Descrição da doença
O citomegalovírus congénito (cCMV) é a infecção viral congénita mais comum nos seres humanos. É confirmado dentro de 2 semanas após o nascimento em crianças nascidas de mães infectadas com CMV e é causado por uma infecção intra-uterina. A incidência da infecção congénita por CMV é de 1,2% (0,9-1,3%) nos países subdesenvolvidos e 0,39% (0,3-0,5%) nos países moderadamente desenvolvidos. O citomegalovírus é um vírus de ADN do género Herpesvirus. Apenas 10% das infecções congénitas por VMC são sintomáticas, tais como microcefalia, hidrocefalia, calcificações intracranianas ou intra-abdominais, com uma taxa de mortalidade de 30-40%. Os restantes 90% nascem sem sintomas clínicos, mas 10%-15% terão sequelas, incluindo deficiência auditiva e retardamento mental.
Patogénese
O citomegalovírus humano é um vírus do herpes, um vírus de ADN com uma capa de duas camadas, de 150-200 nm de diâmetro, e o maior dos vírus do herpes. O vírus pode ser armazenado a -40C durante vários dias e é sensível a solventes lipídicos como o éter e o clorofórmio. 20% de tratamento com éter durante 2 horas, 560C durante meia hora e luz UV durante 5 minutos podem matar o vírus.
Classificação
As infecções por CMV são classificadas de acordo com o tempo de ocorrência, como se segue.
Infecção congénita: Refere-se a crianças nascidas de mães infectadas com CMV com infecção confirmada por CMV no prazo de 14 dias após o nascimento (inclusive) e é o resultado de uma infecção intra-uterina.
Infecção perinatal: Refere-se a crianças nascidas de mães infectadas com VMC que não têm infecção por VMC nos 14 dias após o nascimento, mas cuja infecção por VMC é confirmada dentro de 3 a 12 semanas após o nascimento, e é causada pelo bebé durante o nascimento ou através da sucção do leite materno ou contacto próximo.
Infecção pós-natal ou infecção adquirida: a infecção por CMV é detectada no recém-nascido após 12 semanas de vida.
Infecção em mães grávidas
A seroprevalência de CMV entre as mulheres em idade fértil está relacionada com o estatuto socioeconómico, com uma prevalência do grupo de 55% nos países desenvolvidos, em comparação com 85% nos países subdesenvolvidos. Em alguns estudos, a taxa de infecção entre mulheres em idade fértil na China é superior a 90%, e a taxa de infecção por CMV entre mulheres grávidas é de 79-97%, com uma taxa de infecção activa de 11,23%. As mães grávidas são frequentemente assintomáticas após a infecção e, portanto, muitas vezes desconhecem-na, mas estas mulheres grávidas infectadas podem actuar como fonte de infecção durante muito tempo e a CMV pode ser detectada no seu sangue, lágrimas, saliva, urina, líquido amniótico e secreções genitais. A gravidez em si pode aumentar a susceptibilidade da mulher ao CMV ou levar à activação de uma infecção latente. A infecção materna activa durante a gravidez (incluindo infecção primária, reinfecção exógena ou reactivação da infecção latente endógena) pode levar a infecção congénita no feto e no recém-nascido. A infecção materna por VIH, a prematuridade e a admissão numa unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) são todos factores de alto risco de infecção congénita por CMV.
Vias de transmissão
No útero a mãe é infectada e primeiro infecta a placenta, onde um grande número de glóbulos brancos se acumula no espaço intervilar e o vírus atravessa depois a barreira placentária para o feto. Outra via de transmissão é a passagem de glóbulos brancos infectados através dos vasos umbilicais para a circulação fetal, resultando na transmissão do vírus através do sangue. O vírus localiza-se principalmente no citoplasma das células do estroma endometrial, células endoteliais vasculares e leucócitos. O CMV pode ser excretado das vias urinárias ou do colo do útero durante o segundo trimestre, e o bebé pode ser infectado por contacto com as secreções do canal de parto ou sangue durante o parto; como o CMV está presente na saliva materna, leite materno e outras secreções, a infecção pós-natal é principalmente transmitida ao recém-nascido através do contacto próximo com a mãe e através do leite materno.
