As doenças respiratórias são uma série de doenças que ocorrem no sistema respiratório, incluindo as leves, como o resfriado comum auto-limitado, e as graves, como a pneumonia bacteriana com risco de vida ou embolia pulmonar. Nos Estados Unidos, 100 milhões de pessoas sofrem de constipações e gripe todos os anos, e uma em cada sete pessoas no Reino Unido sofre de doenças crónicas das vias respiratórias, principalmente doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e asma brônquica. No Canadá, as doenças respiratórias são responsáveis por 10% das admissões hospitalares e 16% das mortes devido a doenças respiratórias. Na China, as doenças respiratórias são a terceira principal causa de morte, com aproximadamente 1 milhão de mortes e 5 milhões de perdas de mão-de-obra por ano. À medida que a economia se desenvolve e a investigação em medicina respiratória continua a avançar, foram feitos progressos significativos tanto na investigação básica como clínica em medicina respiratória. Este artigo irá rever os resultados da investigação realizada por peritos chineses nos últimos anos, incluindo novos desenvolvimentos na patogénese, prognóstico e tratamento das principais doenças respiratórias tais como DPOC, asma, cancro do pulmão, síndrome respiratória aguda grave (SRA), lesão pulmonar aguda/síndrome da angústia respiratória aguda (LPA/SDRA), infecções pulmonares, embolia pulmonar e síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS). Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) Segundo a Organização Mundial de Saúde, a DPOC será o primeiro fardo económico da doença na China e o quinto no mundo até 2020. Um grande inquérito por amostragem sobre a prevalência de COPD com base na função pulmonar mostrou que a prevalência de COPD era significativamente mais elevada em populações rurais, idosos, fumadores, baixo índice de massa corporal, baixa educação, cozinhas mal ventiladas, exposição ocupacional ao pó ou aos biocombustíveis, doenças pulmonares infantis e história familiar de doença pulmonar. Os poluentes internos, especialmente a utilização diária de biocombustíveis, podem ser outro factor de risco importante para a COPD nas zonas rurais do sul da China. Uma susceptibilidade genética parcial ao COPD foi agora elucidada. TNF-α e ErbB3 também estão envolvidos na patogénese da DPOC, e ambos também medeiam o papel do TACE no decurso da DPOC. Um estudo randomizado, duplo-cego, paralelo e controlado por placebo, mostrou que o carboximetilcolesterol da droga mucolítica era um agente eficaz na prevenção de exacerbações agudas em doentes chineses com DPOC. Além disso, o efeito preventivo do carboximetilcolesterol não se correlacionou com a gravidade da DPOC, do tabagismo ou dos corticosteróides inalados. Outro estudo mostrou que pequenas doses de teofilina de libertação prolongada, embora não melhorando a função pulmonar, foram bem toleradas e melhoraram os sintomas em pacientes com DPOC estável. O tratamento com salmeterol/fluticasona propionato (sulforafano, GlaxoSmithKline, UK) melhorou consistentemente a função pulmonar, a qualidade de vida e os sintomas em doentes com DPOC e foi bem tolerado na população chinesa; a melhoria da função pulmonar foi mais pronunciada em doentes com antecedentes de tabagismo prévio. Asma brônquica A asma brônquica é uma doença inflamatória crónica das vias respiratórias em que estão envolvidas numerosas células e citocinas. Os eosinófilos estão caracteristicamente presentes na luz das vias respiratórias dos doentes com asma brônquica e promovem a expressão de moléculas MHC classe II e moléculas costimulatórias in vivo, que por sua vez activam os linfócitos T. Os eosinófilos na luz migram para os gânglios linfáticos paratraqueais drenantes e acumulam-se na zona paracórtica rica em células T, estimulando assim a proliferação de linfócitos T específicos de antigénios in vivo. A migração e diferenciação in situ das células estaminais CD34+ promovem a eosinofilia inflamatória, e a aplicação de anticorpos contra