Diagnóstico, actualizações de acompanhamento e alterações na apresentação
Diagnóstico Molecular
As directrizes NCCN de 2014 colocam maior ênfase no diagnóstico molecular. Recomenda-se que seja utilizado tecido suficiente para a subtilografia molecular e, se possível, que sejam consideradas biópsias repetidas, se necessário. Para menos amostras de tecido, especialmente no NSCLC avançado, os testes imunohistoquímicos (IHC) devem dar lugar ao diagnóstico molecular. Na maioria dos casos, será suficiente testar um marcador de carcinoma escamoso (p63) e um marcador de adenocarcinoma [factor de transcrição da tiróide 1 (TTF-1)].
Para adenocarcinoma, carcinoma de grandes células ou NSCLC não classificado, recomenda-se o teste ALK para a categoria 1. As características populacionais para o rearranjo ALK foram retiradas da “tendência de estar presente em doentes jovens e avançados de NSCLC” e o teste não se limita ao adenocarcinoma pulmonar. O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) ± ALK é recomendado como dois alvos para multiplex ou sequenciamento de próxima geração no NSCLC, particularmente em pacientes com tipos histológicos escamosos e mistos que são não fumadores ou têm espécimes pequenos (Figura 1). Para pacientes com mutações EGFR e rearranjo ALK negativo, outros testes de mutação podem ser considerados.
Como mutações sensíveis para inibidores da tirosina cinase (TKI), recomenda-se testar a mutação L861 no EGFR exon 21 e a mutação G719 no exon 18. transformação, e transição epitelial mesenquimal (EMT).
Acompanhamento
Após 3-6 meses de seguimento para nódulos não sólidos ou parcialmente sólidos maiores que 10 mm e tomografia computadorizada de baixa dose, as condições para consideração da ressecção cirúrgica acrescentam “componente sólido aumentado” para além do aumento do tamanho.
Para lesões pulmonares múltiplas, “pequenos nódulos subsólidos com crescimento lento” foi adicionado para pacientes de baixo risco sintomáticos observáveis; “crescimento acelerado ou aumento do componente sólido dos nódulos subsólidos ou aumento da absorção de deoxiglicose (FDG)” foi adicionado para pacientes de alto risco a serem considerados para tratamento. “. Os pacientes com NSCLC de fase I-IV sem manifestações clínicas ou de imagem são monitorizados pela história e exame físico e tomografia computorizada do tórax (melhorada ou simples) a cada 6-12 meses durante 2 anos, seguido de monitorização anual pela história e exame físico e tomografia computorizada do tórax simples, e esta recomendação é alterada de 2B para 2A.
Mudança na apresentação
“A expressão “cuidados de apoio” foi alterada para “integrar cuidados paliativos”. A expressão “marginalmente ressecável” foi alterada para “possivelmente ressecável”.
Tratamento médico
Terapia orientada
As directrizes NCCN 2014 para a medicina interna colocam maior ênfase na utilização de terapêutica com objectivos moleculares. As directrizes resumem os agentes visados para doentes portadores de alterações genéticas (eventos de condução) (Quadro 1). O processo de tratamento de pacientes ALK-positivos é refinado, e as recomendações são também categorizadas, especialmente para a terapia pós-progressão. Isto é uma forte indicação de que o tratamento individualizado guiado por marcadores moleculares é a direcção do tratamento do cancro do pulmão.
Tratamento de primeira linha
Para pacientes com adenocarcinoma de pulmão sensível à mutação EGFR, carcinoma de grandes células ou NSCLC não classificado, as directrizes acrescentam uma recomendação de categoria 1 para afatinibe se a mutação do gene EGFR for detectada antes da quimioterapia de primeira linha. Se uma mutação EGFR for identificada durante a quimioterapia de primeira linha, o tratamento é modificado para “interromper ou completar o regime de quimioterapia estabelecido e iniciar ou adicionar erlotinibe ou afatinibe terapia (Classe 2B)” (Figura 2). A directriz acrescenta “O Erlotinib não deve ser utilizado como terapia de primeira linha para doentes com mutações EGFR negativas ou desconhecidas”.
Tratamento de segunda linha
Para pacientes com mutações sensíveis ao EGFR em adenocarcinoma, carcinoma de grandes células, e NSCLC não classificado, as directrizes acrescentam a opção de tratamento de segunda linha com afatinibe para progressão assintomática, metástases cerebrais isoladas sintomáticas ou múltiplas, e progressão de lesão isolada sistémica, com base nos resultados do estudo LUX-Lung1 (Figura 2). De acordo com o estudo CALGB30406, o erlotinibe pode ser administrado para meningite cancerosa. No caso de metástases sistémicas múltiplas, pode ser administrado um regime de duas drogas contendo platina ± bevacizumab ± erlotinibe. Para pacientes NSCLC com pontuação de estado funcional (PS) 0 a 2 de mutação EGFR e estado ALK negativo ou desconhecido, a terapia de segunda linha adiciona a opção de gemcitabina.
