O gefitinibe (Gefitinib, Iressa, ZD1839) é um receptor epidérmico do factor de crescimento da tirosina quinase inibidor (EGFR-TKI) e foi o primeiro fármaco molecularmente visado para o cancro do pulmão a entrar nos estudos clínicos. Os estudos IDEAL1 e IDEAL2 anteriores mostraram uma melhor eficácia em termos de eficiência, 1 ano de sobrevivência e qualidade de vida para NSCLC recaído, e foi aprovado pela FDA dos EUA em 2003 como tratamento de segunda e terceira linha para NSCLC progressivo após tratamento com DDP e/ou doxorubicina l, e foi posteriormente cancelado porque não houve benefício significativo na sobrevivência no grupo tratado com gefitinib no estudo ISEL. No entanto, a análise estratificada mostrou que o tratamento com gefitinib prolongou o TTP e a sobrevivência média em doentes com adenocarcinoma pulmonar oriental, feminino, não fumadores. o ensaio SIGN também mostrou que o gefitinib não era menos eficaz e melhor tolerado do que o tratamento padrão de segunda linha Tysodi para NSCLC avançado que tinha falhado a quimioterapia com platina, pelo que a primeira edição do NCCN chinês em 2006 fez do gefitinib o tratamento padrão de segunda linha. Reafirmando, múltiplos estudos clínicos realizados na Ásia confirmaram que o gefitinib demonstrou uma eficácia superior em populações específicas com NSCLC avançado, tanto no tratamento de primeira linha como no tratamento de segunda e terceira linha. Um total de 31 relatórios publicados por académicos na China continental e Taiwan, Malásia, Coreia e Japão confirmaram taxas de remissão de 20% com tratamento de segunda linha com gefitinibe, enquanto as taxas de controlo de doenças flutuaram entre 30%-70% com um tempo médio de sobrevivência de 5-15 meses. O tratamento de primeira linha em populações altamente seleccionadas demonstrou ser eficaz a 40-90%. Análises recentes mostraram melhores resultados em doentes com mutações EGFR e elevado número de cópias. A dose recomendada é de 250 mg (1 comprimido) uma vez por dia com o estômago vazio ou com alimentos. Não recomendado para utilização em crianças ou adolescentes; a segurança e eficácia não foram estudadas nesta população de doentes. Não é necessário ajuste de dose para a idade, peso, sexo ou estado renal do paciente e para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave devido a metástases hepáticas tumorais. As reacções adversas aos medicamentos (RAM) mais comuns são diarreia, erupção cutânea, prurido, pele seca e acne, ocorrendo em mais de 20% dos casos, geralmente no prazo de um mês após a dosagem, e são normalmente reversíveis. Erlotinibe: Inibe selectiva e directamente a tirosina quinase EGFR e reduz a auto-fosforilação EGFR, levando à paragem do crescimento celular e à apoptose. À semelhança do gefitinibe, as pacientes do sexo feminino com adenocarcinoma e não fumadores beneficiam mais significativamente do tratamento com erlotinibe. Os resultados do estudo comparativo erlotinibe versus placebo no BR21 mostraram que o erlotinibe prolongou o tempo de sobrevivência dos pacientes com NSCLC que falharam a quimioterapia avançada, e por isso a FDA dos EUA aprovou o erlotinibe como tratamento de segunda linha para o NSCLC avançado. Outras análises estratificadas mostraram que a sobrevivência foi significativamente prolongada em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR tratados com erlotinibe em comparação com o grupo placebo, enquanto a sobrevivência em pacientes sem amplificação genética não foi associada ao tratamento com erlotinibe. Vandetanibe (ZD6474): Também um inibidor de tirosina quinase (TKI) multidireccionado que actua simultaneamente sobre o receptor do factor de crescimento epitelial das células tumorais (EGFR), receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e RET tirosina quinase. Os resultados de um estudo clínico