos os métodos, a maioria dos recém-nascidos é mais severamente subnutrida no momento do transplante. Portanto, na maioria dos recém-nascidos com atresia biliar, a nutrição remodeladora é o foco dos cuidados médicos pós-transplante.
2. os avanços cirúrgicos afectam o transplante pediátrico do fígado
O tamanho dos órgãos é significativo no transplante pediátrico de fígado. A maioria das crianças com doenças hepáticas desenvolve doenças avançadas até aos 2 anos de idade, enquanto muito poucas desenvolvem doenças avançadas até aos 2-10 anos de idade. Há um pico secundário na mortalidade desde os 10 anos de idade até à idade adulta. Este padrão de mortalidade de doenças hepáticas é diametralmente oposto ao padrão epidemiológico de acidentes, que envolve principalmente crianças em idade pré-escolar e escolar. Como resultado, a grande maioria dos dadores de transplante de fígado pediátrico são sobredimensionados em relação aos receptores pediátricos, e este desfasamento entre dadores e receptores leva a tempos de espera excessivamente longos e a uma elevada mortalidade pré-transplante em algumas crianças pequenas. Além disso, os enxertos de crianças mais velhas são utilizados para receptores de transplantes de adultos. Para superar a escassez de doadores em crianças mais pequenas, foram desenvolvidas técnicas que utilizam doadores maiores.
O transplante de fígado descompensado é uma técnica em que o fígado doador é reduzido em tamanho para fornecer enxertos a partir do fígado receptor, que é normalmente mais pequeno do que o doador. Era o método mais comum de transplante pediátrico do fígado antes da escassez de dadores cadavéricos se ter tornado aguda. As variações na técnica do aloenxerto expandiram-se para o transplante de fígado clivagem e o transplante vivo. O transplante de fígado dividido é uma técnica em que o fígado doador é dividido em dois e dado a dois receptores. Embora tecnicamente complexo, deve ser amplamente utilizado em transplantes pediátricos de fígado devido às suas vantagens em dividir um enxerto cadavérico de dador em adulto e criança. Actualmente, estão a ser desenvolvidas regras para a atribuição de órgãos desde a fonte até ao fígado clivado. O transplante de fígado vivo foi desenvolvido em crianças pequenas como uma técnica em que um doador saudável é submetido a uma hepatectomia parcial para fornecer um enxerto. Também se expandiu na sua aplicação ao transplante de dadores vivos em adultos.
No transplante pediátrico, o volume de enxerto necessário deve ser calculado e, portanto, é necessária uma ressecção selectiva para criar um enxerto adequado. O cerne do problema é adequar o volume do enxerto ao seu futuro lar, e isto deve ser feito através da observação do órgão doador e da fossa hepática receptora. A anatomia do fígado não é perfeitamente uniforme; alguns doadores têm fígados relativamente grandes ou pequenos, e alguns fígados têm lóbulos relativamente grandes ou pequenos. Os enxertos são rotineiramente derivados de doadores que são 10 vezes o peso do receptor. Não há fórmula para calcular o volume da fossa hepática a partir do volume do recipiente e do peso corporal. Os enxertos do lóbulo esquerdo são normalmente utilizados quando a relação entre o peso do doador e do receptor excede 4. O lóbulo esquerdo é utilizado quando a relação está entre 2 e 4. O enxerto do lóbulo direito é utilizado da mesma forma em adolescentes e adultos.
Em recém-nascidos e crianças pequenas, os enxertos de fígado vivos têm várias vantagens claras. Em primeiro lugar, a principal vantagem de um transplante precoce e mais electivo do fígado em bebés pequenos é que estas crianças ainda não experimentaram as maiores complicações da desnutrição e da doença hepática na altura do transplante. A qualidade dos enxertos é excelente. Embora a frequência de rejeição não seja reduzida em comparação com os enxertos cadavéricos, a gravidade da rejeição é reduzida. Esta técnica é executada rotineiramente em grandes centros de transplante nos EUA, Japão e Europa. Apesar das vantagens claras da técnica de transplante de fígado vivo, há um debate sobre se os benefícios deste método superam os riscos potenciais para o doador.
Transplante de fígado infantil
Os bebés, definidos como recém-nascidos com menos de 3 meses de idade, apresentam desafios médicos e técnicos únicos ao transplante de fígado. As suas pequenas dimensões e circunstâncias invulgarmente semelhantes a crises no momento da submissão permitem o aumento de complicações cirúrgicas e pós-operatórias, que contribuem para a diminuição das taxas de sobrevivência dos enxertos. Os transplantes de fígado infantil são raros, com aproximadamente 8-14 dos 600 transplantes pediátricos de fígado por ano. As taxas de sobrevivência dos pacientes e dos enxertos são 57% e 38%, respectivamente, significativamente inferiores às das crianças mais velhas.
Todos os transplantes de fígado infantil são operados para insuficiência hepática aguda. A indicação mais frequentemente relatada é a hepatite de células gigantes. É responsável por mais de metade de todos os transplantes de fígado neste grupo etário. A hemocromatose infantil ou doença do armazenamento de ferro, embora sub-representada na literatura de transplantes, é a etiologia mais importante a identificar em bebés com insuficiência hepática aguda. Outras indicações incluem hepatite B, equovírus e outras infecções enterovirais, doença hepática associada à nutrição parenteral total e hemangioendoteliomatose hepática.