o receptor de quimiocina 3 num modelo de rato de asma brônquica inibe a migração e diferenciação das células estaminais CD34+. Os ratos asmáticos expressam níveis elevados de interleucinas (IL)-4 e citocinas do tipo Th2 após estimulação antigénica. As células epiteliais das vias aéreas iniciam a resposta inflamatória através da libertação de mediadores inflamatórios sistémicos e regulam a rinite alérgica e a asma através de feedback imunopatológico. Estudos clínicos em doentes asmáticos mostraram que as moléculas B7-1/B7 2-CD28/CTLA-4 são expressas em graus variáveis na superfície de várias células e estão presentes como moléculas solubilizadas no soro de doentes com asma brônquica, o que é importante para manter a homeostase Th1/Th2. A função supressora das células T CD4+CD25+ é reduzida nos doentes alérgicos. As células T CD4+CD25+ suprimem as respostas Th2 através da desregulação das citocinas necessárias para a activação do Th2. Liu et al. realizaram um estudo comparativo sobre três loci polimórficos do gene ADA: ADA1, ADA2 e ADA6 em 120 doentes asmáticos chineses Han e 116 controlos saudáveis e mostraram que a sequência de ADN associada à susceptibilidade à asma foi localizada entre os loci ADA1 e ADA2. Esta poderia ser uma nova estratégia para o tratamento da asma brônquica. Os resultados dos modelos animais mostram que a vacinação precoce com BCG regula melhor a produção de citocinas Th1/Th2, reduzindo assim a inflamação alérgica das vias aéreas. Mais investigação sobre o papel de terapias específicas para as doenças alérgicas das vias aéreas poderia ajudar a estabelecer uma terapia combinada eficaz para a asma. Um estudo por questionário a 527 pacientes externos mostrou que, com ênfase na gestão a longo prazo da asma e na promoção de tratamento padronizado da asma nos últimos anos, houve uma melhoria significativa no nível geral de controlo da asma e um maior grau de sensibilização dos doentes para a doença. A Síndrome Respiratória Aguda SRA é uma doença infecciosa respiratória recentemente surgida que pode ser generalizada e o agente causador é uma nova estirpe de vírus corona que é provável que tenha tido origem na vida selvagem. O ambiente e a gestão da enfermaria são muito importantes na prevenção de um surto da SRA no hospital. Este surto da SRA tem-nos dado bons avisos e experiência para prevenir a recorrência de ataques de SRAS e HPAI. A patogénese da SRA é complexa, mas a explicação mais plausível é o dano directo às células alvo pelo SRA-CoV e o dano indirecto devido a disfunção do sistema imunitário secundário. O processo de imunopatologia no cérebro . A utilização do ELISA para a detecção da proteína N199 do SRA-CoV pode ser utilizada para o diagnóstico clínico e rastreio da infecção pelo SRA-CoV, e espera-se que o algoritmo de classificação da árvore de decisão da espectrometria de massa utilizado por Lu et al. para a identificação inicial da SRA seja uma ferramenta eficaz para o diagnóstico precoce. Os doentes com SRA podem ser protegidos da reinfecção com SRA-CoV por até 2 anos . Estudos com animais sugerem que o desenvolvimento de RNAs com interferências curtas tem aplicações promissoras como medicamentos para a terapia orientada para o coronavírus . Outro estudo retrospectivo mostrou que o uso de terapia hormonal em doentes com SRA não reduziu a mortalidade individual e os dias hospitalares, mas reduziu a mortalidade global e imediata e encurtou a duração total da hospitalização. Doença pleural A proteína-1 do canal de água pode estar envolvida no transporte de fluido pleural em condições patológicas. A expressão de aquaporina-1 em células pleurais mesoteliais de ratos é aumentada em efusão pleural tuberculosa (TPE) e pensa-se que esteja associada à formação de TPE. Espera-se que a interferência do ARN seja uma ferramenta útil para estudar o mecanismo da efusão pleural in vivo. A efusão pleural linfocítica é definida como uma efusão pleural em que o número de linfócitos é responsável por mais de 50% do total de