A hiperplasia mamária é uma doença comum na cirurgia mamária, sendo responsável por mais de 80% dos pacientes externos na especialidade da mama e afectando significativamente a saúde da mulher. A mastocitose, também conhecida como displasia, é na sua maioria denominada hiperplasia cística da mama em países estrangeiros, enquanto nas mulheres chinesas, entre os quase 10.000 casos de mastocitose, apenas 3% têm cistos a olho nu, apenas 20% têm cistos ao microscópio, e apenas 9% têm cistos como manifestação principal de mastocitose. A doença foi portanto sugerida para ser oficialmente designada “mastocitose”.
I. A fisiopatologia da mastocitose
O desenvolvimento e alterações da mama em mulheres normais são regulados por hormonas sexuais, e as suas glândulas e interstícios repetem o processo de hiperplasia e rejuvenescimento em resposta às alterações hormonais sexuais do ciclo feminino (ciclo menstrual). Durante a fase folicular, a acção do estrogénio provoca a proliferação de células epiteliais ductais e foliculares terminais nas glândulas mamárias, aumento da síntese e mitose do ADN, proliferação de células intersticiais e retenção de água; durante a fase luteal, o estrogénio e a progesterona actuam em conjunto para promover a produção de estruturas ductais e foliculares nos lóbulos mamários normais, enquanto a progesterona regula e antagoniza alguns dos efeitos do estrogénio, inibe a divisão das células mitóticas e atenua a resposta intersticial No final da fase luteal, as células epiteliais dos folículos glandulares são altamente diferenciadas e, em resposta aos níveis basais de prolactina, os lóbulos glandulares podem produzir e segregar pequenas quantidades de fluido; durante a fase menstrual, a secreção da hormona sexual diminui devido à inibição do feedback do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, e com o início do ciclo menstrual, as estruturas ducto-alveolares do seio são restauradas devido à perda do suporte de estrogénio As estruturas ductal-alveolares revertem devido à perda do suporte de estrogénio. Este ciclo é repetido para manter a estrutura e função normal do peito.
Nas mulheres em idade fértil, várias causas de disfunção ovariana resultam numa predominância de estrogénio no ciclo menstrual e uma falta absoluta ou relativa de progesterona, ou uma fase luteal relativamente curta, deixando o tecido mamário sob a influência do estrogénio durante um longo período de tempo, resultando numa hiperplasia excessiva e numa restauração incompleta da estrutura normal da mama, levando ao desenvolvimento da doença. Os pacientes podem ter níveis de estradiol plasmático significativamente superiores aos normais durante a fase folicular, concentrações plasmáticas mais baixas de progesterona durante a fase luteal, estrogénio normal ou aumentado, e concentrações de progesterona inferiores às normais durante a fase luteal, que podem ser reduzidas para 1/3 do normal ou ter uma fase luteal encurtada. Alguns doentes podem ter distúrbios menstruais ou doenças ovarianas ou uterinas anteriores. Após a menopausa, a produção hormonal pelos ovários diminui drasticamente e a estrutura lobular do peito encolhe e é substituída por gordura e tecido conjuntivo, restando apenas os ductos maiores. No entanto, se a terapia de reposição de estrogénios for aplicada após a menopausa, a falta de coordenação da progesterona pode facilmente levar à hiperplasia do epitélio ductal do peito.
As características das lesões em mastocitose variam em diferentes fases da doença, resultando numa variedade de alterações histológicas patológicas, cujo processo básico é o seguinte
Fase inicial: primeiro causa uma reacção subepitelial do estroma, edema do tecido conjuntivo, hiperplasia do fibroblasto, e em casos típicos o volume parenquimatoso do seio pode aumentar até 15% no final da fase luteal, com a paciente a experimentar distensão mamária pré-menstrual e dor. A isto segue-se a proliferação de células epiteliais glandulares nos lóbulos da mama e pode ser secreto. Se a disfunção ovariana for restaurada, as alterações histológicas podem voltar à normalidade total.
