Em 2015, o NCCN publicou duas edições das suas directrizes para o diagnóstico e tratamento do cancro da bexiga, com algumas das novas directrizes actualizadas para o diagnóstico e tratamento do cancro da bexiga. Em comparação com tumores urológicos como o cancro do rim e da próstata, houve menos avanços no tratamento do cancro da bexiga, particularmente no cancro avançado da bexiga, mas ainda há desenvolvimentos contínuos.
Embora a China tenha uma grande população e seja o segundo maior país em termos de novos casos de cancro da bexiga, os dados da OMS mostram que o nosso país já é o principal país em termos de mortes por cancro da bexiga, pelo que o tratamento normalizado do cancro da bexiga, especialmente nas fases progressivas, é particularmente urgente. Neste artigo, explicaremos a secção de tratamento médico da directriz para que os oncologistas médicos e oncologistas urológicos na China possam compreender e seguir melhor a directriz e melhorar a sua compreensão do tratamento médico do cancro da bexiga em benefício dos pacientes.
I. Quimioterapia neoadjuvante para o cancro da bexiga
A quimioterapia é um componente importante do tratamento de pacientes com cancro da bexiga invasivo dos músculos. Há provas crescentes de apoio à quimioterapia neoadjuvante antes da ressecção total da bexiga para o cancro da bexiga em T2 ou T3. Dois estudos clínicos aleatórios mostraram um benefício de sobrevivência da quimioterapia neoadjuvante, particularmente em lesões com estágio clínico T3. Um deles incluiu 307 casos de cancro da bexiga invasivo dos músculos aleatorizados para ressecção radical da bexiga ou para cirurgia após 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante pré-operatória e mostrou que a quimioterapia neoadjuvante melhorou a sobrevivência mediana (77 vs 46 meses) e reduziu significativamente as taxas residuais de lesão, enquanto que a quimioterapia neoadjuvante não aumentou a mortalidade relacionada com o tratamento.
Uma meta-análise adicional de 11 estudos clínicos envolvendo 3005 doentes com cancro da bexiga mostrou que a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina melhorou a sobrevivência em 5 anos e a sobrevivência sem doenças. A edição de 2015 das directrizes NCCN recomenda portanto a quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina para pacientes com cancro da bexiga na fase T2 e mais além como prova de nível 1. Para pacientes com insuficiência renal, as directrizes NCCN não recomendam o uso de carboplatina como alternativa à cisplatina na quimioterapia neoadjuvante, e a quimioterapia neoadjuvante não é recomendada para tais pacientes.
Quanto à dosagem de regimes específicos, para além dos regimes MVAC tradicionais, os regimes MVAC dose-denso são mais bem tolerados, com um estudo clínico multicêntrico prospectivo de fase II mostrando um perfil de segurança superior e um tempo mais curto para a cirurgia com taxas de CR patológico semelhantes obtidas com regimes MVAC dose-denso. Outro ensaio clínico internacional multicêntrico randomizado (BA06 30894) investigou a eficácia da quimioterapia neoadjuvante com cisplatina + metotrexato + vincristina (CMV) e inscreveu 967 pacientes, com uma redução de 16% do risco de morte em pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante pré-operatória com CMV. Embora não haja grandes estudos clínicos de quimioterapia neoadjuvante com o regime GC, em combinação com estudos anteriores que demonstrem equivalência entre o regime GC e o regime MVAC convencional, o regime de quimioterapia neoadjuvante recomendado é o regime MVAC (DDMVAC) dose intensiva, regime GC ou regime CMV para 3-4 ciclos de tratamento.
II. estratégia de quimioterapia para a preservação da bexiga
A radioterapia combinada com quimioterapia simultânea à base de cisplatina (como agente de radiosensibilização) é actualmente a opção de tratamento mais comum e mais estudada para a preservação da bexiga no cancro da bexiga invasivo dos músculos. A TURBT completa é seguida por 40 Gy de irradiação externa (frequentemente 4 campos de radioterapia); e são dados dois ciclos de quimioterapia simultânea à base de cisplatina nas semanas 1 e 4. Após estes tratamentos de indução, a avaliação endoscópica é repetida, e se não for observado tumor na cistoscopia e a citologia e biópsia forem negativas, são adicionados 25 Gy de consolidação da radioterapia de irradiação externa combinada com um ciclo de quimioterapia à base de cisplatina. Vários estudos clínicos prospectivos mostraram esta abordagem como sendo eficaz, tais como o estudo RTOG 89-03 e o estudo RTOG 97-06.
