Tratamento de ablação por radiofrequência para o cancro primário do fígado
Contudo, dependendo do tamanho, localização, quantidade e função hepática do tumor, menos de 30% do cancro primário do fígado e 10%-20% do cancro secundário do fígado têm a possibilidade de ser ressecados cirurgicamente, e a RFA está a receber cada vez mais atenção devido às suas vantagens de menos trauma, menos dor, segurança, eficácia e facilidade de operação. Desde os anos sessenta, muitos estudiosos têm realizado investigação sistemática sobre o efeito da hipertermia na morte de células cancerosas, e muitos resultados experimentais provaram que as células tumorais podem ser mortas selectivamente, elevando a temperatura do tecido tumoral para 41~45°C. Em 1990, Rossi efectuou terapia RF no fígado de porco e produziu uma área necrótica oval de 1,4~1,8 cm, e em 1992, McGahan Em 1993, Rossi et al. relataram pela primeira vez o sucesso da utilização da ablação por radiofrequência (RFA) para tratar 13 casos de cancro primário do fígado em humanos, e agora a RFA tornou-se uma prática clínica comum. Actualmente, a RFA tornou-se um dos métodos clínicos mais utilizados para o tratamento da destruição térmica intersticial do cancro do fígado.
Na prática clínica, é necessário escolher o tratamento intervencionista adequado para o carcinoma hepatocelular médio e grande porque o risco de cirurgia é elevado e a possibilidade de ressecção cirúrgica é baixa. livraghi et al. utilizaram ablação por radiofrequência para 126 tumores hepáticos médios e grandes em 14 casos. Após o tratamento, 60 lesões foram completamente necróticas (47,6%), 40 lesões foram esmagadoramente necróticas (31,7%), e 26 lesões foram parcialmente necróticas (20,6%). O tamanho do tumor e a morfologia foram determinantes para o sucesso do tratamento, com taxas de necrose completa de 71% e taxas de necrose quase completa de 24% em tumores de 3,1-5,0 cm de diâmetro, não-infiltrantes. Os tumores de tamanho moderado e não-infiltrantes são significativamente mais eficazes do que os tumores grandes, infiltrantes, mas a necrose completa ou quase completa pode ser alcançada na maioria destes últimos casos. A ablação por radiofrequência é um tratamento seguro e viável para o carcinoma hepatocelular de tamanho médio e grande.
Em doentes com cancro do fígado com cirrose, a reserva da função hepática é reduzida, o que aumenta o risco de tratamento cirúrgico, e os doentes são propensos a falência hepática após a cirurgia, e o risco de morte é significativamente aumentado. Na maioria destes pacientes, a ablação por radiofrequência poderia alcançar um controlo local eficaz com poucas complicações. Os tecidos escleróticos do fígado que rodeiam os nódulos cancerígenos são como materiais de isolamento térmico, que aumentam o armazenamento de calor nos tecidos cancerígenos durante o tratamento RF, formando um “efeito estufa” e aumentando assim o volume da necrose, pelo que em alguns casos de cirrose combinada, uma única ablação pode tratar eficazmente os tumores não invasivos.
O local comum da metástase do cólon e do cancro rectal é o fígado. Devido à existência de lesões primárias, a cirurgia não é a melhor escolha para tais pacientes, e a ablação por radiofrequência pode ser um método eficaz para tratar as metástases hepáticas do cólon e do cancro rectal.
I. Princípio básico e instrumentação
princípio 1.Basic
A onda de radiofrequência de alta frequência gerada pelo gerador de radiofrequência envia corrente de radiofrequência através da agulha do eléctrodo inserida no tecido tumoral, e depois forma um circuito através do eléctrodo auxiliar, que gera calor através da fricção molecular e fuga de iões nos tecidos circundantes. Isto leva à necrose coagulativa dos tecidos. (4) A temperatura elevada provoca a coagulação do tecido vascular à volta do tumor e forma uma zona de reacção, reduzindo ou bloqueando assim o fornecimento de sangue ao tumor e impedindo que o tumor se espalhe. (6) Provocar a apoptose das células tumorais.
