A infecção por Citomegalovírus (CMV) é uma complicação comum da terapia imunossupressora após transplante de órgãos sólidos e medula óssea. Na maioria dos casos, a profilaxia e tratamento com ganciclovir é bem sucedida, mas nos últimos anos a incidência de infecções com mutantes CMV resistentes ao ganciclovir tem aumentado. A leflunomida, utilizada como medicamento imunossupressor em doenças reumáticas, pode ser uma opção de tratamento eficaz neste contexto, uma vez que também tem efeitos antivirais. Neste relatório de caso, um homem com 60 anos de idade, seronegativo CMV, recebeu um transplante renal de um doador seropositivo CMV. Uma biópsia pós-transplante confirmou a rejeição e foi tratada com choque hormonal. A viremia CMV foi diagnosticada 4 semanas pós-transplante. O doente foi tratado com ganciclovir intravenoso, imunoglobulina anti-CMV e valganciclovir oral contínuo. Os pacientes foram transferidos 6 meses após o transplante e a carga viral com código sanguíneo confirmou sintomas de infecção por CMV. O tratamento com doses duplas de ganciclovir e imunoglobulina anti-CMV não reduziu a viremia CMV e, portanto, foi feito um diagnóstico de infecção por citomegalovírus resistente ao ganciclovir. Foi tomada a decisão de interromper a terapia com ácido micofenólico e de iniciar a terapia com leflunomida 20 mg BID. O doente recebeu este tratamento e a viremia CMV foi rapidamente reduzida e eventualmente eliminada. A função renal do enxerto permaneceu estável durante o tratamento com leflunomida. Foi observada a seroconversão de IgM e IgG anti-CMV. A leflunomida é uma opção razoável para a infecção por CMV resistente ao ganciclovir nos receptores de transplante renal, proporcionando uma eliminação eficaz do vírus, o restabelecimento da imunidade adquirida contra o citomegalovírus, e sem o risco adicional de rejeição do enxerto.