Visão geral: O cancro do pulmão mata mais mulheres do que o cancro da mama e o cancro colorrectal combinados. Nos Estados Unidos, aproximadamente 70.000 mulheres morrem todos os anos de cancro do pulmão e 30.000 morrem de cancro da mama. Embora o tabagismo continue a ser a causa mais comum de cancro do pulmão nas mulheres, o cancro do pulmão causado por factores não fumadores também está a ganhar atenção, e os dois tipos de cancro do pulmão são tratados de forma diferente. Factores como a genética e as hormonas podem ser responsáveis pelas diferenças de género na ocorrência e nos resultados do cancro do pulmão. A susceptibilidade ao cancro do pulmão também pode ser influenciada por polimorfismos genéticos que codificam as enzimas que metabolizam os carcinogéneos do tabaco. Além disso, o cancro do pulmão relacionado com o tabagismo nas mulheres está associado a uma elevada taxa de mutações de KRAS, e a eficácia do tratamento é influenciada pelo nível de expressão da enzima de reparação do ADN. Em conclusão, a sobrevivência ao cancro do pulmão é mais longa nas mulheres do que nos homens, e uma série de factores, tais como uma maior esperança de vida nas mulheres e a maior prevalência de adenocarcinoma pulmonar não fumador nas mulheres, podem desempenhar um papel na sobrevivência. Existem lacunas significativas na nossa compreensão das diferenças na apresentação do cancro do pulmão em homens e mulheres, e é necessária uma investigação mais rigorosa para definir as diferenças exactas de género no futuro. Wang Huijuan, Departamento de Medicina Interna, Hospital Henan do Cancro
Pontos-chave.
1. nos Estados Unidos, aproximadamente 70.000 mulheres morrem de cancro do pulmão e 30.000 morrem de cancro da mama todos os anos.
2. a nível mundial, mais de 50% dos novos cancros pulmonares não fumadores diagnosticados nos países em desenvolvimento estão em mulheres.
Os níveis de adutos de ADN associados ao fumo são mais elevados nos tecidos das mulheres com cancro do pulmão, independentemente da extensão do fumo.
4. as mulheres mais velhas com cancro do pulmão em fase inicial têm uma vantagem de sobrevivência após ressecção cirúrgica em comparação com o sexo masculino.
5. se as causas que afectam a mortalidade relacionada com o cancro do pulmão no NSCLC progressivo são atribuíveis ao sexo continua a não ser claro.
Durante o século XX, o aumento dramático da procura de tabaco entre as mulheres nos Estados Unidos levou a um aumento substancial da incidência e mortalidade por cancro do pulmão. Desde meados da década de 1880, o cancro do pulmão tem sido a principal causa de morte por cancro entre as mulheres nos Estados Unidos. Aproximadamente 20% dos cancros pulmonares nas mulheres são não fumadores, e 60% dos cancros pulmonares não fumadores são nas mulheres. Além disso, as mulheres são responsáveis por 65% das mortes por cancro do pulmão nos Estados Unidos todos os anos devido ao fumo passivo. Apesar da controvérsia, os resultados de muitos estudos mostram que as mulheres são mais sensíveis aos factores cancerígenos do fumo do que os homens, e que os níveis hormonais podem também contribuir para o aumento do risco de cancro do pulmão. Em conclusão, as mulheres sobrevivem mais tempo do que os homens após o tratamento do cancro do pulmão, especialmente na fase inicial da doença.