2. Instrumento e equipamento
O sistema de tratamento por radiofrequência consiste principalmente em três partes principais: computador superior, computador inferior e eléctrodos. O computador superior é o PC, que é utilizado principalmente para monitorização em tempo real da resistência, potência e estado dos eléctrodos durante a operação. O computador inferior é o gerador de RF, cuja frequência deve ser superior a 300kHz para evitar a estimulação RF de nervos e músculos. O eléctrodo é composto por duas partes, ou seja, eléctrodo de tratamento RF e eléctrodo auxiliar. A fim de evitar danos cutâneos na área do eléctrodo auxiliar causados pela deposição térmica (dissipador de calor), devem ser utilizados múltiplos eléctrodos auxiliares com almofadas de grande superfície, e não devem estar demasiado próximos do eléctrodo de tratamento. O eléctrodo de radiofrequência é a tecnologia chave da RFA. De acordo com o diferente desenho do eléctrodo, índice de monitorização e potência do gerador RF, pode ser dividido em Radionics, RITA e Radiotherpentics 3 tipos de instrumentos de terapia RF.
Indicações e contraindicações
1. Indicações: ① tumor maligno único, geralmente com menos de 6cm de diâmetro, com o efeito mais ideal abaixo dos 3cm; ② carcinoma hepatocelular primário ou secundário, de preferência com menos de 3 lesões; ③ carcinoma hepatocelular grande, com função hepática ChildA ou grau B, sem icterícia ou ascite, ou ChildC grau B após preparação; ④ falha cirúrgica de ressecção, carcinoma hepatocelular residual ou recorrente pós-operatório; ⑤ má resposta ou intolerância à quimioterapia e radioterapia; (5) aqueles que não respondem bem ou não toleram a quimioterapia ou radioterapia; (6) aqueles que são mais velhos (geralmente >70 anos), em mau estado geral, com diabetes mellitus, hipertensão ou doença cardíaca e não são adequados para cirurgia; (7) aqueles que têm focos de cancro após transplante. Os doentes com bilirrubina sérica total inferior a 51,3 μmol/L (3,Omg/L), albumina plasmática superior a 30g/L, tempo de protrombina geralmente superior a 50% do controlo normal, plaquetas superiores a 70×10/L, ausência de encefalopatia hepática, ascite intratável, infecção activa e disseminação extra-hepática, e teste de gravidez negativo também são necessários.
2. Contra-indicações: ① carcinoma hepatocelular gigante ou carcinoma hepatocelular difuso; ② tumor na região hilar. ③ Insuficiência cardíaca, cerebral, hepática e renal grave; ④ Disfunção da coagulação e tendência grave para hemorragias; ⑤ Infecção em fase activa; ⑥ Função hepática grau C, com icterícia óbvia, encefalopatia hepática e ascite intratável; ⑦ Febre frequente e hiperemese; ⑧ Embolia do cancro da veia porta principal ou disseminação extra-hepática; ⑨ Pacientes grávidas.
III. Metodologia intra-operatória
O eléctrodo terapêutico deve ser inserido no tumor sob a orientação de imagens em tempo real. Geralmente o eléctrodo deve ser colocado no centro do tumor. Espalhar os eléctrodos condutores múltiplos e iniciar o tratamento de ablação. O tratamento pode ser realizado utilizando controlo de potência, controlo de temperatura, controlo de resistência e modos de controlo manual. O procedimento e o tempo de tratamento são decididos de acordo com o volume do tumor e o fornecimento de sangue. Arata et al. utilizaram uma alteração súbita na resistência dos tecidos (roll-of) na área alvo como critério para alcançar a eficácia. Após a ablação estar completa, a sonda do eléctrodo deve ser cauterizada ao sair de 2 cm de profundidade do envelope hepático para evitar hemorragias pós-operatórias e implante do tumor no tracto da agulha.
1. Selecção da melhor modalidade de orientação por imagem: Actualmente, a mais comummente utilizada em casa e no estrangeiro é a ultra-sonografia, e a capacidade de localização por imagem é importante.
2. Escolher a via de tratamento apropriada: ① A maioria pode ser feita por via percutânea, especialmente para tumores com diâmetro inferior a 5cm. ② Os tumores localizados na superfície do fígado são mais adequados para a via trans-laparoscópica. A sonda ultra-sónica colocada na superfície do fígado pode detectar lesões não detectadas pelo exame pré-operatório, e há relatos de que a taxa de detecção intra-operatória atinge os 37%. A laparoscopia assistida manualmente pode ser utilizada para bloquear temporariamente o fluxo da artéria hepática e/ou veia porta através da manobra de Pringle para aumentar a extensão de focos necróticos coagulantes, mas esta via é tecnicamente difícil e dispendiosa. ③ RFA em cirurgia aberta, a colocação da agulha de eletrodo é conveniente, mas o tempo de recuperação pós-operatória é longo.
