O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é a forma mais comum de linfoma não-Hodgkin (NHL), representando 30% a 40% do NHL. Na última década, avanços marcantes no tratamento do DLBCL foram feitos com o uso do anti-CD20 rituximab(R) monoclonal de anticorpos. Vários ensaios clínicos multicêntricos internacionais de rituximab em combinação com quimioterapia estabeleceram estratégias para estratificar o tratamento de DLBCL com base no risco do Índice Prognóstico Internacional (IPI), idade e outros factores. Estes estudos mostram que o tratamento da DLBCL está a tornar-se cada vez mais refinado e preciso, com ênfase no tratamento estratificado e proporcional. No entanto, os grandes progressos alcançados também levantaram muitas questões novas, cuja resolução ainda requer, sem dúvida, ensaios clínicos prospectivos multicêntricos. Além disso, estas descobertas são de origem estrangeira, e dadas as diferenças genéticas entre as populações orientais e ocidentais, é necessário realizar um ensaio clínico prospectivo multicêntrico para pacientes DLBCL na China, a fim de estabelecer a melhor estratégia de tratamento para DLBCL na população nacional.
Tratamento de primeira linha de DLBCL Sun Zhiqiang, Departamento de Hematologia, Hospital Afiliado da Universidade Médica de Guizhou
Para o tratamento primário, os pacientes são tratados a três níveis diferentes de DLBCL, principalmente com base na idade e no risco de IPI em idosos (>60 anos), jovens de baixo risco [corrigido IPI de idade (aaIPI) pontuação 0-1] e jovens de alto risco (aaIPI pontuação 2-3) DLBCL.
DLBCL Idosos Vários ensaios clínicos internacionais multicêntricos prospectivos e randomizados estabeleceram o estatuto de tratamento de primeira linha do regime R-CHOP. Por exemplo, o estudo GELA em França e o estudo RICOVER-60 do grupo de estudo alemão Highly Malignant Non-Hodgkin’s Lymphoma (DSHNHL) mostraram que o grupo R-CHOP teve melhor sobrevivência sem eventos (EFS), sobrevivência sem progressão (PFS), sobrevivência sem doenças (DFS) e sobrevivência global (OS) do que o grupo CHOP. Além disso, o estudo RICOVER-60 sugere que 6 cursos de R-CHOP-14 são a melhor opção para DLBCL primários mais antigos.
Os dados de seguimento de 34 meses do estudo MInT em DLBCL jovens de baixo risco mostraram que o rituximab combinado com o grupo de quimioterapia (413 casos) tinha EFS de 3 anos (79% versus 59%, p<0,0001) e OS (93% versus 84%, p=0,0001) significativamente melhor do que o grupo de quimioterapia sozinho (411 casos). Comparando os diferentes regimes de quimioterapia, os EFS e OS de 3 anos foram comparáveis entre os grupos R-CHOP-21 e R-CHOEP-21, e portanto o regime de 6 cursos R-CHOP-21 é recomendado para jovens doentes DLBCL primários de baixo risco.
DLBCL jovem de alto risco Para pacientes jovens com uma pontuação aaIPI de 2 a 3 não há opção de tratamento aceite e a principal estratégia de tratamento é rituximab em combinação com quimioterapia de alta dose ou altamente intensiva seguida de transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas (ASCT) em remissão. Os resultados do estudo italiano GIMURELL mostraram que os 4 anos FFS e OS deste tratamento foram 73% e 80% respectivamente, significativamente melhores do que os controlos históricos (44% e 54%, p=0,001 e 0,002) e bem tolerados pelos pacientes.
Terapia de manutenção O estudo ECOG 4494 sugeriu que a terapia CHOP + rituximab de manutenção (MR) melhorou significativamente o regime FFS de 2 anos em comparação com o regime CHOP sozinho (74% versus 45%, P<0,001), enquanto não houve diferença significativa entre os grupos R-CHOP e R-CHOP + MR (77% versus 79%, P=0,81). Portanto, os pacientes após a remissão induzida por rituximab+chemotherapia podem não receber terapia de manutenção de rituximab.
Tratamento de DLBCL refractário recidivado
A principal estratégia de tratamento para DLBCL refractário recaído é o ASCT após indução de remissão com rituximab combinado com quimioterapia.
O ensaio clínico prospectivo randomizado HOVON demonstrou que em doentes com linfoma CD20-positivo recaiu progressivamente agressivo (89% a 91% dos doentes com DLBCL), a taxa de remissão objectiva (ORR) para o tratamento R-DHAP foi de 75%, significativamente superior aos 54% no grupo apenas com DHAP (p=0,01). Com um seguimento médio de 24 meses, EFS e PFS no grupo R-DHAP foram 50% e 52% respectivamente, também significativamente melhores do que 24% (P<0,001) e 31% (P< 0,002) no grupo DHAP. A adição de rituximab à quimioterapia de indução também foi benéfica em pacientes refractários recaídos submetidos a ASCT. Um estudo retrospectivo mostrou que 22 pacientes que recebiam R-DHAP + ASCT tinham um SO de 2 anos significativamente mais elevado do que os controlos históricos (74% contra 33%, P=0,0424).