leucócitos, sendo a malignidade e a pleurisia tuberculosa as principais causas, representando mais de 90% do total. O mecanismo de recrutamento de células T reguladoras CD4+CD25+ no espaço pleural está associado à produção local de IL-16 ou da quimiocina CCL22 por células pleurais. É importante distinguir entre TPE e MPE na prática clínica. Muitos estudos demonstraram que os ensaios IFN-γ são altamente sensíveis e específicos para o diagnóstico de efusões pleurais. Embora a deaminase adenosina seja valiosa para o diagnóstico de pleurisia tuberculosa, é menos precisa do que o IFN-γ em geral. O antigénio carcinoembriónico, o marcador tumoral mais utilizado, é uma ferramenta de diagnóstico muito útil para confirmar efusões pleurais malignas e é também frequentemente utilizado para diferenciar o mesotelioma pleural maligno do cancro do pulmão metastásico. As provas disponíveis não recomendam CA-125, CA 15-3, CA 19-9 e CYFRA 21-1 apenas para o diagnóstico de derrame pleural maligno, mas a meta-análise mostrou que a combinação de múltiplos marcadores tumorais é mais sensível. A detecção de receptores de gatilho solúveis em mielóide pleural-1 pode ajudar os médicos a distinguir se um derrame pleural é bacteriano ou de outra origem. Infecções pulmonares A patogénese da pneumonia por P. aeruginosa em doentes imunossuprimidos não é totalmente compreendida. Xu et al. demonstraram que a expressão do factor de crescimento de queratinócitos é menor num modelo de pneumonia em ratos imunossuprimidos do que em ratos normalmente imunocompetentes . A aspergilose pulmonar invasiva é uma forma comum de pneumonia necrosante. Estudos recentes demonstraram que as células dendríticas podem fagocitose Aspergillus conidia. As células dendríticas infectadas com IL-12 podem melhorar significativamente as respostas IFN-γ específicas de Aspergillus, melhorando assim a sobrevivência em doentes com pneumonia por Aspergillus . Sugere-se que as células dendríticas estimuladas por antigénios e a terapia genética IL-12 poderiam ser utilizadas como terapia adjuvante para a Aspergilose. Zhan et al. descreveram as características clínicas da aspergilose pulmonar invasiva (IPA) em doentes críticos com doença respiratória crónica (CRD) e avaliaram o valor do diagnóstico e tratamento precoces. Com a rápida expansão das lesões infiltrativas nos pulmões, verifica-se um rápido aumento das pseudomembranas brônquicas, dos leucócitos do sangue periférico e a deterioração das imagens. Os doentes que receberam tratamento antifúngico precocemente antes da infiltração sobreviveram. A aspergilose pulmonar invasiva (IPA) não é invulgar em doentes críticos com doença respiratória crónica (CRD) e o prognóstico é pobre. Espera-se que o diagnóstico precoce e o tratamento empírico baseado em características clínicas melhorem o prognóstico dos pacientes. Recentemente, He et al. elaborou a estrutura do vírus AIV aviário do N-terminus PB1 para o C-terminus PA a nível atómico. Um ensaio aleatório controlado de 120 voluntários chineses mostrou que as respostas imunitárias desencadeadas por uma pequena dose de vacina AIV inactivada mais adjuvante de hidróxido de alumínio hidratado eram essencialmente equivalentes às desencadeadas pelas vacinas adjuvantes ou adjuvantes livres do vírus split. Estudos clínicos sugerem que a imunoterapia passiva é uma opção viável para o tratamento da infecção por AIV. Houve também progressos significativos na investigação relacionada com a hipersecreção de muco. A hipersecreção do muco é uma característica das doenças inflamatórias crónicas, tais como asma brônquica, bronquite crónica, bronquiectasia e fibrose cística. O Gob-5 e o AQP5 são genes importantes que regulam a hipersecreção do muco na asma. Na inflamação crónica das vias aéreas, as células epiteliais das vias aéreas desempenham um papel regulador importante no sistema inflamatório global; IL-13, IL-4 e IL-9 são todas citoquinas importantes que causam hipersecreção de muco durante a inflamação das vias aéreas, e TNF-α também