3. Selecção da melhor forma de expandir a gama de focos necróticos: Goldberg et al. acreditam que a gama de focos necróticos para o tratamento ideal de RFA deve incluir 0,5~1,0 cm de tecido hepático normal à volta do tumor. O tamanho dos focos necróticos de RF está positivamente correlacionado com a intensidade e duração da corrente, negativamente correlacionado com a impedância, e estreitamente correlacionado com o conteúdo de água do tecido, fluxo sanguíneo do tecido e taxa de aquecimento, actualmente existem as seguintes opções para aumentar a gama de focos necróticos: ① melhorar o gerador de RF para aumentar a sua potência de saída, e Goldberg et al. (2) Melhorar a agulha do eléctrodo de unipolar para bipolar, multipolar, e formar uma área necrótica maior aumentando a área de contacto entre a onda RF e o alvo; (3) Injectar soro fisiológico na área alvo antes do tratamento RF. intervalo de necrose; 6) No processo de tratamento, a energia RF deve ser gradualmente aumentada, partindo de baixa energia, o que pode fazer com que o processo de aquecimento e cura dos tecidos à volta do eléctrodo prossiga lentamente, e também facilitar a dispersão de calor e reduzir os efeitos adversos causados pela carbonização dos tecidos; 7) Aplicação combinada com a injecção percutânea de álcool anidro, congelamento, quimioembolização percutânea da artéria hepática ou ressecção cirúrgica pode aumentar o volume dos focos de necrose.
IV. Eficácia clínica
Os sintomas dos pacientes podem ser melhorados em diferentes graus após o tratamento RFA. As taxas de sobrevivência do carcinoma hepatocelular primário a 1, 2, 3 e 5 anos após o tratamento são de 94%, 86%, 68% e 40% respectivamente; o efeito do carcinoma hepatocelular metastásico não é tão bom como o primário, e a taxa de recidiva pode atingir 50% após 1 ano. Os factores de recidiva do tumor após a cirurgia são: ① tamanho do tumor; ② se os vasos sanguíneos são invadidos; ③ o âmbito da ablação. A recidiva não está relacionada com o número de tumores.
A ablação por radiofrequência é uma técnica nova, e ainda não estão disponíveis resultados de seguimento clínico a longo prazo. Em 1996, Oss et al. relataram a sua experiência no tratamento de 50 casos de carcinoma hepatocelular no prazo de 7 anos. 39 casos de nós HCC tinham menos de 3 cm de comprimento e 11 casos de nós metastáticos hepáticos tinham menos de 3 ou 5 cm de comprimento. Foram feitos 1 a 8 tratamentos e o tempo médio de seguimento foi de 22 ou 6 meses. As taxas de sobrevivência relatadas a 1, 2, 3 e 5 anos foram de 94%, 86%, 68% e 40%, respectivamente. 41% dos doentes com CHC tiveram recorrência de tumor hepático, e apenas 2 doentes com metástases hepáticas sobreviveram sem cancro, e não foram observadas complicações relacionadas com o tratamento. No Hospital Universitário do Cancro de Pequim, o tratamento FA foi realizado em 144 casos de cancro primário e 87 casos de M. C com 474 focos em 231 casos nos últimos 3 anos. Todos os casos foram confirmados por biopsia ou patologia. Entre o carcinoma hepatocelular primário, 80,0% (115 casos) foram casos avançados da fase III-IV. Houve 173 casos masculinos e 58 casos femininos, idade de 24-87 anos, média de 58,8 anos. O tamanho do tumor (os maiores focos em cada caso) variou de 1,2 a 10,8 cm, com uma média de 4,2 cm. 61 tumores hepáticos eram maiores do que 3,5 cm, entre os quais 4 casos de 8-10,8 cm de tumores gigantes foram parcialmente ablacionados paliativamente. O exame CT melhorado a 1d ou 30d após o tratamento com FA foi utilizado como critério para avaliar a inactivação efectiva do tumor. A eficácia da FA de 227 tumores hepáticos no nosso grupo e a taxa de sobrevivência de 186 casos no seguimento são mostradas no Quadro 10-3 e no Quadro 10-4.