Os seguintes regimes de sensibilização à radioterapia são todos considerados actualmente adequados para radioterapia simultânea com preservação máxima da bexiga após TURBT: cisplatina (recomendação classe 2A), cisplatina + 5-FU (recomendação classe 2A), 5-FU + mitomicina (recomendação classe 2A), cisplatina + paclitaxel (recomendação classe 2B), e gemcitabina de baixa dose (recomendação classe 2B). A inclusão é recomendada se estiverem disponíveis estudos clínicos apropriados.
III. quimioterapia pós operatória adjuvante para o cancro da bexiga
Para a quimioterapia adjuvante pós-operatória no cancro da bexiga, o nível de evidência de quimioterapia adjuvante pós-operatória no cancro da bexiga não é tão bom como o da quimioterapia neoadjuvante, uma vez que não existem estudos clínicos aleatórios de grandes amostras mostrando um benefício de sobrevivência da quimioterapia adjuvante sistémica, e alguns resultados de estudos clínicos contraditórios correspondentes não confirmam, nesta fase, que a quimioterapia adjuvante atrasa a recorrência ou prolonga a sobrevivência.
É geralmente aceite que os pacientes com cancro da bexiga com uma fase patológica de T2 e inferior, e sem metástases linfonodais, estão em baixo risco de recorrência e não são recomendados a receber quimioterapia adjuvante pós-operatória. Contudo, os dados actuais sugerem que a quimioterapia adjuvante pode ser capaz de atrasar a recorrência de tumores e metástases, e por isso o uso de quimioterapia adjuvante em pacientes recorrentes e de alto risco é viável. A quimioterapia adjuvante pós-operatória demonstrou reduzir a mortalidade em 30% neste grupo de pacientes de alto risco, particularmente se estes pacientes não estiverem a receber quimioterapia neoadjuvante no pré-operatório, e a quimioterapia adjuvante pós-operatória é geralmente recomendada com uma recomendação de provas de nível 2B.
Em geral, para pacientes com um estádio patológico de T3 ou superior, ou metástases linfonodais, podem ser utilizados pelo menos três ciclos de quimioterapia de combinação baseada em cisplatina (por exemplo, MVAC ou o regime mais comum de GC) na terapia adjuvante devido ao seu elevado risco de recorrência. As opções são CAP (ciclofosfamida + doxorubicina + cisplatina), regime MVAC, regime MVEC (metotrexato + vincristina + epirubicina + cisplatina), e regime GC (gemcitabina + cisplatina). Há falta de provas para apoiar o uso de quimioterapia adjuvante no carcinoma não-uroepitelial da bexiga (independentemente de qualquer fase).
IV. Tratamento do cancro metastásico da bexiga
O tratamento do cancro da bexiga inoperável e metastásico deve ser uma combinação de regimes baseados na quimioterapia. O regime MVAC tem sido comummente utilizado no passado, mas desde a introdução de agentes quimioterápicos como a gemcitabina e o paclitaxel, os novos regimes de quimioterapia têm desafiado os regimes originais. Num estudo clínico aleatório controlado fase III comparando o regime GC com o regime padrão MVAC para o cancro avançado da bexiga, a eficiência objectiva dos dois grupos foi de 49% contra 46%, e o seguimento a longo prazo mostrou tempos médios de sobrevivência de 14,0 meses contra 15,2 meses, e tempos médios PFS de 7,7 meses contra 8,3 meses, respectivamente, sem diferenças significativas, confirmando que o regime GC era equivalente ao regime MVAC padrão. O regime GC foi confirmado como sendo equivalente ao regime MVAC padrão, enquanto que o regime GC foi significativamente melhor do que o regime MVAC em termos de tolerabilidade.
Num outro estudo clínico da fase III, comparando o regime de MVAC dose-denso com o regime MVAC padrão, o seguimento mediano foi de 7,3 anos, com taxas de sobrevivência de 24,6% e 13,2% respectivamente, e o regime de MVAC dose-denso foi mais bem tolerado. Com base nos dois estudos clínicos controlados aleatorizados, as directrizes NCCN recomendam o regime de MVAC dose-denso versus o regime GC como prova de quimioterapia de primeira linha para cancro da bexiga inoperável ou metastásico. Em doentes com insuficiência renal, a gemcitabina em combinação com carboplatina e metotrexato em combinação com carboplatina e vincristina têm taxas de eficácia objectiva de 42% e 30%, pelo que as directrizes da NCCN consideram a carboplatina como uma alternativa à cisplatina em doentes com insuficiência renal.