Fase progressiva: A hiperplasia lobular desenvolve-se ainda mais e os lóbulos alargam-se ou mesmo fundem-se uns com os outros, resultando na irregularidade e deformação dos lóbulos. Alguns dos lóbulos são perturbados pela proliferação de tecido fibroso, e as condutas em algumas áreas são aumentadas, densas e comprimidas, com hiperplasia de tecido fibroso e alterações adenomatosas, que são facilmente confundidas com tumores mamários no exame clínico. Algumas das condutas podem aparecer como cistos pequenos e difusos devido à recolha de fluidos nas condutas, também conhecida como hiperplasia fibrocística.
Na fase crónica, o sistema ducto-alveolar atrofia e endurece à medida que o tecido fibroso comprime os vasos sanguíneos, e as restantes condutas ou alvéolos podem dilatar. A hiperplasia epitelial das células dentro do tecido fibroso que envolve as condutas dilatadas é comum. Alguns manifestam-se como quistos isolados de maior dimensão.
É importante notar que estes processos muitas vezes não estão claramente separados e que tanto as alterações progressivas como degenerativas podem estar presentes na lesão, resultando em manifestações histológicas de alterações pleomórficas que são predominantemente de uma forma ou de outra.
Relação entre hiperplasia mamária e cancro da mama
Estudos clínicos, patológicos e epidemiológicos estabelecidos sugerem que o carcinoma da mama benigna é uma causa importante de cancro da mama, cujo mecanismo ainda não é claro. A mastocitose é uma das doenças benignas da mama mais comuns, e a sua relação com o cancro da mama tem sido apreciada há muito tempo. Já em meados do século passado, muitos estudiosos sugeriram que a hiperplasia cística da mama está associada ao cancro da mama através dos resultados de estudos de coexistência e investigações clínicas retrospectivas de lesões paraneoplásicas. As mais importantes destas publicações incluem Duppont e Page et al. 1985 no New England Journal of Medicine, que publicou os resultados de mais de 10.000 casos seguidos durante 17,5 anos. As suas conclusões sugerem claramente que: 1. há poucas hipóteses de cancro nas seguintes lesões, tais como doença cística, dilatação ductal, adenopatia esclerosante, esclerose e fibroadenomatose; 2. os achados de biopsia de ligeira hiperplasia epitelial e hiperplasia das glândulas sudoríparas não são significativos com menos de 45 anos de idade; e 3. a incidência de carcinoma hiperplástico atípico da mama aumenta 4,7 vezes em comparação com os controlos, e se houver um historial familiar de cancro da mama, a incidência de cancro da mama aumenta quase 10 vezes. Foi confirmada a relação entre a hiperplasia epitelial da mama e a hiperplasia atípica e a ocorrência de cancro da mama. Seguiu-se outra comparação de mulheres com lesões definidas por biopsia de diferentes patomorfologias com mulheres da mesma idade que não tinham feito uma biopsia mamária, utilizando a taxa de progressão para cancro da mama invasivo aos 10-20 anos de seguimento como o nível de risco. A hiperplasia cística da mama foi categorizada por tipo histológico em cistos, hiperplasia da glândula sudorípara, adenopatia, adenopatia esclerosante, inflamação, calcificação, papiloma intraductal e/ou hiperplasia epitelial. Lesões não proliferativas, tais como cistos, hiperplasia da glândula sudorípara, adenopatia, adenopatia esclerosante ou inflamação, não foram consideradas como tendo um risco aumentado de cancro da mama quando comparadas com a população em geral; aqueles com hiperplasia epitelial ductal sem hiperplasia atípica incluíram Aqueles com hiperplasia normal e moderada tiveram um risco ligeiramente aumentado (1,5-2 vezes o risco de cancro da mama no grupo de controlo); aqueles com atipias epiteliais, incluindo atipias ductais e lobulares, tiveram um risco aumentado tóxico (4-5 vezes o risco de cancro da mama no grupo de controlo); e aqueles com carcinoma in situ, incluindo o carcinoma lobular e ductal in situ, tiveram um risco altamente aumentado de carcinoma invasivo (4-5 vezes o risco de cancro da mama no grupo de controlo). (8-10 vezes o risco de cancro da mama no grupo de controlo). A relação entre lesões benignas carcinoma e hiperplasia atípica foi clarificada, com uma progressão de células epiteliais mamárias normais – células epiteliais proliferantes em geral – células epiteliais proliferantes atípicas – carcinoma in situ – carcinoma invasivo.