Factores que afectam a transmissão mãe-filho
1. infecção primária ou recorrente em mulheres grávidas: infecção primária refere-se à infecção inicial; infecção recorrente refere-se à activação de vírus endógenos latentes, ou reinfecção com uma estirpe diferente de vírus exógenos, ou um número maior da mesma estirpe de vírus. As infecções primárias são mais susceptíveis de transmitir VMC ao feto do que as reinfecções. A taxa de transmissão de mãe para filho de infecção primária em mulheres grávidas é de 30-40%, enquanto a taxa de transmissão de infecção recorrente é de 1,4-6%. A infecção primária ocorre em 1-4% das gravidezes, com um risco de 30-40% de transmissão de mãe para filho; as infecções recorrentes ocorrem em 10-30% dos casos, com um risco de 1-3% de transmissão viral. A taxa de desintoxicação na urina é 10 vezes maior nas infecções primárias do que nas reinfecções, e a taxa de sintomas e sequelas a longo prazo nos bebés é maior do que nas reinfecções. As infecções primárias também aumentam o risco de aborto e nado-morto. As sequelas ocorrem em 0,2% a 1,5% dos recém-nascidos de mulheres grávidas infectadas de forma recorrente, mas as sequelas graves são menos comuns.
A infecção congénita por CMV é causada por reinfecção em 30-50% das mulheres grávidas. As mães com reinfecção são imunes ao CMV e o feto é menos virulento quando infectado, mas a infecção não pode ser completamente evitada.
2. carga viral das mulheres grávidas: O nível de DNA CMV no sangue das mulheres grávidas indica a força da sua infecciosidade viral. Num estudo doméstico, as mulheres grávidas com número de cópias de ADN do HCMV <105 cópias/mL não tinham infecção intra-uterina, enquanto a taxa de infecção intra-uterina era de 18,75%, 28,57%, 33,33% e 60% quando o número de cópias de ADN era de 105, 106, 107 e 108 cópias/mL, respectivamente. Quando a quantidade de DNA CMV no sangue atinge 2,62 x 105 cópias/mL ou mais, a infecção intra-uterina deve ser considerada uma possibilidade.
Se a mãe for infectada na fase inicial da gravidez, pode causar malformações congénitas, aborto e natimorto devido ao desenvolvimento prejudicado dos tecidos e órgãos fetais. Se a mãe for infectada nas fases finais da gravidez, a infecção pode causar danos no fígado, pulmões e rins do feto, uma vez que os tecidos e órgãos fetais já estão bem desenvolvidos. As células infectadas podem ser infiltradas por neutrófilos, linfócitos, plasmócitos, monócitos, etc. As células infectadas são afectadas pela replicação maciça de CMV, formando alterações gigantescas de células e corpos de inclusão intracelular.
4. estatuto socioeconómico e amamentação: As condições económicas familiares têm também um impacto na infecção por CMV em mulheres grávidas. Estudos estrangeiros descobriram que 64,5% das mulheres grávidas no grupo de alto rendimento eram seronegativas para anticorpos CMV (um grupo susceptível), dos quais 1,6% tinham infecção primária durante a gravidez; 23,4% das mulheres grávidas no grupo de baixo rendimento eram seronegativas para anticorpos CMV, e 3,7% tinham infecção primária. As taxas de transmissão intra-uterina foram semelhantes nos dois grupos (39% e 31%, respectivamente). Entre as infecções congénitas por CMV, 25% foram causadas por infecções primárias no grupo de baixo rendimento e 63% no grupo de alto rendimento. A maior proporção de indivíduos susceptíveis no grupo de rendimento elevado também teve uma maior incidência de infecção primária e um maior impacto sobre o feto. É um grupo de alto risco para a infecção primária por CMV.
O citomegalovírus é excretado no leite materno e pode ser transmitido ao bebé através do aleitamento materno. Os bebés a termo nascidos de mães com infecção por CMV são na sua maioria assintomáticos e têm um menor risco de sequelas neurológicas e surdez, pelo que os bebés a termo nascidos de mães com infecção por CMV podem continuar a ser amamentados, uma vez que a amamentação não conduz necessariamente à infecção em recém-nascidos neste momento, e os benefícios da amamentação superam os riscos de infecção. No entanto, em bebés prematuros, de baixo peso à nascença e de muito baixo peso à nascença, alimentar o leite materno de uma mãe seropositiva com VMC pode levar à infecção por VMC devido ao seu sistema imunitário subdesenvolvido. A pasteurização (65°C durante 30 minutos) é eficaz na erradicação da infecciosidade do citomegalovírus do leite materno; o descongelamento por congelação (-200C) reduz a infecciosidade do CMV nas amostras de leite materno in vitro, mas não erradica completamente o risco.
