A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) resumiu os principais avanços em oncologia clínica de 2013, publicados na edição de 10 de dezembro do JCO.Todos os anos, a ASCO tem um painel de oncologistas ilustres que avaliam por pares os avanços mais importantes no campo clínico no ano em curso, sendo 2013 o nono ano deste processo. Este ano, o painel centrou-se em 76 avanços, e um breve resumo dos eventos clínicos mais importantes é apresentado neste artigo. TRATAMENTO DOS PACIENTES Os doentes muitas vezes não compreendem o objetivo do tratamento do cancro. Um estudo que avaliou mais de 1.000 doentes com cancro revelou que a maioria acreditava que podia ser curada. Os investigadores descobriram que 70 por cento dos doentes com cancro do pulmão e 80 por cento dos doentes com cancro colorrectal não acreditavam que tinham uma doença incurável e não compreendiam que o objetivo do seu tratamento era apenas paliativo. A ASCO afirma que estes resultados “realçam a forma como a informação é comunicada aos doentes e se estes estão a fazer escolhas bem informadas sobre o seu tratamento”. As directrizes não apoiam a utilização de medicamentos de quimioterapia fora da indicação. Um estudo sobre a utilização de medicamentos de quimioterapia revelou que cerca de 30% dos medicamentos de quimioterapia eram utilizados “off-label” e que apenas cerca de metade das utilizações off-label cumpriam as directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (JClinOncol. 2013;31:1134-1139). comentou que este facto tem de ser cuidadosamente avaliado. A referência às directrizes de utilização de antibióticos pode melhorar os resultados na febre granulocitopénica (FebrileNeutropenia). Um estudo de 25 000 doentes hospitalizados com febre granulocitopénica entre 2000 e 2010 concluiu que a adesão aos antibióticos recomendados pelas directrizes estava associada a melhores resultados (JAMAInternMed. 2013;173:559-568). Em doentes com febre granulocitopénica de baixo risco, a utilização criteriosa de antibióticos com base nas recomendações das directrizes melhora significativamente a sobrevivência dos doentes. A administração intravenosa de CaMg não reduz a neurotoxicidade sensorial induzida pela oxaliplatina. Um estudo que incluiu 353 doentes demonstrou que a titulação de cálcio e magnésio não reduz a neurotoxicidade sensorial induzida pela oxaliplatina, pelo que esta prática deve ser descontinuada. Este estudo acaba de ser publicado na edição de 2 de dezembro de 2013 do JCO. Malignidades hematológicas O ibrutinib é um fármaco promissor para o tratamento da leucemia linfocítica crónica e do linfoma de células definidas resistentes a tratamentos anteriores. Trata-se de um medicamento oral com um novo mecanismo de ação que inibe a tirosina quinase de Bruton. Os resultados de um estudo sobre o linfoma de células definidas recidivante ou resistente ao tratamento mostraram que o efeito do tratamento do medicamento acima referido era significativamente melhor do que o da terapia de resgate (NEngJMed. 2013:369;507-516), o que levou à aprovação do ibrutinib pela FDA dos EUA para o tratamento das doenças acima referidas. Outro estudo de leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante ou resistente ao tratamento ou de linfoma linfocítico pequeno mostrou que o ibrutinib resultou numa remissão a longo prazo (NEngJMed. 2013;369:32-42). A FDA ainda está a analisar se a LLC é uma indicação para o ibrutinib. As células T modificadas podem ser eficazes no tratamento do linfoma linfoblástico agudo infiltrativo e quimiorresistente. Um estudo de células T modificadas por receptores de antigénio quiméricos para o linfoma linfoblástico agudo (LLA) só foi testado numa pequena população de doentes adultos e pediátricos (NEngJMed. 2013;368:1509-1518). O último estudo foi apresentado na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia, que acaba de se realizar. Dois novos fármacos aprovados para o tratamento da leucemia mieloide crónicaA FDA concede o estatuto de aprovação acelerada a 2 novos fármacos:O omacetaxinemepesuccinato (Synribo) está aprovado para o tratamento da leucemia mieloide crónica (LMC) em fase crónica e em fase acelerada que progrediu após o tratamento com pelo menos 2 fármacos inibidores da tirosina quinase. O ponatinib foi inicialmente aprovado para o tratamento de doentes adultos com LMC em fase crónica, acelerada e aguda, resistente ou refractária à terapêutica prévia com inibidores da tirosina quinase, bem como de doentes com LLA com cromossoma Filadélfia positivo; no entanto, relatos de efeitos adversos levaram à retirada temporária