Apresentação clínica e diagnóstico de mastocitose
As pacientes são maioritariamente mulheres em idade fértil, com uma incidência mais elevada nos anos 30 e 40. As principais manifestações são dores mamárias, dores de pressão, espessamento limitado da glândula ou formação de uma massa. A apresentação inicial pode ser num seio, na sua maioria no quadrante superior exterior do peito, e depois progride para um padrão multifocal, que se pode desenvolver em ambos os seios. O curso da doença é frequentemente longo e está inicialmente associado à menstruação, com a dor a aumentar antes da menstruação e a diminuir gradualmente depois. Algumas pacientes podem ter descarga mamária, na sua maioria de múltiplos ductos mamários bilateralmente, que podem ser aquosos, plasma amarelo, leitosos ou turvos, e devem ser diferenciados da descarga mamária devido a cancro da mama ou papiloma intraductal. 40-60% das pacientes têm menstruação irregular, menstruação precoce, dismenorreia, menstruação excessiva ou quistos ovarianos. Além disso, a maioria das pacientes tem dores mamárias que são frequentemente desencadeadas e exacerbadas por violentas mudanças psicológicas e emocionais, tais como argumentos e raiva. Após a menopausa, as glândulas mamárias atrofiam e são gradualmente substituídas por tecido adiposo, e os sintomas e sinais podem ser aliviados na maioria dos pacientes.
Os critérios de diagnóstico clínico da mastocitose ainda não são uniformes. Actualmente, as mulheres com dores mamárias significativas, espessamento da mama em forma de caroço ou com múltiplos transbordamentos do mamilo ductal são geralmente diagnosticadas como tendo mastocitose. As investigações acessórias são utilizadas para esclarecer melhor o diagnóstico e incluem ultra-som a cores, mamografia e mamografia ductal selectiva e, opcionalmente, ductoscopia de fibra óptica para aqueles com descarga mamária. A biopsia patológica da punção é realizada em lesões suspeitas para excluir o cancro da mama. O diagnóstico patomorfológico da mastocitose continua a ser o padrão de ouro para o diagnóstico clínico. Deve-se notar que em mulheres com mais de 40 anos de idade, especialmente aquelas com espessamento mamário limitado ou alterações semelhantes a grumos, o diagnóstico de mastocitose não pode ser feito facilmente e requer os testes acima referidos para excluir o cancro da mama antes de se poder fazer um diagnóstico de mastocitose.
Tratamento da mastocitose
O tratamento da mastocitose inclui os seguintes quatro aspectos: 1) psicoterapia; 2) medicação; 3) cirurgia; e 4) observação de seguimento.
1. tratamento psicológico Tradicionalmente, pensa-se que as mulheres com dores no peito têm frequentemente manifestações neuróticas. Para algumas pacientes com dores mamárias leves, que não têm sinais óbvios mas mostram grande nervosismo, pode ser dado um tratamento de tranquilização psicológica. Estas pacientes atribuem frequentemente grande importância às doenças da mama e muitas vezes duvidam se têm cancro da mama. Estes pacientes devem ser aconselhados a conter as suas emoções, participar em mais actividades ao ar livre e actividades sociais, manter uma psicologia calma, aprender a regular-se psicologicamente e, se necessário, receber medicação para regular a sua função nervosa vegetal.