Diagnóstico da infecção por CMV
(i) Diagnóstico da infecção por CMV em mulheres grávidas
A maioria das mulheres grávidas com infecção por CMV não apresenta sintomas clínicos óbvios, com menos de 5% a apresentar sintomas e muito poucas a apresentar síndrome de mononucleose. Os sintomas comuns são febre persistente, mialgia e gânglios linfáticos inchados, e é difícil para uma mulher grávida perceber que está infectada e que a infecção foi transmitida ao feto. É aconselhável fazer um teste serológico de CMV antes da gravidez para determinar se a mulher alguma vez foi infectada com CMV, e aqueles que são negativos para anticorpos específicos são considerados susceptíveis. Uma mudança de anticorpos característicos negativos para positivos após a gravidez pode levar a um diagnóstico de infecção primária. Os anticorpos CMV-IgM são um indicador de infecção aguda ou recente e podem ser observados em infecções primárias, reinfecções exógenas ou reactivação de infecções endógenas latentes e podem permanecer positivos por até 18 meses. Pode ser detectado 6-9 meses após a fase aguda da infecção primária e pode ser falso positivo no caso de outras infecções como o microvírus B19 e a infecção por EBV.
A maioria das mulheres grávidas tem uma infecção primária CMV-IgM positiva e IgG negativa, ou uma mudança positiva de IgM e/ou IgG de negativo para positivo ou um aumento significativo da potência com 3 semanas de intervalo. A maioria das mulheres que foram infectadas com CMV antes da gravidez e têm um soro positivo CMV-IgG pode ainda ser infectada através da placenta se a CMV latente no corpo for activada durante a gravidez ou se forem reinfectadas com CMV exógena, e se depois a IgM for positiva.
A avidez CMV-IgG é actualmente o teste mais fiável para determinar a infecção primária. A avidez de anticorpos representa a capacidade dos anticorpos multivalentes de se ligarem a antigénios multivalentes. Os anticorpos produzidos durante a infecção primária têm uma afinidade muito menor para os antigénios do que os produzidos durante a reinfecção. À medida que a resposta imunitária amadurece, a afinidade aumenta lentamente, pelo que a baixa afinidade representa uma infecção aguda ou recente pelo CMV. A afinidade de anticorpos medida às 16-18 semanas de gestação identifica todas as mulheres grávidas com potenciais infecções fetais e neonatais com 100% de sensibilidade. No entanto, a sensibilidade diminui significativamente após 20 semanas de gestação para 62,5%.
Diagnóstico neonatal
1. sintomas clínicos: A maioria das infecções por CMV são assintomáticas ao nascimento, e apenas 10% são infecções sintomáticas que se podem manifestar como infecções sistémicas, com microcefalia e calcificações periventriculares detectadas por ultra-sons cranianos ou TAC. Em alguns casos, a pneumonia infantil pode ser causada por infecção por CMV. No entanto, a pneumonia ocorre frequentemente nos primeiros meses de vida e por isso não é facilmente distinguida de outras causas de pneumonia. As lesões oculares também podem ocorrer no período neonatal, sendo a corioretinite, as cataratas e a cegueira responsáveis por 10-20% dos casos. Outros órgãos podem ser danificados, incluindo surdez, hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia e púrpura trombocitopénica. Pode também manifestar-se como um único órgão danificado, tal como trombocitopenia simples, hepatite CMV (obstrução biliar intra e extra-hepática, icterícia); 90% dos casos são infecções insidiosas, assintomáticas à nascença, com um posterior aparecimento de sintomas, tais como hepatite, com um aumento gradual das transaminases, perda de apetite, náuseas e vómitos. Sintomas neurológicos, tais como atraso mental e deficiência auditiva, também podem ocorrer.
