O mieloma múltiplo (MM) é uma malignidade hematológica com destruição óssea osteolítica causada pela proliferação clonal maligna de plasmócitos e pela presença de imunoglobulinas monoclonais no soro, o que por sua vez leva a infecções recorrentes, anemia e deficiência da função renal. A causa da doença é desconhecida até à data, e as infecções genéticas, ambientais, químicas, virais, inflamações crónicas e estímulos antigénicos podem estar envolvidas no desenvolvimento de MM [1]. Nos últimos anos, devido ao uso generalizado de novos medicamentos, o tempo de sobrevivência dos doentes com MM tem sido significativamente prolongado e o seu risco de desenvolvimento de segundos tumores tem vindo a ser gradualmente reconhecido, especialmente porque ensaios clínicos recentes da fase III sugeriram que a lenalidomida pode aumentar o risco de segundos tumores em MM, desencadeando o interesse clínico no estudo dos factores de risco para o desenvolvimento de segundos tumores em doentes com MM [2]. Por conseguinte, resumimos o actual entendimento internacional nesta área. Já nos anos 60, a leucemia aguda (AL) secundária à MM foi relatada: 14 (3,8%) de 364 pacientes com MM primária tratados com um regime de quimioterapia baseado em marfalan + prednisona (MP) desenvolveram AL secundária à MM. No entanto, a taxa de sobrevivência global dos pacientes com MM nessa altura era baixa e o número total de pacientes com AL secundária à MM era pequeno e não recebia muita atenção. Nos últimos anos, um grande número de estudos demonstrou que os doentes com MM têm mais probabilidades de desenvolver AL ou síndrome mielodisplásica (MDS) do que a população normal, mas não há uma incidência precisa. Embora existam dados limitados sobre estudos de MM e segundas neoplasias, a maioria dos estudos concluiu que os factores de tratamento são o factor mais importante no desenvolvimento das segundas neoplasias [3,4]. Devido à falta de marcadores moleculares específicos para os segundos tumores relacionados com o tratamento, é difícil avaliar o impacto dos diferentes regimes de tratamento na segunda tumourigénese. Para além de factores relacionados com o tratamento, factores como a própria MM, factores do hospedeiro e factores ambientais podem também ser influentes na segunda tumourigénese. Factores relacionados com o tratamento Agentes alquilantes Antes da introdução de agentes alquilantes, o tempo médio de sobrevivência dos doentes com MM era < 1 ano, e a utilização de marfarina no início dos anos 60 para o tratamento de MM levou a que um número crescente de doentes sobrevivesse mais tempo. Com a utilização desta classe de medicamentos, séries de seguimentos mostraram que a incidência real de AL em doentes com MM é 0,7-25,0%, 100-200 vezes maior do que na população normal, e que o tratamento contínuo de MM é mais susceptível de causar AL do que o tratamento intermitente. Num seguimento de 9 anos de 476 pacientes com MM tratados com uma média de 3 anos de terapia combinada com Marfalan, 11 destes pacientes desenvolveram AL/MDS, o que é 100 vezes mais provável de desenvolver AL/MDS na mesma idade. Tem sido sugerido que a dose cumulativa de Marfalan durante 3 anos é o factor de risco mais significativo para o desenvolvimento da leucemia [5]. Contudo, nem todos os resultados apoiam a associação da terapia com agentes alquilantes à AL secundária. Os investigadores finlandeses analisaram retrospectivamente dados de 432 pacientes MM com segundos tumores e mostraram que a incidência de tumores sólidos nos pacientes não era diferente da população normal, enquanto o linfoma não-Hodgkin e a AL eram 4,29 e 45,60 vezes mais elevados, respectivamente, mas descobriram que a dose e a duração da marfarina utilizada nos grupos AL secundária e AL não secundária A diferença na dose e duração do tratamento entre os grupos AL secundários e AL não secundários não foi considerada estatisticamente significativa [6]. Contudo, a maioria dos estudiosos ainda acredita que a quimioterapia é um factor importante no desenvolvimento da AL após o tratamento com MM, e que o mecanismo pode ser: (1) causando supressão e regeneração recorrente da medula óssea, e predispondo a proliferação de células estaminais a alterações clonais. (2) re-injúrio de células estaminais hematopoiéticas da medula óssea, permitindo aberrações genéticas ou recombinação e expansão do clone original de células leucémicas. (3) desencadeia factores iniciadores potencialmente leucemogénicos ou activa os vírus da leucemia. (4) Enfraquecimento do sistema de vigilância imunológica do paciente, perda da capacidade de matar e remover células anormais aberrantes e clones leucémicos, permitindo que as células leucémicas continuem a aumentar de valor. (5) A inibição da diferenciação e da apreciação das células MM pela apreciação aberrante das células leucémicas [7]. Transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (ASCT) Nos últimos anos, tem sido sugerido que o próprio ASCT é mais susceptível de