podem causar hipersecreção de muco através da sinalização PKC. Além disso, o receptor do factor de crescimento epitelial (EGFR) também pode causar hipersecreção de muco e proliferação de células epiteliais. O substrato cinase C (MARCKS), rico em alanina e cardamomielado, foi identificado como uma molécula reguladora central. Em conclusão, os mecanismos que regulam a secreção de muco e a expressão da mucina têm sido gradualmente elucidados. Cancro do pulmão A questão de saber se os regimes de quimioterapia baseados na cisplatina e na carboplatina são equivalentes no tratamento do cancro do pulmão progressivo de células não pequenas tem sido amplamente respondida, com a Meta-análise a não mostrar nenhuma vantagem significativa de sobrevivência nos grupos cisplatina ou carboplatina. Uma meta-análise recente mostrou que a citologia das lavagens pleurais pode contribuir significativamente para a sobrevivência e prognóstico dos doentes com cancro do pulmão. Chen et al. estudaram 97 doentes com cancro do pulmão não pequeno e descobriram que o factor tecidual (TF) promove a angiogénese enquanto o receptor activador do fibrinogénio do tipo urokinase-type (uPAR) promove a metástase dos gânglios linfáticos e da corrente sanguínea. A co-expressão do TF e uPAR pode desempenhar um papel importante na metástase e no prognóstico do NSCLC. O não diagnóstico de alguns tumores raros, como o sarcoma sinovial pulmonar primário, baseia-se na identificação microscópica de células epiteliais ou de fusos, ou na confirmação imunohistoquímica de coloração positiva para citoqueratina, proteínas de ondas e antigénios de membranas epiteliais. Lesão pulmonar aguda/síndrome de angústia respiratória aguda Recentemente, o tratamento da SDRA foi investigado e descobriu-se que a curcumina protege o corpo da lesão pulmonar aguda associada ao transplante pulmonar, inibindo a expressão mediada por NF-κB dos genes inflamatórios. As células estaminais mesenquimais da medula óssea e a angiopoietina-1 (Ang-1) têm efeitos sinérgicos no tratamento da lesão pulmonar aguda do tipo lipopolissacarídeo, e espera-se que as células estaminais mesenquimais da medula óssea modificadas com Ang-1 sejam uma nova estratégia para o tratamento da lesão pulmonar aguda. Sun et al. sugeriram que a curcumina (CUR) atenuou a lesão pulmonar aguda ao melhorar o stress oxidativo e ao inibir a expressão mediada por NF-κB de citocinas inflamatórias. Assim, a curcumina pode ser uma nova abordagem para o tratamento da lesão pulmonar de isquemia-reperfusão. Jin et al. mostraram que níveis elevados de IL-6 séricos em doentes com SDRA se correlacionavam com a gravidade da lesão pulmonar e podiam ser combinados com escores APACHEII para determinar o prognóstico da doença. A terapia de substituição renal contínua (TRC) pode reduzir os níveis séricos de IL-6, reduzir a duração da ventilação mecânica e a admissão na UCI, e reduzir a incidência de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV). A TRC pode ser o tratamento mais importante para a SDRA. Embolia pulmonar A função das células endoteliais à fibrina lise desempenha um papel importante na fisiopatologia da doença vascular pulmonar. A ligação do activador do fibrinogénio do tipo uroquina ao seu receptor pode ser uma via-chave para a expressão do activador do fibrinogénio do tipo uroquina. A detecção de uma única proteína ou a combinação de várias proteínas mais marcadores disponíveis, tais como o D-dímero D, melhorou consideravelmente a exactidão do diagnóstico de embolia pulmonar aguda. A tromboendarterectomia é um tratamento eficaz para o tromboembolismo pulmonar crónico. A insuficiência cardíaca direita, as relações de diâmetro interno e externo diastólico final do ventrículo direito e esquerdo e a troponina I cardíaca são todos factores independentes na determinação do prognóstico da doença. A detecção precoce da insuficiência cardíaca direita é benéfica para distinguir os doentes de alto risco. Um estudo de Pang (64) e Yin et al. descobriu que