O paclitaxel é também um agente quimioterápico eficaz para o cancro da bexiga, e a eficácia do paclitaxel em combinação com cisplatina e paclitaxel em combinação com gemcitabina foi demonstrada em estudos clínicos de fase I/II. Um estudo clínico aleatório controlado fase III (ECORT30987) comparando paclitaxel em combinação com cisplatina e gemcitabina num regime de combinação de três drogas (PCG) para carcinoma uroepitelial metastático mostrou taxas objectivas de eficiência de 55,5% versus 43,6%, tempos médios de sobrevivência global de 15,8 versus 12,7 meses, e tempos médios de PFS de 8,3 versus A incidência de neutropenia foi significativamente mais elevada no grupo das três drogas do que no regime GC, pelo que o Comité de Peritos das Directrizes NCCN não recomendou o regime PCG, uma vez que os pacientes tiveram um benefício limitado do mesmo.
No entanto, a análise subgrupo de pacientes com doença uroepitelial metastática de origem vesical mostrou um SO médio significativamente melhor no braço PCG do que no braço GC (15,9 vs 11,9 meses), pelo que o regime PCG pode ainda ser benéfico para alguns pacientes. Embora não recomendado pelas directrizes da NCCN, com base neste ensaio, o regime sem cisplatina acima referido, ou seja, paclitaxel em combinação com gemcitabina, poderia ser recomendado como tratamento de primeira linha para pacientes com insuficiência renal ou outras comorbilidades, com um nível de recomendação de 2B.
Não existem recomendações de tratamento padrão para o tratamento de segunda linha do cancro da bexiga metastásico, e as directrizes da NCCN recomendam fortemente que os doentes participem em estudos clínicos apropriados. Na prática, na ausência de estudos clínicos apropriados, regimes de agente único como o docetaxel, paclitaxel ou gemcitabina podem ser escolhidos como agentes de segunda linha, dependendo do regime de primeira linha utilizado, mas a eficácia da quimioterapia de segunda linha é limitada e as opções de tratamento mais eficazes ainda precisam de ser exploradas. Embora os inibidores do ponto de controlo imunitário, tais como o anticorpo monoclonal PD-L1 e o anticorpo monoclonal PD-1, sejam promissores no tratamento da segunda linha do cancro uroepitelial, não existem dados de ensaios clínicos de fase III correspondentes e as directrizes não fazem as recomendações correspondentes.
Os doentes com cancro da bexiga metastásico precisam de ser avaliados após 2-3 ciclos de quimioterapia e se a lesão for reduzida ou estável após revisão, o regime original de quimioterapia deve ser continuado durante 2 ciclos. Os pacientes com lesões primárias não previsíveis inicialmente mas que atinjam uma grande PR (remissão parcial) após a quimioterapia, e aqueles com apenas lesões ressecáveis isoladas remanescentes após a quimioterapia, podem ser considerados para cirurgia ou radioterapia, o que pode proporcionar um benefício de sobrevivência com a gestão acima referida. Após a ressecção completa da lesão, 2 ciclos adicionais de quimioterapia podem ser considerados, dependendo da tolerabilidade do paciente. Para pacientes que não consideram cirurgia ou radioterapia, recomenda-se geralmente um máximo de 6 ciclos de quimioterapia, dependendo da eficácia do medicamento. Se o tratamento for ineficaz após 2 ciclos ou se ocorrerem efeitos adversos graves, recomenda-se uma alteração do regime de tratamento, tendo plenamente em conta o estado geral do paciente, a extensão da lesão e o regime de tratamento de primeira linha.
V. Quimioterapia para o cancro da bexiga de origem não euro-epitelial
O principal tipo patológico de cancro da bexiga é o uroepitelial, mas ainda existe um pequeno número de tipos patológicos não uroepitelial, incluindo o adenocarcinoma, bem como o carcinoma escamoso. O tratamento destes pacientes deve ter uma base patológica e multidisciplinar, sendo a cirurgia ainda a base, sendo a radioterapia um componente importante do tratamento, e a quimioterapia menos praticada e geralmente administrada utilizando regimes sensíveis a estes tipos patológicos, tais como o fluorouracil e o paclitaxel para o carcinoma escamoso. Em geral, as recomendações de quimioterapia sistémica permanecem mais válidas para os tipos de cancro da bexiga não euro-epitelial.
VI. Resumo
As recomendações das directrizes de tratamento NCCN para todos os tipos de tumores são amplamente seguidas todos os anos. Para o cancro da bexiga, o tratamento do cancro progressivo da bexiga, especialmente o progresso do tratamento com medicina interna, deve ser muito inferior ao de outros tumores comuns, e esperam-se tratamentos eficazes de segunda linha, tais como terapia orientada e imunoterapia, mas com base na actual medicina baseada em provas, o NCCN ainda precisa de padronizar mais o tratamento de medicina interna para o cancro da bexiga na China, enfatizando a multidisciplinaridade tratamento integrado continua a ser o consenso básico para o tratamento do cancro progressivo da bexiga.