2. testes serológicos No diagnóstico da infecção congénita por CMV, os testes serológicos são menos sensíveis e menos específicos do que os testes virais. A CMV-IgG em recém-nascidos pode vir da mãe através da placenta, enquanto os anticorpos IgM não podem passar através da placenta, pelo que um anticorpo CMV-IgM positivo dentro de 2-3 semanas após o nascimento indica infecção congénita por CMV, mas há também falsos positivos e falsos negativos. Cerca de 27% dos bebés infectados não produzem IgM e os anticorpos IgM negativos não excluem a possibilidade de infecção pelo HCMV.
3. técnica de cultura rápida: Este método pode detectar CMV em 24 a 48 h. Após adicionar amostras de diagnóstico à monocamada de células, são adicionados anticorpos rotulados com imunofluorescência ou imunoperoxidase para detectar antigénios precoces produzidos por células infectadas com CMV.
4. isolamento do vírus e técnicas de PCR: O sangue, urina, saliva e outras amostras são colhidas e inoculadas em fibroblastos e cultivadas para isolar o vírus, que é o padrão de ouro para o diagnóstico. No entanto, não é muito utilizado, uma vez que o seu desempenho é pesado. A reacção em cadeia da polimerase (PCR) é amplamente utilizada para detectar o genoma CMV, e a sua sensibilidade e especificidade dependem da gama de genes CMV utilizados na sonda e do método utilizado. Embora mais sensível, a PCR aninhada também aumenta o risco de falsos positivos. Embora sensível, este método não faz distinção entre infecção primária e secundária. Tem sido sugerido que um CMV-DNA de plasma positivo indica uma infecção activa.
5) Detecção de antigenemia do CMV: Imuno coloração para o antigénio CMVpp65 em leucócitos e a sua detecção é útil para o diagnóstico precoce da infecção pelo CMV ou para prever o seu aparecimento. É agora amplamente utilizado em pacientes de transplante de órgãos e em pacientes infectados com VIH com infecções graves por CMV, tais como retinite por CMV e pneumonia intersticial, para previsão de morbilidade e determinação de resultados. O diagnóstico de infecção intra-uterina por CMV pode ser confirmado com antigenemia positiva, mas a sua sensibilidade é de apenas 45,5%.
6. ultra-som: O ultra-som pode ser usado para determinar o prognóstico da infecção por CMV. As principais anomalias de ultra-som incluem calcificação periventricular e ventricular, aumento ventricular, formação de sacos, e danos cerebelares. As crianças com sinais laboratoriais e clínicos de CMV são mais propensas a ter anomalias de ultra-sons cerebrais. A TC craniana não é tão superior à ecografia, enquanto que a RM craniana pode falhar as calcificações, mas pode detectar mais anomalias do que a ecografia, tais como migração neural prejudicada, distrofia cerebral da matéria branca, mielinização retardada, e cistos que são perdidos pela ecografia. Portanto, na infecção congénita sintomática por CMV, a ecografia pode ser usada como instrumento de rastreio para estimar o prognóstico e é mais económica e conveniente do que outros métodos de imagem e pode ser feita à beira do leito.
7. rastreio auditivo: Como a deficiência auditiva pode ocorrer após a infecção por CMV, o rastreio auditivo regular, incluindo os potenciais evocados auditivos, deve ser realizado em bebés com infecção por CMV para detecção precoce da deficiência auditiva e tratamento atempado.
Infecção congénita por CMV e sequelas a longo prazo
1. surdez neurológica (SNHL): De todas as sequelas causadas pela CMV congénita, a SNHL é a mais comum e importante e pode ser a única manifestação da infecção CMV congénita, e a perda auditiva pode progredir e agravar-se ao longo da infância. A SNHL ocorre em 35-65% dos recém-nascidos sintomáticos com infecção congénita por CMV e 7-15% dos casos assintomáticos. 12% da surdez bilateral congénita é causada por CMV congénita.