do medicamento do mercado dos EUA, que foi posteriormente reintroduzido, com limitações das indicações e advertências adicionais. A pomalidomida (Pomalyst) está aprovada para o tratamento do mieloma múltiplo. O Pomalyst está aprovado para o mieloma múltiplo em doentes que progrediram apesar de pelo menos duas terapias anteriores, incluindo a lenalidomida (Revlimid) e o bortezomib. Mais uma vez, foi-lhe concedido o estatuto de aprovação rápida. A lenalidomida (Revlimid), uma cápsula de lenalidomida, foi aprovada para o tratamento do linfoma de células da manga. Para os doentes com doença recidivante ou progressiva (tratados com pelo menos 2 terapêuticas prévias, uma das quais foi o bortezomib), a lenalidomida está aprovada para o tratamento destes doentes. Esta é mais uma indicação para a lenalidomida, que há muito é comercializada para o tratamento do mieloma múltiplo e das síndromes mielodisplásicas. Cancro da mama O tratamento com itamoxifeno durante 10 anos em vez de 5 anos pode reduzir ainda mais o risco. A administração de tamoxifeno durante 10 anos, em vez dos 5 anos recomendados pelas directrizes actuais, a doentes com cancro da mama em fase inicial com receptores hormonais positivos, após tratamento cirúrgico, pode reduzir ainda mais o risco de recorrência e morte por cancro da mama. Os resultados acima foram obtidos a partir de 2 grandes estudos, os chamados estudos ATLAS (Lancet. 2013;381:805-816) e aTTom (JClinOncol. 2013;31:6s; suplemento, resumo5). O paclitaxel tem o mesmo efeito quando administrado uma vez por semana ou duas vezes por semana. Um ensaio aleatório mostrou que a administração deste medicamento numa dose mais baixa resultou na mesma eficácia com menos efeitos adversos do que a dose mais elevada administrada duas vezes por semana. Ado-trastuzumabemtansine (Kadcyla) aprovado O Kadcyla foi aprovado para o tratamento de doentes com cancro da mama metastático HER2-positivo previamente tratados com trastuzumab e paclitaxel. Torna-se a quarta opção de tratamento direcionado para doentes com cancro da mama HER2-positivo após o trastuzumab, o lapatinib e o patuximab. Cancro gastrointestinal A injeção de OctreotideLA (SandostatinLA) prolonga a sobrevivência em doentes com tumores neuroendócrinos do intestino médio. Os resultados a longo prazo do estudo PROMID confirmaram que o medicamento prolongou a sobrevivência global e descobriram que os doentes com uma carga hepática baixa tiveram o maior benefício (JClinOncol. 2013;31:250s. A ASCO comentou que esses resultados estimulariam os médicos a usar o octreotide nesses pacientes. A capecitabina e o bevacizumab podem ser utilizados como uma opção de tratamento conservador padrão para o cancro colorrectal. Este regime de combinação está agora estabelecido como terapia de manutenção padrão, e o estudo CAIRO3 mostrou que o grupo de terapia combinada acima melhorou a sobrevivência em pacientes com cancro colorrectal metastático sem progressão e inoperável sem terapia prévia e após tratamento inicial com capecitabina, oxaliplatina e bevacizumab, em comparação com um grupo tratado com placebo (JClinOncol. 2013;31:205s. supplement,abstract3502). Outro regime de combinação de bevacizumab mais quimioterapia foi igualmente aprovado para o tratamento de manutenção do cancro colorrectal (com base no estudo ML18147). Os cancros colorrectais com mutações no gene NRAS não beneficiam do tratamento com panitumumab (Vectibix). Os doentes com cancro colorrectal devem ser testados para detetar mutações no gene KRAS (em cerca de 40% dos casos) antes de considerarem a administração de panitumumab, mas atualmente é necessário efetuar testes adicionais para detetar mutações no gene NRAS (em apenas 10% dos casos), uma vez que ambas as mutações tornam o tratamento com panitumumab ineficaz: 1691-1703). O paclitaxel ligado à albumina (Nab-paclitaxel (Abraxane)) está aprovado para o tratamento do cancro do pâncreas. Além disso, o ensaio MPACT estabeleceu este medicamento em combinação com gemcitabina como o novo padrão de tratamento para o cancro pancreático metastático (NEngJMed. 2013;369:1691-1703). O paclitaxel ligado à albumina, atualmente comercializado para o tratamento do cancro da mama, foi recentemente aprovado para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas. A quimioterapia S-1 melhora a sobrevivência no cancro do pâncreas. Outro ensaio de fase 3 demonstrou que o S-1 melhorou substancialmente a sobrevivência em doentes asiáticos em comparação com a gemcitabina (JClinOncol. 