Acredita-se geralmente que o efeito de RFA é grandemente influenciado pelo tamanho do tumor, e a taxa de necrose tumoral completa após a ablação por radiofrequência para tumores com diâmetro >5 cm não excede 50%, pelo que a maioria dos autores não recomenda RFA para cancro do fígado com diâmetro >5-6 cm. no entanto, Zhai Bo et al. do Hospital de Cirurgia Hepatobiliar Oriental da Segunda Universidade Médica Militar resumiu 441 casos de cancro primário do fígado de maior dimensão (diâmetro máximo do tumor ≥4 cm) que perderam a oportunidade de cirurgia O resultado do tratamento e a experiência após a ablação por radiofrequência guiada por ultra-sons. RESULTADOS: A taxa de necrose tumoral completa após a ablação por radiofrequência foi de 72,9 . A taxa de complicações associadas à ablação por radiofrequência foi de 2O,9 , e a taxa de complicações graves foi de 9,5 . Registaram-se 7 mortes relacionadas com a ablação por radiofrequência. Durante o período de seguimento de 1 a 62 meses, 379 tumores ≥4 cm de diâmetro em 359 pacientes foram efectivamente acompanhados, entre os quais 302 tumores foram completamente necróticos após a cirurgia e 130 tumores foram recorrentes localmente durante o período de seguimento, com uma taxa de recidiva local de 43,0 . O período médio de sobrevivência dos tumores de 4-5 cm de diâmetro foi de 27 meses, e as taxas de sobrevivência a 1, 3 e 5 anos foram de 78, 2%, 48, 1% e 17, 6%, respectivamente; o período médio de sobrevivência dos tumores de 5-6 cm de diâmetro foi de 18 meses, e as taxas de sobrevivência a 1, 3 e 5 anos foram de 66, 3%, 36, 4% e 9, 7%, respectivamente; o período médio de sobrevivência dos tumores ≥6 cm de diâmetro foi de 11 meses, e as taxas de sobrevivência a 1, 3 e 5 anos foram de 53, 6%, 28, 1%, respectivamente. Acredita-se que a ablação por radiofrequência é um tratamento local mais eficaz para o carcinoma hepatocelular primário de grande dimensão não previsível, mas as indicações devem ser rigorosamente controladas.
V. Observação de seguimento
Alguns autores utilizam a ecografia para observar o fornecimento de sangue, monitorizar as alterações dos marcadores tumorais e a biopsia da punção para observar a eficácia. O exame ultra-sonográfico no momento do tratamento pode ajudar a determinar a eficácia do HCC de alto fornecimento de sangue, mas não é útil para M. C. O ultra-som tem um valor limitado para determinar se há resíduos tumorais ou sobrevivência em focos de ablação, e só pode fornecer referência com base em alterações no tamanho do tumor e na presença ou ausência de fluxo sanguíneo; a ecogenicidade forte do tumor pode ser vista um mês após a cirurgia, e o tumor começa a encolher após 3 meses. Contudo, a ecografia é mais sensível para detectar novas lesões junto a focos de ablação, e micro lesões. Liu Jibin e Sobat relataram que a ecografia após FA pode ajudar a detectar tumor residual e a avaliar a eficácia.