Terapia de terceira linha
Para pacientes com NSCLC com uma pontuação PS de 0-2 que não tenham tido gemcitabina, a terapia de terceira linha acrescenta a opção deste medicamento. A directriz acrescenta “Docetaxel, pemetrexed (para NSCLC não-químico), e gemcitabina são recomendados como categoria 2B se o paciente não tiver recebido erlotinibe ou crizotinibe e os seguintes medicamentos na primeira e segunda linhas”.
Terapia de manutenção
As novas directrizes enfraqueceram a recomendação de terapia de manutenção, eliminando a opção de “continuar o regime actual até à progressão da doença”. Para pacientes com EGFR e ALK-negativo ou NSCLC desconhecido, a manutenção de medicamentos gemcitabina foi alterada de uma recomendação de categoria 2A para uma recomendação de categoria 2B. Também foi recomendada a mudança de manutenção de pemetrexado ou erlotinibe em NSCLC não-químico e docetaxel ou erlotinibe em carcinoma escamoso, da Categoria 2A para a Categoria 2B.
Procedimentos cirúrgicos e terapia adjuvante
Evolução do estatuto do VATS
O início da cirurgia toracoscópica assistida por televisão (VATS) data de 1912, mas o sucesso da lobectomia anatómica toracoscópica só foi alcançado em 1992, há apenas 20 anos. Em apenas 20 anos, o VATS não só se tornou tecnicamente sofisticado e amplamente utilizado, como, mais importante ainda, um manancial de provas confirmou oncologicamente que o VATS é tão eficaz ou melhor que a ressecção pulmonar aberta no tratamento do cancro do pulmão em fase inicial de células não pequenas (NSCLC).
As directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) incluíram pela primeira vez o VATS na sua edição de 2006, declarando que “o VATS pode ser uma opção cirúrgica viável para o cancro do pulmão ressecável, desde que não viole as normas oncológicas de cuidados e os princípios da ressecção cirúrgica do tórax”. O tom da afirmação é de moderação e hesitação. Isto porque, embora estudos tenham demonstrado que o VATS tem algumas vantagens em relação à cirurgia aberta, tais como causar menos dor torácica aguda e crónica pós-operatória, hospitalização mais curta, menores complicações pós-operatórias e mortalidade, e menor risco de hemorragia intra-operatória ou recidiva local. Além disso, o VATS permite um regresso mais rápido ao autocuidado após a alta hospitalar em pacientes idosos e de alto risco, mas ainda havia muita dissidência e debate na altura.
Com o aparecimento de mais provas baseadas em evidências a favor do VATS e a descoberta de que os pacientes são mais propensos a receber e completar um curso completo de quimioterapia adjuvante após o VATS, a edição de 2010 das directrizes foi revista para declarar que “o VATS para NSCLC é um procedimento razoável e aceitável se o paciente não tiver contra-indicações anatómicas ou cirúrgicas, desde que não viole as normas oncológicas de cuidados e princípios de ressecção cirúrgica torácica. A edição de 2010 das directrizes foi revista para declarar que “o VATS para NSCLC é um procedimento razoável e aceitável se o paciente não tiver contra-indicações anatómicas ou cirúrgicas, desde que não viole as normas de cuidados oncológicos e os princípios da cirurgia torácica. Nessa altura, o tratamento da fase inicial do NSCLC ainda era predominantemente uma cirurgia aberta.
A edição de 2014 da directriz foi actualizada para “VATS ou outra pneumonectomia minimamente invasiva para NSCLC em fase inicial é altamente recomendada se não houver contra-indicações anatómicas ou cirúrgicas, desde que o paciente não viole as normas oncológicas de cuidados e os princípios da ressecção cirúrgica torácica”. É fácil ver que o VATS se tornou o procedimento principal para o NSCLC em fase inicial devido aos avanços da tecnologia do VATS, à sua aplicação e à crescente evidência da medicina baseada em provas, e é também fácil compreender que o estatuto da cirurgia aberta irá diminuir ainda mais.