Com o uso generalizado de rituximab no tratamento de primeira linha de DLBCL, a terapia de salvamento para pacientes com recaída-refractários após rituximab+chemoterapia tornou-se outro foco de investigação actual. No estudo GELA LNH 98-5, o rituximab combinado com a terapia de salvamento não melhorou a sobrevivência de 2 anos após recaída em doentes tratados com quimioterapia R-CHOP (p=0,23). Contudo, Palacios et al. relataram que pacientes com linfoma que tinham recaído e progredido após a quimioterapia tipo R-CHOP ou R-CHOP foram novamente melhor tratados com regimes contendo rituximab.
O estado terapêutico da radioterapia em DLBCL
O papel da radioterapia na DLBCL tem sido historicamente controverso. Na era pré-rituximab, o estudo SWOG 8736 sugeriu que a CHOP combinada com radioterapia de campo envolvida (IFRT) reduziu o número de sessões de quimioterapia em pacientes com fase I ou II sem uma grande massa, enquanto o estudo GELA LNH 93-1 mostrou que a quimioterapia forte como o regime ACVBP era superior à CHOP + IFRT.o estudo ECOG 1484 mostrou que 8 cursos de tratamento de CHOP para alcançar a CR seguida pela administração de O estudo ECOG 1484 mostrou que a consolidação do IFRT após 8 cursos de CHOP a CR melhorou o DFS e controlou os sintomas locais, enquanto o estudo GELA 93-4 mostrou que 4 cursos de CHOP com e sem IFRT eram comparáveis em termos de EFS e OS.
Após a introdução do rituximab, o estudo SWOG 0014 mostrou que em doentes com DLBCL precoce com aaIPI=0 e sem grande massa, 3 cursos de R-CHOP + IFRT resultaram num OS de 4 anos de 92%, o que foi comparável ao estudo MInT e, portanto, as directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2009 recomendam que em doentes com DLBCL precoce sem grande massa, 3 cursos de R-CHOP + IFRT São dados 3 cursos de R-CHOP + IFRT ou 6 a 8 cursos de R-CHOP.
É evidente que a radioterapia pode beneficiar alguns doentes com DLBCL precoce. Então, quem pode beneficiar com isto? O estudo Sehn et al sugere que os resultados de PET podem ser um preditor de radioterapia em pacientes com DLBCL precoce, e que os pacientes com PET negativo após 3 cursos de R-CHOP não necessitam de radioterapia.
Linfoma mediastinal de grandes células B
O linfoma mediastinal de grandes células B (PMBCL) é um subtipo específico de DLBCL e representa aproximadamente 6% a 10% de DLBCL. Estudos retrospectivos demonstraram que os regimes de quimioterapia de dose melhorada (por exemplo MACOP-B, VACOP-B) são superiores aos regimes CHOP ou semelhantes ao CHOP para o tratamento de primeira linha de PMBCL. Como as células PMBCL expressam o CD20, pode a introdução do rituximab melhorar a sua eficácia? Não existe uma conclusão definitiva sobre isto, mas vários dos ensaios clínicos acima mencionados de rituximab em DLBCL incluíram pacientes com PMBCL, por exemplo o estudo MInT incluiu 11% do número total de pacientes com PMBCL, pelo que se assume que rituximab em combinação com quimioterapia pode melhorar ainda mais a eficácia em PMBCL. Dunleavy et al. compararam a eficácia do DA-EPOCH com R-DA-EPOCH em doentes com PMBCL primária, com um seguimento médio de 8,6 anos e 3,4 anos nos dois grupos, respectivamente, com 100% OS e 94% EFS no grupo R-DA-EPOCH em comparação com 94% (p=0,1) e 64% (p=0,036) no grupo DA- EPOCH os investigadores concluíram que o rituximab pode melhorar a eficácia do PMBCL.
Dado que a maioria dos pacientes com PMBCL têm uma grande massa mediastinal que pode não ser completamente eliminada apenas pela quimioterapia, o IFRT tem sido normalmente utilizado em pacientes com PMBCL. Dunleavy et al. também sugeriram que a radioterapia poderia ser dispensada no contexto da quimioterapia R-DA- EPOCH. Portanto, a necessidade de radioterapia em pacientes com PMBCL e a proporção de pacientes que necessitam de radioterapia precisa de ser mais esclarecida.