Após 1 mês, a TC mostrou os focos necróticos coagulados como áreas hipodensas com margens claras, e as imagens retardadas podiam distinguir os focos necróticos dos tumores residuais. 2-3 meses após a cirurgia, os tumores foram gradualmente encolhidos, e mais encolhidos após 6 meses, indicando que tinham sido mecanizados. Se os focos tumorais aumentarem gradualmente de tamanho e houver infiltração tumoral em redor da área de ablação, a recidiva local pode ser confirmada. A morfologia e os valores de TC dos tumores recorrentes variam com o tipo de tumor. Os tumores de alto fornecimento de sangue mostram aumento na margem do tumor ablacionado ou em qualquer outra parte do fígado; os tumores de baixo fornecimento de sangue mostram aumento da área original ablacionada, crescimento nodular na margem do tumor, ou um anel hipodenso na margem do tumor ablacionado. É também utilizada uma TAC mais sistemática para detectar lesões extra-hepáticas, e além disso, a TAC pode ser aplicada para compreender a eficácia das margens tumorais. Para tumores maiores é necessário realizar um exame CT melhorado no prazo de 24h após a ablação, que pode determinar se a ablação está completa e se existem complicações, e se se se encontra actividade residual na lesão, pode ser suplementada com tratamento atempado; embora seja difícil identificar a banda congestionada formada em torno do tecido ablado e o tumor residual após exame CT de 24h. O exame CT é principalmente combinado com o exame de marcador tumoral, bem como a ecografia colorida e a medição do tamanho do tumor para avaliar exaustivamente o estado de sobrevivência do tumor, e os resultados são mais fiáveis; a biopsia por aspiração multiponto ainda é necessária para que as lesões sejam tratadas de novo, se necessário. O estudo actual relata que os exames M e M com contraste são mais sensíveis para determinar a residualidade ou recidiva do tumor.
O principal objectivo do seguimento activo dos doentes pós-operatórios é detectar a recidiva tumoral tão cedo quanto possível para um tratamento atempado. Se a recidiva se limitar a intra-hepática, a reablação é eficaz; se ocorrerem metástases extra-hepáticas ou lesões intra-hepáticas extensas, deve ser combinado um tratamento abrangente, tal como quimioterapia sistémica ou quimioterapia de embolização.
VI. Complicações
Livraghi et al. relataram uma taxa de mortalidade de 0,3% e uma taxa global de complicações de 7,6%, sem diferenças significativas entre as diferentes vias de tratamento. livraghi classificaram as complicações em quatro tipos: lesão térmica, lesão mecânica, infecção, e outras complicações inexplicáveis. 1997 Sociedade Americana de Ciências Cardiovasculares e Radiológicas As complicações de RFA são definidas como aquelas que ocorrem durante o período perioperatório de 30 dias ou são confirmadas por imagens atrasadas e podem ser julgadas como sendo causadas por RFA. Qualquer complicação não tratada que possa pôr em perigo a vida do paciente, levar a outros acidentes graves ou incapacidade, e prolongar a hospitalização é considerada uma complicação importante. Outras são complicações secundárias, e os efeitos comuns não intencionais que não requerem tratamento são efeitos secundários”.
1. Causas de morte
A taxa de mortalidade da RFA é de cerca de 0,3%, e as causas comuns de morte são: perfuração gastrointestinal, sepsis, hemorragia devido à ruptura do tumor, insuficiência hepática devido à estenose do canal biliar e enfarte do miocárdio, etc.
2. Principais complicações
(1) Perfuração gastrointestinal: a incidência é de cerca de 0,3%, o que ocorre frequentemente em doentes com antecedentes de cirurgia abdominal superior direita, colecistite crónica, tumor a 1 cm do envelope hepático e próximo do tracto gastrointestinal, e manifesta-se como dor abdominal, febre e contagem elevada de glóbulos brancos 2 a 4 dias após a RFA. É mais provável que a perfuração ocorra no cólon, e relativamente menos no estômago e intestino delgado.
(2) Sangramento abdominal: a incidência é de cerca de 0,5%, e é provável que ocorra hemorragia em doentes com cirrose, etc., a partir da área de ablação, metástases hepáticas, tractos de agulhas, ruptura de hematoma intra-hepático.
(3) Abcesso hepático: a incidência é de cerca de 0,3%, ocorre frequentemente em doentes com diabetes mellitus ou gás no tracto biliar, os antibióticos pré-operatórios devem ser utilizados profilaticamente, uma vez ocorrida, a drenagem, a anti-infecção ou mesmo a cirurgia é viável.
(4) Falência hepática: a incidência é inferior a 0,1%, frequentemente causada por tratamento intra-operatório por radiofrequência, pela procura de inactivação completa do tumor ou pela formação de trombose cardiovascular.
(5) Implante de tumor de agulha: a incidência é de cerca de 0,5%, a maioria deles aparecem em 4 a l8 meses após a cirurgia, e são susceptíveis de ocorrer em pacientes com localização superficial do tumor, o que torna inconveniente queimar o tracto da agulha, tumor mais profundo e biopsia com agulha, nível de base de AFP elevado e baixa diferenciação. A fim de reduzir a ocorrência, deve prestar-se atenção à mudança intra-operatória da posição da agulha terapêutica e à queima do tracto da agulha no final da extracção da agulha.