Incidência
Esta secção discutirá brevemente a incidência do cancro do pulmão e os factores de risco. O conteúdo principal é extraído de um artigo e referências publicadas por Egleston et al. Nos Estados Unidos, a incidência de cancro do pulmão nas mulheres, ajustada à idade, atingiu o seu pico em 1998 com 52,9 casos por ano em 100.000 mulheres e permaneceu estável durante a última década, sendo o número mais recente de 51,6 casos por ano em 100.000 mulheres. As mulheres brancas não hispânicas têm a maior taxa de incidência (59,0/100.000), seguidas pelas mulheres negras (54,7/100.000), seguidas pelas mulheres índias americanas e do Alasca (39,8/100.000) e pelas mulheres do Pacífico Asiático (28,1/100.000), e as mulheres brancas hispânicas têm a mais baixa (25,3/100.000). A nível mundial, o quadro é semelhante nos países desenvolvidos, ou seja, incidência decrescente nos machos e incidência crescente ou estável nas fêmeas. Em regiões menos desenvolvidas, a incidência de cancro do pulmão nas mulheres é relativamente baixa, mas o tabagismo está a tornar-se mais prevalecente. No recente Global Youth Tobacco Survey, 747.603 estudantes de 13-15 anos de mais de 100 países tinham taxas de tabagismo mais elevadas entre os homens do que entre as mulheres, mas, nomeadamente, este resultado estava próximo das taxas de tabagismo entre os homens e as mulheres adultas nesse país. Isto sugere um aumento das doenças relacionadas com o tabagismo no futuro, incluindo o cancro do pulmão, para o qual a taxa de risco de mortalidade entre homens e mulheres nos EUA foi de 1,1 (95% CI: 1,0-1,1) para indivíduos nascidos entre os anos sessenta e setenta por sexo.
Em 2009, 85%-90% dos 219.440 novos diagnósticos de cancro do pulmão nos EUA foram feitos em fumadores ou ex-fumadores, e aproximadamente 22.000-33.000 em não fumadores. É difícil obter dados específicos sobre a história do tabagismo a partir dos registos médicos e os registos da população não incluem o estatuto de fumador, o que torna difícil descrever o risco nesta população. Os resultados de seis grandes estudos prospectivos recentes mostram que as mulheres têm mais probabilidades de desenvolver cancro do pulmão relacionado com o não fumador do que os homens (14,4-20,8 casos por 100.000 e 4,8-13,7 casos por 100.000, respectivamente). Em contraste, os dados de dois Grupos de Estudo de Prevenção do Cancro dos EUA mostram que embora as taxas de mortalidade por cancro do pulmão, padronizadas por idade, sejam mais elevadas para homens não fumadores do que para mulheres não fumadoras, estes dados não podem ser utilizados para comparar as taxas de incidência. Deve-se notar que as diferenças no risco de cancro do pulmão entre homens e mulheres que são actuais e ex-fumadores nestes estudos são difíceis de observar. A nível mundial, mais de 50% das mulheres doentes com cancro do pulmão nos países em desenvolvimento são não fumadoras. À medida que os padrões de tabagismo mudam globalmente, a recolha normalizada da história do tabagismo será essencial para futuros estudos epidemiológicos e clínicos.
Factores e comportamentos de risco
Durante quase 60 anos, fumar tem sido considerado o factor mais associado ao cancro do pulmão. Além do tabagismo, vários factores têm sido associados ao cancro do pulmão, incluindo: exposição em ambientes fumadores, exposição ocupacional e residencial ao rádon, exposição ao amianto e poluição do ar. Estes factores de risco são descritos em pormenor nas secções seguintes.
Fumar
De 1991 a 2005, os novos diagnósticos de cancro do pulmão nos Estados Unidos aumentaram 0,5% por ano nas mulheres e 1,8% nos homens. Nos últimos 40 anos, o tabagismo entre os homens diminuiu para metade; no entanto, o número de mulheres que fumam diminuiu apenas 25%. De acordo com os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA, pelo menos 500.000 adolescentes do sexo feminino fumam. Parte da razão porque as raparigas e as mulheres fumam é a crença de que fumar as ajudará a perder peso e a publicidade é dirigida às mulheres que dela necessitam.