A surdez causada pela infecção por CMV não é evidente no período neonatal, mas progride gradualmente durante a infância. Num estudo de recém-nascidos com infecção congénita assintomática por CMV, verificou-se que a SNHL ocorreu em 7,2%, metade dos quais tinha uma deficiência auditiva agravada. A sua idade média era de 18 meses. A SNHL de início tardio ocorreu em 18,2%, com uma idade média de 27 meses. Os recém-nascidos com infecção congénita por CMV devem ser monitorizados durante toda a infância para detecção precoce da SNHL, e o rastreio auditivo dos recém-nascidos pode detectar menos de metade de toda a SNHL devido à infecção congénita por CMV. Uma vez que a SNHL é progressiva, o rastreio auditivo deve ser combinado com o rastreio CMV. Quando os recém-nascidos têm indícios de infecção por CMV e um ecrã auditivo normal, estas crianças devem ser monitorizadas para detectar indícios de SNHL durante toda a infância. Os corpos de inclusão viral podem invadir o fluido endolinfático e ectolíptico do vagus em casos de viremia, causando degeneração e perda de células capilares internas e externas, mas o mecanismo é desconhecido. Além disso, a ocorrência de SHNL está associada à susceptibilidade genética do hospedeiro ao CMV. A maioria dos recém-nascidos com infecção congénita por CMV são assintomáticos à nascença, mas 15% têm perda auditiva sensorial até 72 meses de vida. Além disso, a carga viral está associada à SNHL, e aqueles que desenvolvem a SNHL têm uma carga viral mais elevada. A SNHL é menos provável de ocorrer quando a carga viral é < 1000 cópias por 105 leucócitos polimorfonucleares.
2. CMV e epilepsia: Em bebés recém-nascidos infectados com CMV, ocorrem sequelas neurológicas em 90% dos que apresentam sintomas e 10-15% dos que não apresentam sintomas. As principais são retardamento mental, paralisia cerebral, deficiência visual e convulsões, mas a relação entre infecção por CMV e epilepsia tem sido pouco estudada, uma vez que as convulsões são geralmente descritas. Um estudo japonês sobre infecção congénita por CMV e epilepsia revelou que das 19 crianças com infecção congénita por CMV, um total de 7 desenvolveram epilepsia, das quais 6/16 (38%) eram infecções sintomáticas por CMV e 1/3 (33%) eram crianças assintomáticas. Não houve diferença na ocorrência de epilepsia entre os dois grupos. 3 casos desenvolveram-se dentro de 1 ano de idade e 4 casos desenvolveram-se entre 1 e 4 anos de idade, com uma idade média de início de 20 meses. Tipos de convulsões: espasmos infantis em 3 casos, convulsões parciais em 3 casos e convulsões parciais com convulsões clónicas tónicas generalizadas em 2 casos.
Ideias erradas dos pais
Quando uma criança é diagnosticada com infecção por CMV ou hepatite CMV, os pais consideram-na inacreditável. Muitas mães pensam que como poderiam ter contraído CMV quando tudo estava normal durante a gravidez? Outras mães pensam que foram testadas para anticorpos contra o CMV durante a gravidez e que foram confirmadas como estando livres do vírus, portanto, como pode o seu filho ser infectado com CMV? Isto acontece porque a maioria dos adultos com CMV são assintomáticos, e se o são, são muito suaves e não se distinguem facilmente de uma constipação. Além disso, os testes virológicos de mulheres grávidas em obstetrícia são geralmente feitos nas fases iniciais da gravidez, na maioria dos casos nos primeiros três meses de gravidez. Contudo, só porque se confirma que uma mulher grávida está livre de infecção no primeiro trimestre, não significa que esteja livre de infecção durante toda a sua gravidez. A infecção nas fases iniciais da gravidez pode levar a abortos espontâneos e malformações, enquanto que a infecção nas fases finais da gravidez pode não só ser assintomática, mas também resultar num recém-nascido sem anomalias ou hiperbilirrubinemia inexplicada.
Tratamento
Os bebés infectados com CMV podem ser desintoxicados durante meses ou mesmo anos, pelo que é importante isolar as mulheres grávidas para evitar que sejam infectadas. A doença é difícil de tratar e o principal medicamento actualmente utilizado na China para tratar a infecção por CMV é o ganciclovir.
Ganciclovir GCV é um medicamento anti-herpesvirose de largo espectro que é eficaz contra a CMV e é o primeiro medicamento sintético aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento da retinite CMV e a prevenção da infecção por CMV após transplante de órgãos. GCV intravenoso 5mg/kg. é suficiente para inibir o CMV no líquido subretinal, líquido cerebrospinal e tecido cerebral. a maior parte do GCV é excretado na urina com uma semi-vida depurada de 2 a 3 horas e é necessária uma dose reduzida para a função renal deficiente. A farmacocinética em recém-nascidos é semelhante à dos adultos. A protecção contra a deficiência auditiva em recém-nascidos pode ser mantida por mais de um ano com 6 mg/kg intravenosos duas vezes por dia durante 6 semanas. A biodisponibilidade do ganciclovir oral é muito baixa, com menos de 10% de absorção.