influenciar o desenvolvimento do MDS/AL do que a quimioterapia pré-transplante: Barlogie et al[8] reviram 2418 pacientes que foram submetidos a ASCT entre 1989 e 2007, 105 dos quais tinham citogenética relacionada com o MDS Uma análise retrospectiva de 841 pacientes MM que foram submetidos a ASCT de 1989-2009 por Krishnan et al [9] mostrou que 60 pacientes apresentavam tumores secundários, sendo mais comum o cancro de pele não melanoma (27), MDS e AL (9). A incidência de tumores secundários dentro de 10 anos de ASCT foi de 15,7%. Contudo, a lacuna destes estudos é que não analisaram os regimes e ciclos de quimioterapia anteriores à ASCT em doentes com MM, e portanto não fornecem uma imagem mais precisa da associação entre os tumores secundários em MM e ASCT. Govinedarajan [10] dividiu 188 doentes que foram submetidos a ASCT em dois grupos, um que não recebeu mais do que uma dose de quimioterapia com agente alquilante antes do transplante e outro que recebeu uma dose mais longa de quimioterapia com agente alquilante; ambos os grupos receberam uma mobilização de CTX de alta dose e uma dose elevada de Marfan Pré-tratamento. O primeiro grupo não teve casos de MDS/AL secundário aos 36 meses de seguimento, enquanto o segundo grupo tinha sete pacientes com MDS secundário aos 29 meses de seguimento; e o estudo concluiu que a quimioterapia convencional antes da ASCT era um factor causal no desenvolvimento de MDS/AL secundário em MM, independente da desobstrução da medula óssea pré-ASCT, terapia de manutenção pós-transplante e outros tratamentos [8]. 2011 Mailankody et al [ 11] resumiram dados de 8740 pacientes com MM na Suécia entre 1986 e 2005 e também descobriram que a diferença no risco de desenvolvimento de MDS/AML antes de 1995 e depois de ASCT em 1995 não era estatisticamente significativa, apoiando assim que ASCT não aumentava o risco de MDS/AML secundário em MM. Uma análise retrospectiva de 2021 pacientes com MM de 1973 a 2008 também chegou à mesma conclusão. Assim, o papel das ASCT nos tumores secundários de MM não é claro, mas os estudos acima mencionados sugerem, até certo ponto, que a quimioterapia convencional pré-transplante desempenha um papel importante no desenvolvimento de tumores secundários de MM. O estudo clínico TT2 de Usmani [3] comparou DTPACE (dexametasona + talidomida + cisplatina + doxorubicina + ciclofosfamida + etoposida) e DAPCE (dexametasona + cisplatina + doxorubicina + ciclofosfamida + etoposida) quimioterapia seguida de ASCT e, respectivamente Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de segundos tumores entre os dois grupos de doentes tratados com talidomida ou placebo para manutenção. Num estudo sueco, os doentes com MM foram divididos em dois grupos de acordo com a introdução da talidomida e os resultados mostraram que o risco de tumores secundários não era estatisticamente significativo nos dois grupos de doentes com MM antes de 2000 e depois de 2000. A diferença não foi estatisticamente significativa, com 6% do grupo de PMV e 4% do grupo de PM com um segundo tumor. Não se descobriu que o bortezomib induza segundos tumores em MM, mas não se sabe se o bortezomib pode induzir segundos tumores em MM, uma vez que os dados de seguimento a longo prazo ainda não estão disponíveis devido ao curto período de tempo em que o medicamento esteve disponível. Três ensaios clínicos aleatórios fase III de terapia de manutenção de lenalidomida, publicados nos últimos anos, concluíram que a terapia de manutenção de lenalidomida aumenta o risco de segundos tumores. O grupo de ensaio clínico MM015 encontrou um aumento da incidência de segundos tumores no grupo MPR (marfalan + prednisona + manutenção de lenalidomida) em doentes MM com idade >65 anos. No entanto, os três ensaios clínicos aleatórios da fase III confirmaram o benefício da lenalidomida em termos de sobrevivência sem progressão em doentes com MM [15-18]. Outros estudos sugeriram também que o tratamento de manutenção com lenalidomida após tratamento com MM pode ser associado a segundos tumores secundários [19-20]. Pratt [21] mostrou por meta-análise que o risco de segundos tumores em doentes com MM tratados com lenalidomida é muito pequeno e muito inferior à mortalidade causada pela MM propriamente dita, e sugeriu que estudos semelhantes deveriam concentrar-se mais na análise da dose e duração de manutenção da lenalidomida, quer seja combinada com outros regimes e factores individuais do doente. O maior estudo clínico sobre tumores secundários em MM, que analisou dados de um total de 2012 doentes com MM entre 1973 e 2008, não mostrou diferença significativa no risco de tumores secundários antes e depois do advento da nova droga lenalidomida (p=0,43) [12]. Por conseguinte, a lenalidomida ainda precisa de ser acompanhada ao longo do tempo para obter mais dados clínicos para investigar se pode induzir segundos tumores em MM. O mecanismo dos segundos tumores é complexo e pode estar associado à própria MM, mas os dados clínicos