Factores reprodutivos
A descoberta da expressão do receptor de estrogénio (ER) no cancro do pulmão forneceu uma base científica para explorar a exposição hormonal como factor de risco para o cancro do pulmão. A maioria dos estudos epidemiológicos incluíram fumadores actuais, ex-fumadores, não-fumadores; mulheres de diferentes idades e estatuto de menopausa; mas geralmente sem validade suficiente. Na China, o Shanghai Women’s Health Research Institute estudou prospectivamente mulheres não fumadoras e descobriu que a menopausa tardia era um factor de protecção para o cancro do pulmão; uma longa história de maternidade e uma elevada taxa de natalidade estavam associadas ao desenvolvimento do cancro do pulmão. A Singapore Chinese Health Research Society, que estudou mulheres fumadoras e não fumadoras, não encontrou uma associação entre a idade na menarca ou menopausa e a ocorrência de cancro do pulmão. As duas maiores sociedades americanas de investigação da mulher, a Sociedade de Investigação da Saúde das Enfermeiras e a Organização de Saúde da Mulher, também estão actualmente a realizar investigação sobre estas questões.
Terapia de substituição hormonal
O uso de terapia de substituição hormonal (TSH) diminuiu rapidamente em todo o mundo desde a publicação dos resultados do estudo clínico aleatório controlado da Organização de Investigação da Saúde da Mulher em 2002. Um estudo precoce de controlo de casos sugeriu que os fumadores que aplicavam HRT tinham um risco 33 vezes maior de desenvolver cancro do pulmão em comparação com aqueles que não fumavam e não tinham HRT. Em contraste, num estudo de controlo de casos que incluiu aproximadamente 500 pacientes, foi encontrado um risco reduzido de cancro do pulmão apenas com terapia de substituição de estrogénio em comparação com a terapia combinada, particularmente em fumadores actuais. Outro grande estudo de controlo de casos mostrou que a aplicação de HRT estava associada a um risco reduzido de cancro do pulmão, mas o efeito mais forte foi observado em ex-fumadores.
Papilomavírus humano (HPV)
A maioria dos não fumadores com cancro do pulmão tem adenocarcinoma do pulmão, o que levou à investigação sobre os factores de risco únicos para esta população. Uma meta-análise recente da tumourigénese secundária após o tratamento do cancro do colo do útero mostrou um aumento de 2 vezes no risco de cancro do pulmão. Embora no passado as taxas de infecção por HPV pulmonar tenham variado entre populações, a tecnologia mais recente pode detectar transcrições dos oncogenes E6 e E7 para HPV16 e HPV18, apoiando assim um papel para o HPV no desenvolvimento do adenocarcinoma pulmonar. Há ainda muito trabalho a fazer para determinar a via de transmissão, para compreender os genes do cancro do pulmão associado ao HPV e para regular o papel do género nos potenciais factores de risco.
Patologia
Uma análise das diferenças de expressão de marcadores entre homens e mulheres publicada por Planchard et al. fornece uma referência para este tópico. De interesse é o facto de que a qualquer nível de fumar, os adutos de ADN relacionados com o tabaco são mais elevados no tecido do cancro do pulmão feminino. Os hidrocarbonetos policíclicos policíclicos no tabaco são oxidados por enzimas citocromo P450, que convertem hidrocarbonetos policíclicos aromáticos em fenóis e epóxidos, afectando em última análise a formação de adições de ADN. enzimas da classe II, tais como glutatião redutase e nicotinamida adenina fosfato dinucleótido (NADPH)-quinona oxidoreductase, ligam reagentes intermédios a mais compostos hidrofílicos. Nos pacientes com NSCLC, os níveis de expressão de CYP1A1 no tecido paracanceroso eram significativamente mais elevados nas mulheres fumadoras do que nos homens fumadores (p=0,01). Um estudo de Dressler et al. descobriu que o efeito combinado dos polimorfismos do CYP1A1 exon 7 e do GSTM1 dummy site polymorphisms aumentou o risco de cancro do pulmão em mulheres apenas em comparação com genes do tipo selvagem no mesmo locus (rácio de risco = 6,54; 95% CI: 1,07-40,00).