compararam a eficácia do vandetanibe e do gefitinibe em 168 casos de NSCLC avançado que tinham falhado a quimioterapia de primeira ou segunda linha. O vandetanibe prolongou significativamente a eficácia e o PFS em comparação com o gefitinib (8% e 1%, 11,9 semanas e 8,1 semanas, respectivamente; p=0,011). Outro estudo comparou a eficácia e toxicidade do TXT 75 mg/m2 + vandetanibe (100 mg ou 300 mg) ou TXT + placebo em 127 pacientes com NSCLC de fase IIIB-IV que tinham falhado a quimioterapia de primeira linha à base de platina. Os resultados mostraram que a eficiência, taxa de controlo de doenças e sobrevivência do grupo vandetanib 300 mg foram significativamente melhores do que as do grupo vandetanib 100 mg e do grupo apenas TXT (taxas de eficiência de 18%, 26% e 11%, respectivamente; taxas de controlo de doenças de 64%, 83% e 56% em cada grupo; tempos de sobrevivência de 18,7 semanas, 17,0 semanas e 12 semanas, respectivamente). Além disso, os resultados preliminares dos ensaios que avaliaram o vandetanibe em combinação com paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatina (AUC = 6) no tratamento de primeira linha da fase IIIB-IV NSCLC mostraram que o vandetanibe não aumentou significativamente os efeitos adversos. Bevacizumab (Avastin): Um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante sintetizado contra VEGF, com uma região variável de cadeia leve derivada do rato que se liga ao VEGF e uma região fixa de cadeia pesada derivada do homem e a maior parte da região de cadeia leve. A ligação específica de Avastin ao VEGF impede que este último se ligue aos receptores de superfície das células endoteliais Flt-1 e KDR, o que impede o VEGF de promover a proliferação de células endoteliais vasculares e a vascularização intra-tumoral, bloqueando assim o fornecimento de sangue, oxigénio e outros nutrientes essenciais ao crescimento tumoral e impedindo o crescimento tumoral e a metástase in vivo. Em 2005, investigadores do Vanderbilt-Ingram Cancer Center relataram os resultados de um ensaio clínico fase I/II de bevacizumab (Avastin) em combinação com erlotinib (Tarceva) para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas. 40 pacientes inscritos com cancro de pulmão não quimérico de células não pequenas foram tratados com a combinação de Avastin e Tarceva, e os resultados mostraram que a taxa de resposta objectiva foi de 20%, com um tempo de sobrevivência mediano global de 12,5 meses, em comparação com a taxa de resposta objectiva habitual de cerca de 10% para quimioterapia convencional ou apenas Tarceva no NSCLC, com um tempo de sobrevivência mediano entre 6 e 8 meses. Os efeitos secundários mais comuns no ensaio foram erupção cutânea ligeira a moderada, diarreia e proteinúria. Os resultados deste estudo sugerem a viabilidade e tolerabilidade da combinação de terapêuticas com alvos moleculares, e a sua demonstração preliminar de eficácia é encorajadora e fornece uma base para uma maior exploração da eficácia das combinações de medicamentos com alvos moleculares no tratamento de tumores. O ensaio ECOG4599 foi um ensaio aleatório fase II/III comparando a eficácia da combinação de paclitaxel-carboplatina ou combinação com bevacizumab (Avastin) em 878 pacientes com cancro do pulmão avançado de células não-químicas não pequenas (NSCLC). O estudo ECOG4599 inscreveu um total de doentes com NSCLC não aquoso de fase IIIB e IV de Julho de 2001 a Abril de 2004, e os doentes foram aleatorizados em dois grupos, um (444) submetido a quimioterapia com paclitaxel (200 mg/m2) combinado com carboplatina (AUC 6) e o outro (434) submetido a bevacizumab (Avastin, 15 mg/kg) para além da quimioterapia, ambos uma vez de 3 em 3 semanas. O ponto final primário foi a sobrevivência global, e os pontos finais secundários foram o tempo para a progressão e segurança da doença.