sobre a MM não tratada combinados com os segundos tumores são difíceis de obter. Um grande estudo clínico sueco[11] analisou dados de 5652 pacientes com imunoglobulinemia monoclonal de importância indeterminada (MGUS) que desenvolveram MDS/AML entre 1986 e 2005 e descobriu que o seu risco de desenvolver MDS/AML era 8,01 vezes superior ao de pacientes com tumores secundários, com factores de risco incluindo IgG- e IgA- tipo MGUS e M Salazar et al [22] mostraram que a activação do Receptor do Factor de Crescimento Fibroblasto 3 pode induzir o cancro da bexiga e da MM através da via de sinalização NF-κB. O grupo do Arkansas está actualmente a realizar uma análise genómica da medula óssea inteira, análise proteómica e de polimorfismo de nucleótido único em doentes com tumores secundários após tratamento com MM, a fim de diagnosticar doentes susceptíveis a tumores secundários, que serão de importância clínica [3]. As alterações genéticas desempenham um papel importante na progressão e prognóstico dos doentes com MM. Estudos demonstraram que os doentes com MM com segundos tumores secundários têm níveis de expressão CD34 reduzidos, mas o mecanismo exacto é desconhecido. anomalias podem estar associadas a segundos tumores secundários [23]. No entanto, o papel da heterogeneidade genética molecular subjacente no desenvolvimento de segundos tumores precisa de ser mais investigado. Os polimorfismos genéticos podem variar até 95% na acumulação de medicamentos e efeitos entre pacientes MM, e diferem em graus variáveis na codificação de sistemas enzimáticos relacionados com o metabolismo de medicamentos, reparação de DNA, e transporte de medicamentos, diferindo assim na susceptibilidade dos pacientes MM a segundos tumores. Para além dos factores acima referidos, outros factores podem também predispor a tumores secundários em MM. Numa análise dos factores de risco de 2012, os doentes com MM que desenvolveram tumores secundários entre 1973 e 2008, Razavi et al[12] descobriram que o sexo (mais comum nas mulheres), a latência (latência média de 5,21 anos), a idade (decrescente com a idade), e a duração prolongada da doença podem predispor a tumores secundários em MM. A incidência de segundos tumores em MM pode ser desencadeada pela idade (diminuindo com a idade), idade (diminuindo com a idade) e a duração da doença. Existe também uma diferença significativa na incidência de segundos tumores em doentes com MM por etnia (P < 0,05), tendo os afro-americanos um risco mais elevado de desenvolver segundos tumores (19%) [24]. A incidência de MM na China é menor do que na Europa e nos Estados Unidos, e o desenvolvimento de um segundo tumor secundário à MM tem sido relatado caso a caso. Há uma falta de grandes ensaios clínicos semelhantes, e é incerto se os agentes alquilantes e a terapia imunossupressora em doentes com MM resultam em malignidades secundárias. Embora os agentes alquilantes possam ter o risco de induzir um segundo tumor, as mortes tardias causadas pela AL após a quimioterapia MM são significativamente inferiores às mortes precoces causadas pela MM sem tratamento, e por isso comparando as suas vantagens e desvantagens, agentes alquilantes como o MTX e o Marfalan ainda não devem ser abandonados como agentes quimioterápicos para o tratamento da MM [25]. em Maio de 2012, a FDA aprovou uma actualização das informações de segurança na rotulagem da lenalidomida de Celgene para incluir avisos e precauções relativamente ao aumento do risco de desenvolvimento de um segundo tumor primário (especificamente AML, MDS e linfoma de Hodgkin) em doentes com MM recém-diagnosticado. Por esta razão, a FDA exige que tanto os médicos como os pacientes pesem cuidadosamente os prós e os contras antes de escolherem o tratamento com lenalidomida. No entanto, a FDA não modificou, ajustou ou limitou a indicação de lenalidomida no tratamento do mieloma múltiplo e continua a salientar que "acredita-se que os benefícios do tratamento com lenalidomida (em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado) continuam a superar o risco de reacções adversas potencialmente graves". A lenalidomida tem sido utilizada com algum sucesso em tumores sólidos avançados como o cancro da próstata, cancro da tiróide, carcinoma hepatocelular, cancro pancreático, carcinoma de células renais e melanoma devido aos seus efeitos anti-angiogénicos [26]. Isto serve uma dupla finalidade para pacientes com MM secundária a tumores sólidos, não só com actividade anti-mieloma múltiplo mas também com efeitos de tumores anti-sólidos, e pode ser experimentado na clínica. Conclusão Em conclusão, a MM secundária a um segundo tumor é um processo integrado multifactorial e a patogénese exacta permanece por investigar mais aprofundadamente no futuro. O tratamento clínico da MM deve integrar vários factores, pesar os prós e os contras e desenvolver um plano de tratamento individualizado, com vista a maximizar a sobrevivência e minimizar a incidência de segundos tumores.