Para além das diferenças nos polimorfismos relacionados com o sexo, houve também diferenças nas alterações posteriores por sexo. Um estudo de controlo de casos da Rússia, incluindo 209 pacientes e 164 indivíduos normais, encontrou níveis mais baixos de metilação RASSF1A em mulheres com cancro do pulmão em comparação com homens (p < 0,01). RASSF1A é um gene supressor de tumores e o seu silenciamento leva à hipermetrotilação. Estudos sobre a hipermetrotilação promovida por ER-α mostraram que a hipermetrotilação é mais comum nos tecidos masculinos do cancro do pulmão. medida que mais estudos se concentram em factores reguladores adquiridos, é cada vez mais importante determinar se o sexo é um regulador da metilação do ADN.
As ERs estão presentes nos tecidos normais e pulmonares cancerosos e estão ligadas ao estrogénio. Vários estudos demonstraram que a expressão ER-β está associada a mutações EGFR no adenocarcinoma pulmonar, enquanto em alguns outros estudos se verificou que ER-Α está associada a mutações EGFR no NSCLC. É possível que relatórios anteriores de diferenças na expressão das ER como factor prognóstico por género se tenham devido à incapacidade de identificar mutações EGFR. Os estudos futuros devem centrar-se na relação entre as diferenças sexuais nas ER e outras expressões de receptores hormonais e as mutações EGFR.
Os cancros pulmonares que ocorrem nas mulheres fumadoras transportam mais mutações P53 relacionadas com o fumo, principalmente substituições de G:C a T:A, do que nos homens. Alguns relatórios sugerem que as mutações na actividade de EGFR estão associadas a certos subtipos, tais como o feminino, adenocarcinoma, asiático e não fumador. Numerosos estudos demonstraram que a taxa de mutações EGFR é mais elevada nas mulheres do que nos homens. No entanto, Toyooka et al. estratificaram os doentes com cancro do pulmão de acordo com o estatuto de fumador para investigar o efeito do género nas mutações EGFR. Comparando o estatuto de mutação EGFR entre fumadores e não fumadores em 1467 doentes e estratificando por género e estatuto de fumador, o estudo não encontrou diferenças de género nas mutações EGFR em não fumadores. Após ajustamento para risco e histologia, a taxa de mutações activas de KRAS foi mais elevada nas mulheres do que nos homens após a cirurgia NSCLC (26% vs 17%), sugerindo um papel para a exposição ao estrogénio não só na inicial mas também nos clones selectivos mutantes de KRAS.
Diferenças de tratamento e sobrevivência
Grandes estudos observacionais e populacionais demonstraram uma vantagem global de sobrevivência para as mulheres com cancro do pulmão. o maior estudo realizado por Fu et al. incluiu 228.572 pacientes (de 1975-1999). Neste estudo, 81.843 (36%) eram mulheres e as taxas de sobrevivência de 2 anos e 5 anos eram melhores para as mulheres do que para os homens em todas as fases (p < 0,0001). Contudo, um estudo observacional recente do Hospital Mayo não mostrou qualquer diferença de género na mortalidade relacionada com o cancro do pulmão para o NSCLC diagnosticado de 1997-2002. Estudos subsequentes foram destacados como diferenças de género no tratamento do cancro do pulmão. Um outro relatório detalhado foi publicado por Shafer e Albain.
NSCLC Early resectable: Os resultados e os dados de género após a cirurgia do cancro do pulmão são principalmente de estudos retrospectivos com heterogeneidade em termos de tipo de cirurgia, quimioterapia neoadjuvante/adjuvante e radioterapia. Estão disponíveis dados de sobrevivência para mulheres com cancro do pulmão após a cirurgia, com alguns estudos a sugerirem uma sobrevivência mais longa e outros não. Excepcionalmente, as mulheres mais velhas (mais velhas versus 60 anos) tiveram melhores tempos de sobrevivência pós-operatória do que os homens no grupo de controlo. os resultados do estudo de Minami et al. sugerem que as mulheres são mais jovens na altura do diagnóstico do cancro do pulmão, fumam menos, têm uma maior incidência de adenocarcinoma, têm massas menores e são mais periféricas em comparação com os homens. o estudo prospectivo de Alexiou et al. incluiu 833 pacientes com NSCLC que se submeteram a cirurgia (1990-2000). Em comparação com os controlos femininos, os doentes masculinos tinham mais probabilidades de ter doença isquémica cardíaca (p=0,03), tinham piores volumes pulmonares pré-operatórios e tinham mais probabilidades de necessitar de lobectomia (p=0,0001). O tipo patológico predominante nos homens era o carcinoma escamoso, enquanto nas mulheres era principalmente o adenocarcinoma (p<0,0001). Os tempos de sobrevivência foram mais longos para as mulheres com cancro não-químico (p=0,002) e mais longos para as mulheres com cancro do pulmão de fase I (p=0,01). Em conclusão, a vantagem de sobrevivência do tratamento cirúrgico precoce para doentes com cancro do pulmão feminino mais velhos era superior à dos homens. Isto pode ser influenciado por vários factores, estado de tabagismo, longevidade, características clínicas e patológicas e extensão da ressecção pulmonar.
