Nos últimos cerca de 20 anos, com o desenvolvimento da economia chinesa, a produção e consumo per capita de álcool aumentou significativamente, e com ela a taxa de hospitalização para vários perigos e dependência do álcool causada pelo consumo de álcool. A dependência do álcool não é apenas um problema médico, mas também um problema social, e é o terceiro mais perigoso para os seres humanos depois das doenças e tumores cardiovasculares e cerebrovasculares. A dependência do álcool é uma encefalopatia recorrente, cuja patogénese central ainda não é clara, envolvendo a desregulação de neurotransmissores como a hormona libertadora de adrenocorticotropina (CRH), ácido gama-amino butírico (GABA), dopamina (DA), 5-hidroxitriptamina (5-HT), péptidos opióides, glutamato e neuropeptídeo Y (NPY).
1. visão geral da CRH
CRH é um peptídeo ácido 41-amino que regula a resposta do corpo ao stress p sistema nervoso autónomo p resposta endócrina. como hormona do stress, o CRH é secretado principalmente por pequenas células no núcleo paraventricular do hipotálamo e regula a resposta do corpo ao stress através do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Em contraste, como neuromodulador central do péptido, actua sobre o sistema nervoso central fora do hipotálamo e está envolvido na regulação de uma variedade de funções neuroendócrinas. Dois tipos de receptores CRH foram clonados, nomeadamente receptores CRH1 e CRH2.
Os receptores CRH1 estão localizados na neocórtex p anterior p hipófise p basolateral amígdala p hipocampo p núcleo parabráquico e cerebelo, enquanto os receptores CRH2 estão localizados principalmente em estruturas subcorticais como o núcleo paraventricular do diafragma interventricular lateral p do plexo coróide hipotálamo p e o núcleo parabráquico ventral do hipotálamo. Entre eles, os receptores CRH1 estão intimamente relacionados com a dependência de drogas, stress e ansiedade. Em contraste, os receptores CRH2 estão associados a efeitos supressores do apetite.
2. efeitos da exposição aguda e crónica ao álcool sobre o sistema CRH
Tanto a exposição aguda como crónica ao álcool pode afectar o sistema CRH. A exposição aguda ao álcool pode activar o eixo HPA, por exemplo, uma única injecção intraperitoneal de álcool em ratos pode aumentar os níveis de ACTH plasmático e corticosterona, enquanto que uma pré-injecção de anti-soro CRH pode inibir o aumento de ACTH plasmático e corticosterona induzido pela injecção de álcool, sugerindo que a activação da função do eixo HPA por injecção intraperitoneal de álcool é mediada por CRH. A exposição prolongada ao álcool, tal como os níveis de corticosterona plasmática em ratos SD, dada uma dieta líquida contendo 5% de álcool durante quatro semanas, aumentou em comparação com os controlos, mas após três semanas de retirada, os níveis de corticosterona plasmática foram significativamente mais baixos em comparação com os controlos, sugerindo uma diminuição da função do eixo HPA.
Uma conclusão semelhante foi alcançada noutro estudo, onde os níveis de corticosterona plasmática eram significativamente mais baixos em ratos que consomem comida líquida alcoólica em comparação com os controlos dentro de 1 dia-3 semanas após a abstinência. A função central CRH também pode ser alterada durante um período prolongado de tempo após a retirada do álcool. Por exemplo, 10-12 horas após a retirada aguda houve um aumento de aproximadamente 500% na CRH extracelular na amígdala central, enquanto outra experiência mostrou uma diminuição significativa na CRH na amígdala, córtex pré-frontal e citoplasma hipocampal em ratos 1-3 semanas após a retirada, e um aumento significativo na CRH seis semanas após a retirada.
O aumento de CRH extracelular na amígdala central durante a retirada aguda sugere que a retirada aguda de álcool actua como um factor de stress para aumentar a libertação de CRH, enquanto a diminuição dos níveis intracelulares de CRH sugere que existe um excesso de libertação intracelular de CRH nestas regiões cerebrais. Um aumento significativo da HRC após seis semanas sugere que a função central da HRC é cronicamente disfuncional após a abstinência de álcool. Uma vez que a amígdala desempenha um papel importante na regulação do stress e das respostas emocionais do corpo, um aumento da HRC na amígdala sugere que o corpo é hipersensível ao stress após uma abstinência prolongada. Estudos clínicos também sugerem que a função HPA é inibida nos alcoólicos abusadores.
3. CRH e recaída após retirada aguda e crónica de álcool
Tanto a exposição aguda como crónica ao álcool pode causar disfunção do sistema CRH central e do eixo HPA. Inversamente, o sistema CRH central e o eixo HPA são um dos mecanismos neuronais centrais na patogénese da dependência do álcool, especialmente a ansiedade pós-retirada está intimamente relacionada com a recidiva.