2013;31:244s;supplement,abstract4008), e a revisão da ASCO sugere que os resultados acima referidos sugerem que o S-1 poderia ser considerado como um novo padrão de tratamento, mas observa que, até à data, o medicamento só demonstrou ser eficaz no Japão e em alguns outros países, e que os seus preliminares sugerem reacções mais tóxicas quando utilizado em doentes europeus e a necessidade de reduções de dose. Cancros geniturinários O cabozantinib demonstrou uma atividade invulgar no tratamento do cancro da próstata. Incluindo o desaparecimento de metástases ósseas observadas em exames (JClinOncol. 2013;31:314s;supplement,abstract5026), o efeito foi descrito como “sem precedentes”. No entanto, quando utilizado em doses elevadas com efeitos adversos, a revisão da ASCO concluiu que são necessários mais estudos e está em curso um grande ensaio de fase 3 para recolher dados de sobrevivência. O cabozotinib é um inibidor multi-recetor da tirosina quinase também aprovado para o tratamento do cancro medular da tiroide. Um estudo que comparou diretamente o pazopanib e o sunitinib para o tratamento do carcinoma das células renais metastático revelou uma eficácia semelhante. No entanto, o sunitinib teve mais efeitos adversos (NEngJMed. 2013;369:722-731). Prevê-se que a imunoterapia seja utilizada no tratamento do carcinoma das células renais. Os doentes que progrediram apesar de múltiplos tratamentos mostraram atividade com a terapia anti-PD-LIMPDL3280A (JClinOncol. 2013;31:391s;supplement,abstract5026); este medicamento também mostrou atividade contra uma variedade de outros tipos de tumores. Radium 223 (Xofigo) está aprovado para o tratamento do cancro da próstata avançado.Xofigo está aprovado pela FDA para o tratamento de doentes com cancro da próstata avançado e doentes com sintomas dolorosos de metástases ósseas. AbirateronaAbiraterona (Zytiga) foi aprovada para o tratamento de primeira linha do cancro da próstata. Com a aprovação, a FDA alargou também as indicações para a utilização do medicamento no tratamento deste tipo de doença; foi também aprovado para utilização após quimioterapia. Cancros ginecológicos Prevê-se que o simeatinib (selumetinib) seja utilizado no tratamento do cancro do ovário plasmocitário (LancetOncol. 2013;14:134-140). Este medicamento experimental, um novo inibidor da MEK, também demonstrou atividade quando aplicado a vários outros tumores e tornou-se o primeiro medicamento disponível para o melanoma uveal. Bevacizumab mais quimioterapia melhora a sobrevivência no cancro do ovário avançado. A revisão da ASCO considerou o estudo GOG240 como um ensaio de referência (JClinOncol. 2013;31:6s;suplemento,abstract3). No entanto, o bevacizumab não está aprovado para esta via (ainda). Cancro do pulmão O afatinib (Gilotrif) está aprovado para o tratamento do NSCLC. Um estudo mostrou uma melhoria de 4,2 meses na sobrevivência livre de doença em comparação com a quimioterapia. O Gilotrif está aprovado para o tratamento de primeira linha de pacientes portadores de mutações EGFR. O erlotinib (Tarceva) está aprovado para o tratamento de primeira linha do CPNPC EGFR+ve. O erlotinib foi aprovado para o tratamento de primeira linha do EGFR+veNSCLC depois de um estudo ter demonstrado que melhorou a sobrevivência dos doentes em 5,2 meses em comparação com a quimioterapia, e a FDA aprovou um kit de diagnóstico complementar. O erlotinib, que há muito é comercializado para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas, foi alargado para esta indicação, mas a indicação aprovada era anteriormente apenas para o tratamento de segunda ou terceira linha. Melanoma O Dabrafenib (Tafinalar) e o trametinib (Mekinist) estão aprovados para o tratamento do melanoma. O Dabrafenib é um inibidor do BRAF e está aprovado para o tratamento de doentes com melanoma portadores da mutação BRAFV600E, enquanto o trametinib é um inibidor da MEK. O trametinib está aprovado para o tratamento de doentes com melanoma portador de mutações nos genes BRAFV600E ou V600K. Os resultados dos ensaios de imunoterapia dirigida ao PD1 para o melanoma têm sido encorajadores. Aqui, a ASCO destaca vários medicamentos experimentais, incluindo nivolumab, lambrolizumab (MK-3475) e MPDL3280A, um estudo (NEngJMed. 2013;369:122-133) utilizando ibritumomab em combinação com nivolumab que mostrou remissão “verdadeiramente notável”. Sarcoma O imatinib (Gleevec) para o retratamento do tumor estromal mesenquimal gastrointestinal (GIST) proporciona um benefício moderado. Um relatório da Coreia do Sul utilizou o imatinib pela primeira vez em doentes com GIST que progrediram após o tratamento de primeira linha com imatinib ou sunitinib. Os resultados mostraram um benefício moderado do retratamento, que a ASCO considerou sugestivo de uma melhoria pequena mas estatisticamente significativa tanto na sobrevivência livre de progressão como na sobrevivência global (JClinOncol. 