O principal efeito secundário do GCV é a mielossupressão, uma granulocitopenia relacionada com a dose que ocorre em 40% dos doentes e é reversível com a descontinuação do medicamento. 20% dos doentes desenvolvem trombocitopenia (≤50,000) e 2% têm anemia. Um pequeno número de doentes experimenta dores de cabeça, confusão, alucinações, pesadelos, ansiedade, ataxia, convulsões, febre, erupção cutânea, enzimas anormais do fígado sanguíneo, e insuficiência renal. Foi também demonstrado que o GCV é mutagénico, cancerígeno e teratogénico em estudos pré-clínicos com animais. No entanto, isto não foi confirmado nos seres humanos. Ganciclovir é limpo pelos rins e, portanto, a dose deve ser reduzida na presença de insuficiência renal. A resistência pode ocorrer durante o tratamento, mas não houve relatos de infecção neonatal congénita por CMV com tratamento com GCV, resultando em resistência.
Como o GCV só está disponível em formulações intravenosas e é administrado duas vezes por dia, é difícil para os pais das crianças aderir ao tratamento a longo prazo. Uma formulação oral chamada valganciclovir, um medicamento precursor monovalino para o GCV que é rapidamente convertido em GCV após absorção oral, esteve disponível no estrangeiro e foi aprovada pela FDA dos EUA em 2000 para o tratamento da retinite por CMV em doentes com SIDA combinada com CMV, e posteriormente aprovada para a prevenção do CMV em receptores de transplante de órgãos sólidos. estudos farmacogenéticos do xarope de valganciclovir oral foram concluídos em recém-nascidos. Contudo, este medicamento não está actualmente disponível na China e espera-se que venha a ser introduzido no país num futuro próximo. Outros medicamentos anti-CMV incluem fosfonato e cidofovir, mas são raramente utilizados em recém-nascidos devido aos seus efeitos secundários.
Experiência: Seis semanas de tratamento intravenoso do GCV para a infecção congénita sintomática por CMV melhoraram os potenciais evocados auditivos aos seis meses, e para aqueles com audição normal à entrada, esta permaneceu normal aos seis meses. 84% das pessoas com GCV tinham melhorado ou mantido a audição normal aos seis meses, em comparação com 59% dos controlos que melhoraram ou permaneceram estáveis. Os potenciais evocados auditivos de tronco cerebral foram realizados em 43 crianças antes e aos 12 meses de tratamento e verificou-se que 21% do grupo tratado com GCV tinha aumentado a deficiência auditiva em comparação com 68% do grupo de controlo.
Não existe um regime de tratamento uniforme para o tratamento de GCV no país ou no estrangeiro, mas muitos estudos estrangeiros sobre o tratamento da infecção neonatal por CMV utilizaram um regime de 6mg por kg de peso corporal por dia durante 6 semanas para a eficácia clínica e o prognóstico.
A maioria dos alvos de tratamento são pacientes sintomáticos infectados com CMV.
Situação actual do tratamento e recomendações de tratamento na China
As indicações e tratamento da infecção congénita por CMV na China ainda são confusas. Algumas indicações são demasiado amplas, por exemplo, alguns médicos começam o tratamento assim que os anticorpos IgM CMV são positivos ou o ADN CMV é detectado na urina, e a maioria usa um curso de tratamento de duas semanas, mas a taxa de recorrência é elevada. Recomenda-se, portanto, que os bebés assintomáticos com infecção confirmada por CMV sejam monitorizados quanto à função hepática, neurodesenvolvimento e testes auditivos regulares, em vez de serem tratados imediatamente com GCV, e que o tratamento só deve ser considerado quando estiverem presentes sinais e sintomas de infecção por CMV. Por exemplo, o tratamento só deve ser considerado se o bebé tiver hepatite, deficiência auditiva ou anomalias de desenvolvimento neurológico, e os pais devem ser informados dos efeitos secundários e dos possíveis riscos da medicação e tomar uma decisão cuidadosa. Uma vez tomada a decisão de administrar um tratamento antiviral, tente permanecer em tratamento durante 4-6 semanas, caso contrário existe o risco de recaída após a interrupção da medicação.