pacientes com tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) tinham danos no endotélio vascular pulmonar e desequilíbrios significativos nos sistemas de coagulação e fibrinolíticos. A combinação de plasma D-dímero, antitrombina III, proteína S, proteína C, trombomodulina, activador do fibrinogénio tipo tecido e activador do fibrinogénio-1 identificou melhor os desequilíbrios nos sistemas de coagulação e fibrinolíticos. A anticoagulação e a terapia trombolítica ajudam a equilibrar a coagulação e os sistemas fibrinolíticos em doentes com TEP e protegem a função das células endoteliais vasculares pulmonares. Síndrome da apneia obstrutiva do sono A meta-análise mostrou que a ventilação contínua com pressão positiva das vias aéreas não melhorou a qualidade de vida global dos pacientes com SAOS, mas melhorou o seu estado físico e mental. A concepção do estudo e os questionários de qualidade de vida são importantes para obter informações dos doentes e avaliá-los eficazmente. Contudo, os indicadores gerais de qualidade de vida podem não avaliar alterações importantes na qualidade de vida dos pacientes com SAOS. Num estudo de polimorfismos do gene transportador de 5-hidroxitriptamina em pacientes com SAOS chineses, Yue et al. descobriram que os genes transportadores de 5-hidroxitriptamina (associados a ritmos circadianos e respiratórios) estavam associados à susceptibilidade à SAOS, particularmente em pacientes do sexo masculino. Em doentes com SAOS combinados com hipertensão arterial, os microarussais motores recorrentes e a hipoxia que ocorrem no final da apneia são factores importantes que afectam os seus níveis de pressão sanguínea circadiana e podem levar a uma pressão sanguínea elevada à noite e durante o dia em doentes com SAOS. Os doentes com SAOS são propensos à insuficiência cardíaca congestiva, sugerindo que a SAOS tem um efeito prejudicial sobre a contratilidade miocárdica. Existe uma forte correlação entre o índice de trabalho miocárdico direito e esquerdo e o índice de hipoventilação da apneia. Assim, a SAOS anda frequentemente de mãos dadas com a função miocárdica direita e esquerda comprometida. Conclusões Foram feitos avanços significativos na investigação em medicina respiratória nos últimos 5 anos. Uma vez que os mecanismos moleculares das doenças respiratórias continuam a ser estudados, medidas preventivas e terapêuticas eficazes reduziram significativamente a morbilidade e mortalidade das doenças respiratórias. Grande parte da investigação hoje em dia envolve imunologia molecular, terapias orientadas e níveis de terapia genética. Apesar de estarem nas fases iniciais de descoberta, os resultados dos ensaios clínicos são encorajadores. Como a compreensão da patogénese das doenças respiratórias, dos factores de progressão da doença e dos alvos terapêuticos continua a melhorar, poderemos avaliar melhor o risco e o prognóstico da doença, e descobrir novas estratégias terapêuticas. Deve também reconhecer-se que, no campo da investigação em medicina respiratória, nos faltam resultados de investigação de ponta e estudos médicos baseados em provas sobre diagnóstico e tratamento. Além disso, devido à dificuldade em obter espécimes histológicos de pulmões humanos, a maior parte dos avanços acima mencionados em medicina respiratória provêm de estudos com animais. Devemos estar conscientes das diferenças entre seres humanos e animais e ser capazes de utilizar técnicas experimentais avançadas, tais como ratos transgénicos ou nocturnos, para conduzir a investigação. Ao mesmo tempo, precisamos de organizar mais estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, duplo-cegos, controlados em paralelo e com placebo. Em conclusão, o objectivo final da investigação de doenças respiratórias é reduzir os danos físicos e psicológicos causados pela doença e proteger as vias respiratórias e os pulmões das doenças. Para tal, é necessária mais investigação clínica e básica. Os investigadores em medicina respiratória têm um longo caminho a percorrer.