Considerações especiais são necessárias para o transplante de fígado in situ do bebé são a fisiologia especial do bebé em termos de insuficiência hepática e o seu pequeno tamanho. Os bebés com insuficiência hepática aguda estão num estado médico frágil. Estes pacientes apresentam frequentemente perturbações da função respiratória, perturbações graves da coagulação, desnutrição e ascite. A depressão da função cardíaca e renal também é comum, e os pacientes requerem frequentemente hemodiálise ou hemofiltração, que são difíceis de administrar a crianças pequenas.
O pequeno tamanho da criança torna a selecção do enxerto muito difícil e extremamente importante. O recipiente típico do bebé pesa entre 3,5 e 4 kg. Os enxertos de volume total de um doador com peso inferior a 6 kg comportam um risco elevado de falha do enxerto. Por esta razão, todos os transplantes de fígado infantil agora realizados utilizam enxertos tecnicamente modificados de dadores cadavéricos ou vivos. Evitar a utilização de enxertos sobredimensionados, pois isto pode levar a um atraso na cicatrização da ferida abdominal, a um aumento da pressão intra-abdominal acompanhado de uma diminuição da função respiratória e a uma diminuição da perfusão dos enxertos. O impacto destas complicações não deve ser subestimado; os enxertos sobredimensionados desencadeiam frequentemente uma série de eventos que acabam por levar à falência dos enxertos e à morte da criança.
Outros desafios do transplante de fígado infantil incluem um risco elevado de incompetência primária e mau funcionamento precoce com enxertos tecnicamente alterados, e um risco acrescido de hemorragia pós-operatória e fugas biliares. O risco de embolia vascular nestas crianças também parece ser elevado, o que pode estar relacionado com dificuldades técnicas e peculiaridades médicas/fisiológicas, tais como pressão de perfusão relativamente baixa.
Do ponto de vista médico, estes doentes correm um risco elevado de infecção. Mais de 75% das crianças têm infecções bacterianas e fúngicas, que contribuem directamente para 50% das mortes. As infecções primárias por EBV e CMV são mais susceptíveis de causar doenças multissistémicas que ameaçam a vida destas crianças. Além disso, os bebés correm um risco acrescido de desenvolver doenças linfoproliferativas pós-transplante relacionadas com o EBV.
Na maioria dos centros, os regimes imunossupressores infantis são semelhantes aos das crianças mais velhas e baseiam-se na ciclosporina e no tacrolimus. O risco a longo prazo e a necessidade permanente de imunossupressão reflectida pela rejeição neste grupo não tem sido sistematicamente estudado. Actualmente, assume-se que estes são semelhantes aos das crianças mais velhas. Para além da sobrevivência relativa a curto prazo, pouco se sabe sobre as consequências para os bebés que recebem transplantes. A experiência do nosso centro sugere que a sobrevivência a longo prazo é um lugar comum. Há uma clara necessidade de análise das consequências para determinar o valor do transplante de fígado em bebés e para identificar as áreas onde é necessário melhorar.
Experiências e lições aprendidas
O desenvolvimento de encefalopatia fase III num paciente com insuficiência hepática fulminante indica a necessidade de transplante hepático de emergência.
Na insuficiência hepática fulminante em crianças, a duração da doença e o grau de encefalopatia raramente são prognósticos.
O encaminhamento precoce para um centro de transplante e um hepatologista de transplante pode avaliar e reduzir a morbilidade e mortalidade de pacientes que eventualmente necessitarão de um transplante de fígado in situ.
A presença de danos hepáticos em crianças é o preditor mais forte do seu desenvolvimento fulminante de insuficiência hepática.
O desenvolvimento de perturbações de crescimento em doentes com atresia biliar pode ser um importante sinal precoce de síntese hepática inadequada.
Um terço das crianças que desenvolvem insuficiência hepática fulminante por razões incertas (hepatite não-A-não-E) desenvolvem anemia aplástica, que está associada a uma elevada mortalidade.
Uma terapia de substituição eficaz é a contra-indicação mais importante para o transplante de fígado.
Exemplo 1: Os pacientes com hipertensão portal com cólica biliar podem ser tratados com uma derivação distal splenorenal se tiverem uma boa função sintética.
Exemplo 2: Pacientes com depressão biliar intra-hepática familiar ou síndrome de Alagille podem estar melhor com drenagem biliar do que com transplante de fígado in situ.
Colangite refratária, peritonite bacteriana espontânea, e infecções sistémicas são contra-indicações habituais para o transplante hepático e podem requerer um tratamento farmacológico agressivo antes de decidir se deve ser submetido a um transplante hepático in situ.
Para doenças sistémicas como a histiocitose de células de Langerhans ou doença maligna, a terapia primária (isto é, quimioterapia) deve ser administrada antes do transplante in situ do fígado.
O transplante retardado em pacientes com doenças metabólicas que causam níveis aumentados de amoníaco (por exemplo, deficiência OTC) cria um risco de danos neurológicos irreversíveis. Os pacientes com funções neurológicas não afectadas devem receber um transplante antes de haver um risco significativo.
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