Terapia adjuvante para NSCLC: Uma meta-análise recentemente publicada, incluindo 7.000 pacientes, demonstrou o benefício da quimioterapia adjuvante no pós-operatório NSCLC, aumentando a sobrevivência global em 2,5%-4,1%. Destes estudos clínicos de quimioterapia adjuvante, tanto os estudos IALT como ANITA mostraram diferenças na sobrevivência por sexo. Em contraste, no estudo JBR1.0, houve uma vantagem de sobrevivência para as mulheres com IB ou II NSCLC de fase, com ou sem terapia adjuvante, e os homens, idade mais avançada e ressecção pulmonar total foram associados a fraca sobrevivência (p=0,03).
Fase IIIA/IIIB NSCLC: Uma meta-análise conduzida pela Society for Radiation Oncology em 2.000 pacientes com NSCLC localmente progressivo, embora tenha sido utilizada uma análise multivariada, as mulheres foram um preditor de sobrevivência global melhorada. cefolio et al, avaliaram 1.085 casos com NSCLC de fase I,II ou III. A sobrevivência global das fêmeas com 5 anos de idade ajustados (60% vs 50%; p < 0,001). As doentes do sexo feminino eram mais jovens e mais propensas a ter adenocarcinoma e doença em fase inicial. No estudo do Southwest Oncology Group da quimioterapia neoadjuvante cisplatina e etoposídica, combinada com ou sem cirurgia sequencial com radioterapia, verificou-se que as mulheres tinham um maior tempo médio de sobrevivência em comparação com os homens (21 meses vs 12 meses; p=0,08). Em termos de toxicidade, um estudo de 148 pacientes relatou que o estado da pontuação PS e as fêmeas eram preditivas de pneumonia por radiação. Enquanto outro estudo, incluindo 83 pacientes com NSCLC de fase III, não encontrou diferenças de género na pneumonia por radiação.
Fase IV NSCLC: O impacto do género no prognóstico de pacientes com NSCLC progressivo em grandes ensaios clínicos aleatórios é inconclusivo, e vários factores têm de ser considerados ao avaliar o papel do género no prognóstico. Na fase inicial do NSCLC, as mulheres são, na sua maior parte, não fumadoras, relacionadas com o cancro do pulmão. Além disso, as mulheres são mais frequentemente incluídas nos estudos clínicos do que os homens. O Quadro 1 resume a sobrevivência das mulheres e de diferentes géneros em grandes estudos clínicos sexuais de quimioterapia para o NSCLC progressivo nos últimos anos. Quando as mulheres foram incluídas como parte da análise multivariada, nenhum dos outros grandes estudos clínicos, com excepção do ECOG1594, sugeriu uma diferença significativa no tempo médio de sobrevivência dos pacientes.