2013;31:632s;supplement,abstractLBA10502). Regorafenib comprimidos (Regorafenib (Stivarga) é aprovado para o tratamento de GIST resistente ao tratamento. A aprovação visa especificamente a população de pacientes avançados e inoperáveis que progrediram após tratamento prévio com imatinib e sunitinib. Um estudo mostrou uma melhoria de quase quatro vezes na sobrevivência livre de progressão dos doentes. Esta é outra indicação para os comprimidos de regrafinib, que são comercializados para utilização em doentes com cancro colorrectal. A didinossemida (Denosumab (Xgeva)) foi aprovada para o tratamento do tumor de células gigantes do osso. A aprovação do medicamento proporciona uma opção de tratamento adicional para os doentes que não podem ser removidos cirurgicamente e, em ensaios clínicos, conduziu à regressão do tumor em 47% dos doentes. A aprovação acrescenta mais uma indicação para a Didinossemida, que já é comercializada para o tratamento de doentes com cancro, osteoporose e metástases ósseas. Outros cancros Os comprimidos de sorafenib (Sorafenib (Nexavar)) bloqueiam o crescimento do cancro da tiroide resistente ao tratamento, tendo o ensaio DECISION demonstrado que o medicamento melhorou a sobrevivência sem progressão nos doentes (JClinOncol. 2013;31:6s;supplement,abstract4). O sorafenib foi recentemente confirmado para o tratamento do cancro da tiroide diferenciado metastático, tornando-se o primeiro medicamento com esta indicação em 40 anos. O sorafenib é comercializado para o tratamento do carcinoma hepatocelular. Resultados recentes mostraram avanços no tratamento do Oligodendroglioma (oligodendroglioma). O seguimento a longo prazo de 2 ensaios em oligodendroglioma degenerativo não mostrou melhorias significativas na sobrevivência quando a quimioterapia foi adicionada à radioterapia. Foram observados benefícios em doentes com deleção 1p/19q, e a revisão da ASCO sugere que os resultados dos ensaios nos subgrupos de doentes acima referidos podem alterar o padrão de tratamento. O crizotinib (Xalkori) mostrou atividade. O crizotinib demonstrou uma atividade extraordinária em doentes jovens com tumores sólidos resistentes ao tratamento portadores de variantes do gene ALK, incluindo neuroblastoma do adulto, tumores miofibroblásticos inflamatórios do adulto e doentes com linfoma anaplásico de grandes células (ALCL). Alguns doentes registaram uma remissão completa (LancetOncol. 2013;14:472-480). Prevenção e rastreio A toma diária de suplementos multivitamínicos pode, em geral, reduzir o risco de cancro nos homens. Esta conclusão provém de uma análise do programa Physicians’ Health Study 2, que incluiu 14 641 médicos do sexo masculino, com pelo menos 50 anos de idade (JAMA. 2012;308:1871-1880), com um período de acompanhamento médio de 11 anos, e concluiu que os homens que tomavam multivitaminas apresentavam uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, da incidência de cancro quando comparados com a população de doentes que tomavam placebo (17,6% A ASCO comentou: “A suplementação com uma multivitamina de baixa dose é mais eficaz do que a suplementação com uma única vitamina de alta dose”. Os cancros do HPV aumentam, mas a cobertura da vacina contra o HPV é desigual nas regiões dos EUA. O relatório anual nacional assinala uma diminuição das taxas de cancro do colo do útero entre 2000 e 2009, mas um aumento da ocorrência de vários cancros relacionados com o HPV, incluindo os cancros orofaríngeo, anal e vulvar, tanto em homens como em mulheres. O mesmo relatório refere ainda que apenas 32% dos jovens entre os 13 e os 17 anos de idade tomaram as três vacinas contra o HPV. A finasterida não está aprovada para a quimioprevenção do cancro da próstata. Este tema tem sido objeto de debate há vários anos. A utilização da finasterida foi apoiada por dados do Prostate Cancer Prevention Trial, que demonstrou uma redução de 25% na incidência de cancro da próstata em doentes que utilizaram finasterida em comparação com os que tomaram um placebo, mas, ao mesmo tempo, verificou um aumento da incidência de cancros de alto grau no grupo da finasterida. Consequentemente, a finasterida não está aprovada para a quimioprevenção do cancro da próstata. Atualmente, o acompanhamento a longo prazo (período médio de acompanhamento de 18 anos) não encontrou qualquer diferença na sobrevivência global entre os grupos da finasterida e do placebo.