(6) Complicações pulmonares: a incidência total é de cerca de 0,2%, ocorrendo principalmente na via de tratamento percutâneo, tais como lesão dos vasos costais resultando em hemotórax, lesão acidental da pleura resultando em derrame pleural, síndrome do desconforto respiratório do adulto, etc. Outras complicações principais incluem paralisia diafragmática, trombose venosa portal, sepse, colecistite aguda, lesão do tracto biliar, etc. Para tumores superficiais, colocação difícil de agulhas de eléctrodos, longo tempo de operação ou demasiados tratamentos, as complicações aumentam significativamente, e entre elas, o número de tratamentos pode afectar significativamente a taxa de complicações.
3. Complicações secundárias e efeitos secundários
(1) Dor: A dor intra-operatória é mais comum, especialmente quando o tumor está localizado superficialmente ou perto do hilo hepático, e quando é utilizada a técnica de pulso com maior potência de saída. A gravidade da dor depende do limiar de dor do paciente e não é fácil de prever. A dor pode também ocorrer imediatamente ou no prazo de 3 dias após a cirurgia. Se a dor ocorrer após 3 dias, potenciais complicações devem ser descartadas por exame.
(2) Síndrome pós-ablação: As manifestações são semelhantes às da gripe, tais como febre baixa (geralmente não superior a 38,8℃) e mal-estar geral. Se o âmbito da ablação for grande, os sintomas podem aparecer logo após o procedimento, por vezes durando 2 a 3 semanas, e mesmo febre alta e letargia. Alguns estudiosos acreditam que isto é causado pela libertação de material tumoral em excesso da sua própria capacidade excretora durante o processo de ablação, por isso algumas pessoas chamam-lhe “síndrome de lise tumoral (SLT)”. Geralmente, o tratamento sintomático é suficiente.
(3) Queimaduras cutâneas: comuns antes da utilização de eléctrodos auxiliares de grande área, mas agora raras. No entanto, aqueles que têm enxertos de metal ou desperdício com tumor superficial devem prestar especial atenção, porque quando a temperatura local excede 47℃ pode causar queimaduras de segundo grau, e mais de 52℃ pode levar a queimaduras de terceiro grau.
Outros são hemorragia abdominal auto-limitada, hematoma subperitoneal ou intra-hepático, bilioma, estenose biliar, espessamento da parede da vesícula biliar, fístula arteriovenosa hepática, fístula portal biliar com hemorragia biliar, agulha de eletrodo não pode ser removida, e derrame pleural assintomático. Os esforços para melhorar a técnica operatória e reforçar o tratamento pós-operatório de hepatoprotecção, hemostasia e anti-infecção devem reduzir a ocorrência de complicações.
VII Avaliação e perspectivas
A terapia intervencionista minimamente invasiva tornou-se um aspecto importante do tratamento não cirúrgico sob o novo paradigma do tratamento abrangente de tumores, e a RFA irá sem dúvida desempenhar um papel importante, substituindo mesmo outros tratamentos e tornando-se um destaque.¨ A tecnologia RFA acaba de começar nos últimos 10 anos e precisa de ser melhorada e optimizada. (2) o efeito do tratamento em tumores de diâmetro superior a 5 cm ainda não é satisfatório; (3) faltam meios de monitorização eficazes para identificar com precisão a necrose coagulatória pós-operatória e os restos focais; (4) as características biológicas das células tumorais estimuladas que permanecem após o tratamento RFA são afectadas, e se as suas capacidades metastáticas e infiltrativas se alteraram; (5) o limite de destruição máxima numa altura em que o RFA é realizado para o carcinoma hepatocelular gigante. RFA foi reconhecido como um novo método seguro e eficaz para o tratamento de tumores. foi reconhecido na prática clínica no país e no estrangeiro. A introdução de RFA melhorou muito a qualidade de vida e prolongou a sobrevivência dos pacientes com tumores. Talvez no futuro, a técnica RFA substitua a cirurgia tradicional para tratar o pequeno carcinoma hepatocelular, e é certo que com o melhoramento da tecnologia e a actualização da instrumentação, esta técnica minimamente invasiva de tratamento de tumores fará um grande desenvolvimento no início do século 2 1.