A CRH está intimamente relacionada com uma recaída da dependência do álcool. Por exemplo, o sistema CRH central medeia o comportamento de recaída induzida por electrochoque em ratos dependentes de álcool. Verificou-se que a indução de ratos dependentes de álcool usando electrochoque do pé após a adrenalectomia bilateral não teve qualquer efeito no seu comportamento de recidiva, com ou sem suplementação exógena de corticosterona. Num modelo de recaída induzida pelo stress da dependência do álcool em ratos, a expressão CRH mRNA foi encontrada elevada no núcleo acumbens e amígdala central, mas não no núcleo paraventricular do hipotálamo, sugerindo que o sistema CRH no núcleo acumbens e amígdala central medeia a recaída.
A recidiva induzida por CRH induzida por electrochoque também foi associada ao núcleo acumbens, uma vez que a microinjecção do bloqueador não selectivo do receptor CRH d-Phe-CRH no núcleo acumbens inibiu o comportamento de recidiva induzida por electrochoque em ratos. Os investigadores sugerem que isto está relacionado com a inibição de CRH dos neurónios no núcleo acusado, inibindo assim a libertação de 5-HT como um possível mecanismo de recidiva induzida pelo stress, e que o bloqueador do receptor de CRH actua como um desinibidor.
Outros estudos mostraram que o c-fos em regiões cerebrais associadas à projecção do núcleo septal foi examinado quando o bloqueador não selectivo do receptor CRH d-Phe-CRH foi microinjectado no núcleo septal e apenas o c-fos mRNA foi significativamente reduzido na amígdala central, sugerindo que isto também está associado à inibição da actividade da amígdala central.
Emoções negativas como a ansiedade após a abstinência estão fortemente associadas à recaída. A desregulação da CRH central é um mecanismo importante para a ansiedade pós-retirada. Como já descrito acima, a libertação de CRH dos núcleos estreitamente relacionada com emoções stressantes tais como a amígdala central e os acúmulos dos núcleos foi significativamente aumentada após uma retirada aguda e voltou ao normal após a ingestão de álcool. Verificou-se também que os níveis de ansiedade aumentaram nos ratos após a retirada aguda do álcool e que os bloqueadores de CRH reduziram os níveis de ansiedade nos ratos.
Por exemplo, a duração da estadia no braço aberto do labirinto de alta mesa foi significativamente mais curta em ratos dependentes de álcool após uma retirada aguda, enquanto a duração no braço aberto foi significativamente mais longa após a injecção intracerebral de bloqueadores do receptor de CRH. Entretanto, a injecção intracerebral do antagonista não selectivo do receptor CRH D-Phe-CRH (12-41) atenuou significativamente a auto-administração pós-retirada em ratos dependentes de álcool, mas não teve qualquer efeito em ratos com um historial de exposição não alcoólica. Os estudos acima referidos sugerem que a retirada aguda do álcool activa os neurónios CRH na amígdala central e nos núcleos acumbidos, aumenta a libertação de CRH e medeia as emoções negativas, tais como a ansiedade pós-retirada e assim aumenta o comportamento de beber e de recaída.
4. implicações terapêuticas de afectar o sistema CRH
A inibição da função do sistema CRH pode inibir o comportamento de beber e reduzir as recaídas. Contudo, existem outros resultados experimentais que parecem contradizer esta conclusão. Por exemplo, a microinjecção de CRH no ventrículo lateral dose-dependentemente inibido de beber em ratos [20] parece sugerir que o CRH inibe o comportamento de beber em ratos, mas isto pode ser porque a injecção de CRH se assemelha a uma resposta anoréctica após stress agudo. Isto porque embora o consumo de álcool tenha diminuído nos ratos P durante o stress de contenção, o consumo de álcool aumentou nos ratos P em comparação com os controlos até 5 dias após o stress.
Em ratos NP, o consumo de álcool não se alterou significativamente durante e após o stress de contenção, mas aumentou significativamente após 15-35 dias em comparação com ratos de controlo, porque os ratos deficientes em CRH beberam o dobro de álcool que os ratos normais durante a livre escolha de álcool e água, provavelmente devido a um aumento compensatório da expressão da urocortina1 em ratos deficientes em CRH, que é um membro da família CRH. membro da família, pode também desempenhar um papel na mediação do stress. Contudo, estas teorias não explicam os níveis mais baixos de expressão de CRH no hipotálamo, amígdala e córtex de ratos altamente selectivos em relação aos ratos normais [23]. Pode-se ver que o mecanismo do efeito da CRH no comportamento de beber é complexo, não se limitando a promover ou inibir o comportamento de beber, e o seu mecanismo precisa de ser mais investigado.
5. resumo
O álcool pode prejudicar a função do sistema CRH, causando alterações adaptativas e desequilibrando a relação entre os dois. Ao mesmo tempo, estudos experimentais em animais também demonstraram que a CRH também pode influenciar o comportamento de beber em roedores. Isto mostra que a CRH, como factor regulador da resposta do organismo ao stress, desempenha um papel importante nos mecanismos fisiopatológicos da dependência do álcool, especialmente na retirada e recaída da dependência do álcool. Porque a desregulação da CRH e NPY está intimamente relacionada com a ansiedade pós-abstinência, e a ansiedade está intimamente relacionada com a recaída; portanto, a CRH poderia ser um alvo atractivo para o anti-reaparecimento na dependência do álcool.