Terapia adjuvante pós-operatória
O nível de evidência para quimioterapia adjuvante foi alterado da categoria 2B para 2A para pacientes com margens cirúrgicas de estádio IB para IIA negativas (R0) NSCLC com factores de alto risco (tumor hipofractor, >100px, invasão pleural suja e amostragem incompleta de gânglios linfáticos). Em pacientes com margens cirúrgicas positivas nas fases II a IIIA, a terapia adjuvante para R1 (margens microscópicas positivas) e R2 (margens sarcóides positivas do tumor) foi originalmente descrita numa nota de rodapé e é agora especificamente distinguida no fluxograma na directriz. Os pacientes da fase II R1 são recomendados para reexcisão + quimioterapia ou radioterapia (sequencial ou simultânea), e os pacientes R2 são recomendados para reexcisão + quimioterapia ou radioterapia simultânea. A quimioterapia adjuvante explícita é recomendada como categoria 1 para pacientes da fase IIIA R0, onde a radioterapia sequencial é recomendada para pacientes N2; radioterapia sequencial ou síncrona para pacientes R1; e radioterapia síncrona para pacientes R2 (Figura 3).
Terapia por radiação
Com ou sem irradiação profiláctica
O ensaio RTOG9311 conduziu um estudo de áreas alvo de radioterapia em NSCLC e demonstrou que nenhuma irradiação profiláctica não reduziu a eficácia, a taxa de recorrência no campo foi ligeiramente superior, a irradiação de apenas lesões positivas ajudou a aumentar a dose de irradiação e a reduzir a toxicidade, o que por sua vez melhorou a sobrevivência a longo prazo, e a quimioterapia por indução reduziu o volume do tumor até certo ponto, criando condições para o aumento da dose.
Radioterapia para NSCLC em fase inicial
Para a fase I do NSCLC, a cirurgia radical ± quimioterapia adjuvante é ainda a modalidade de tratamento padrão e a nova edição da directriz não fez demasiadas alterações, com os seguintes pontos de actualização principais.
A cirurgia é o tratamento de escolha para a fase IA NSCLC. Para aqueles que não podem ser operados ou recusar a cirurgia por razões médicas, a radioterapia radical, incluindo a radioterapia estereotáxica (SABRT), é viável, com uma dose biológica recomendada de >100Gy.
Para pacientes com estádio IB ou II inoperáveis por razões médicas, o estado dos gânglios linfáticos foi acrescentado às recomendações de tratamento, com radioterapia radical incluindo SABRT recomendada para aqueles com N0, seguida de quimioterapia adjuvante para os de alto risco (categoria 2B); a quimioterapia radical é recomendada para aqueles com N1 (Figura 4). Os resultados de ensaios clínicos confirmaram que a radioterapia é superior à radioterapia apenas para pacientes inoperáveis em fase inicial de NSCLC, e a radioterapia simultânea é superior à radioterapia sequencial.
Radioterapia para NSCLC local progressivo e avançado
O tratamento padrão para pacientes inoperáveis de fase III é a radioterapia radical simultânea. O estudo RTOG0617 comparou a radioterapia de dose padrão (60 Gy) com a radioterapia de dose elevada (74 Gy) em 464 pacientes com NSCLC de fase III que também receberam quimioterapia de paclitaxel e carboplatina, mostrando que a radioterapia de dose padrão proporcionou um melhor controlo da progressão e propagação do tumor e até melhorou a sobrevivência global, com o grupo de dose elevada Os doentes tinham um risco de morte 56% maior e um risco de progressão de tumores localizados 37% maior. Possíveis razões para o pior resultado no grupo das doses elevadas são o aumento da radiação no coração ou reacções tóxicas que não tenham sido relatadas. A proporção de efeitos secundários relatados foi semelhante entre as duas doses de radioterapia, mas a incidência de esofagite foi maior no grupo das doses elevadas (21% contra 7%).
Este estudo confirma que a dose padrão de radiação para radioterapia simultânea na fase III NSCLC permanece 60 Gy. Uma meta-análise confirmou que os regimes de radioterapia hiperfractiva melhoram a sobrevivência, e um estudo randomizado (RTOG1106) está a avaliar aumentos de dose individualizados para radioterapia hiperfractiva.
As novas directrizes diferenciam as recomendações de tratamento para aqueles com gânglios linfáticos mediastinais recorrentes com base no facto de terem recebido radioterapia prévia, e acrescentam recomendações de quimioterapia sistémica para pacientes que tenham recebido radioterapia prévia. A descrição da radioterapia radical simultânea foi alterada para “Se a quimioterapia de dose completa não for administrada simultaneamente com a radioterapia no momento do tratamento inicial, adicionar mais 2 ciclos de quimioterapia de dose completa (nota: anteriormente 4 ciclos)”. A recomendação para regimes semanais de paclitaxel + carboplatina foi alterada da Categoria 2B para a Categoria 2A em radioterapia simultânea seguida de regimes de quimioterapia. Pacientes com metástases isoladas do local de estágio IV M1b, pacientes T1~2N0~1 ou T3N0 receberam a opção adicional de SABRT para a lesão pulmonar após quimioterapia.