Terapia com inibidores EGFR no NSCLC progressivo: Lynch et al. e outros descobriram pela primeira vez que mutações específicas de EGFR estavam associadas a taxas objectivas de remissão de tumores com a terapia EGFR-TKI. Mais de 50% dos cancros pulmonares não fumadores têm mutações na actividade de EGFR. A identificação de subgrupos de pacientes com maior probabilidade de terem mutações EGFR pode aumentar a eficácia dos inibidores de EGFR. Em 2 estudos clínicos recentes, as mulheres representaram 70% dos pacientes inicialmente tratados com EGFR-TKI. o tempo médio de sobrevivência registado por Rosell et al. foi de 18 meses para os homens em comparação com 29 meses para as mulheres (p=0,05). No estudo IPASS, o gefitinib não era inferior à quimioterapia em termos de PFS. As mutações EGFR eram mais comuns em mulheres (59,7%), não fumadoras (66,6%), e adenocarcinoma (80,9%, p<0,001). No entanto, a mulher não era um factor de prognóstico independente para benefício do PFS.
Cancro do pulmão de pequenas células: Dados individuais de seis estudos de quimioterapia fase II/III envolvendo 1.707 pacientes com SCLC. 44% eram do sexo feminino. Nas análises univariadas e multivariadas (p=0,04), os tempos de sobrevivência foram mais longos em pacientes do sexo feminino. Os autores sugerem que as mulheres tiveram um tempo de sobrevivência ligeiramente melhor do que os homens, mas as toxicidades do tratamento foram maiores.
Conclusão
Apesar de a incidência do cancro do pulmão feminino ter atingido um ponto culminante nos Estados Unidos, a incidência do cancro do pulmão feminino continua a aumentar nos países em desenvolvimento. As mudanças culturais levaram ao aparecimento de um grande número de mulheres fumadoras. O desfasamento temporal entre o tabagismo e a incidência do cancro do pulmão predizeria um aumento da incidência e mortalidade do cancro do pulmão nestes países.
O cancro do pulmão é realmente diferente nas mulheres? A resposta é complexa e multifacetada. A informação acima referida desafia a suposição de que doenças diferentes têm resultados diferentes. As mulheres que fumam podem ter um risco acrescido de cancro do pulmão devido às suas diferenças no gene do citocromo P450. Em alternativa, podem ter uma capacidade inferior para a reparação do ADN. Os factores hormonais, particularmente a sobreexpressão das ER, podem ser consistentes com o estatuto EGFR acima descrito. De facto, pode haver o mesmo grau de heterogeneidade molecular no NSCLC associado ao fumo em mulheres e em homens.
Com base nos resultados, uma análise multivariada num grande estudo observacional, a vantagem de sobrevivência em mulheres com cancro do pulmão pode vir da ressecção cirúrgica precoce do cancro do pulmão. Há controvérsia sobre se isto se deve ao facto de, nas mulheres com cancro do pulmão, predominarem as não-fumadoras e poderem ter menos comorbilidades, tais como doenças cardiovasculares e respiratórias. O efeito do género também tem sido inconsistente em estudos clínicos de cancro do pulmão avançado. Alguns dados sugerem que mulheres e homens estão desproporcionadamente inscritos em estudos clínicos e que as mulheres têm um melhor estatuto PS e podem ter uma carga de doença reduzida. Os resultados de uma melhor sobrevivência das mulheres em alguns estudos podem ser tendenciosos pela vantagem inerente à longevidade das mulheres.
Os estudos de factores de risco não fumadores favorecem fortemente as mulheres, com poucos dados provenientes de estudos de fumos de cozinha ou do tabagismo passivo nos homens. Como os pacientes não fumadores de tumores são menos complexos geneticamente em comparação com os pacientes fumadores de tumores, estes pacientes podem ser mais dependentes de uma ou várias vias de sinalização chave para a sobrevivência do tumor, tipicamente mutações/adicção EGFR. Embora exista uma ligação intrínseca complexa entre o género e o fumo em termos de tipo de mutação, tais mutações, tanto em homens como em mulheres, são mais susceptíveis de serem influenciadas pelo estatuto de fumador do que pelo género.
O cancro do pulmão é a principal causa de morte por cancro nas mulheres. As hipóteses futuras centrar-se-ão nas diferenças ou semelhanças de patogenia e apresentação, o que permitirá um tratamento mais individualizado do cancro do pulmão nas mulheres.
Traduzido por Li Peng Wang Huijuan, Centro de Tratamento do Cancro do Pulmão da Província de Henan