2. tratamento farmacológico Clinicamente, as pacientes com hiperplasia mamária recebem um tratamento direccionado e activo para diferentes condições, e são monitorizadas e acompanhadas de perto, a fim de prevenir e detectar o cancro da mama numa fase precoce. As drogas comummente usadas incluem as seguintes categorias.
(1) Medicina tradicional chinesa: Os principais tipos de medicina chinesa para mastocitose incluem estagnação hepática, catarro e estase sanguínea, deficiência hepática e renal, e desequilíbrio do rubor. Os medicamentos chineses à base de ervas e medicamentos patenteados para o tratamento desta doença incluem os que regulam a lavagem do fígado, aliviam a depressão, revigoram a circulação sanguínea e removem a estase sanguínea, amaciam e dispersam nós, acalmam tendões e canais, dispersam nós e aliviam a dor, etc. A utilização destes medicamentos é muitas vezes eficaz de acordo com as condições específicas do paciente.
(2) Vitaminas: As vitaminas A, B, C e E protegem o fígado e melhoram a função hepática, melhorando assim o metabolismo dos estrogénios. O ácido retinóico é um indutor do crescimento e diferenciação das células epiteliais, e é útil na prevenção do desenvolvimento do cancro da mama. A vitamina E evita a peroxidação de componentes celulares importantes e desempenha um papel importante na manutenção da função normal das células epiteliais. Actualmente, as vitaminas são frequentemente utilizadas como adjuvantes no tratamento da mastocitose, mas também há informações de que a sua eficácia não é superior à do placebo.
(3) Drogas hormonais: 1) A triamcinolona tem actividade semelhante à do estrogénio e actua como um agente competitivo para o estradiol para competir pelos receptores de estrogénio das células alvo e tornar o estrogénio inactivo nas células alvo, sem afectar os níveis de estrogénio plasmático. Tem um efeito inibidor sobre o crescimento de células hiperplásicas atípicas no seio e é eficaz na mastocitose. Contudo, pode causar distúrbios menstruais e aumento do corrimento vaginal e deve ser utilizada sob supervisão e observação médica. 2) A bromocriptina é um derivado semi-sintético do alcalóide do ergot com actividade dopaminérgica. Pode inibir a síntese e libertação de prolactina, e pode actuar directamente com a glândula pituitária anterior, aliviando o efeito da prolactina nas gonadotropinas e promovendo a libertação cíclica da hormona luteinizante, etc. É eficaz no tratamento da mastocitose. Esta droga causa frequentemente náuseas, vómitos e hipotensão postural em casos graves. 3) A metilestosterona e o Danazol são drogas androgénicas que podem combater o estrogénio e inibir a função ovárica e desempenhar um papel no tratamento da mastocitose.
(4) Outros medicamentos: 1) Comprimidos de asparagina, originalmente extraídos de espargos frescos, posteriormente sintetizados, o ingrediente activo é a asparagina, clinicamente provado ter um efeito terapêutico em alguma mastocitose. 2) Preparações de iodo, cujo efeito é estimular a glândula pituitária anterior a produzir hormona luteinizante para promover a luteinização dos sacos foliculares ovarianos, regular e reduzir o nível de estrogénio, tratando assim a mastocitose. 3) O óleo de onagra, contendo o ingrediente activo ácido gama-linolénico (GLA), um ácido gordo essencial (EFA), é eficaz no alívio das dores mamárias, mas tem uma acção muito lenta, tendo efeito após dois meses de tratamento, mas os resultados notáveis só são visíveis quatro meses após a administração. É mais comummente utilizado em mulheres com dores moderadas e que desejam continuar a tomar contraceptivos orais.
(5) Método de medicação e precauções: O tratamento da mastocitose é geralmente preferido a uma combinação de medicamentos principalmente à base de ervas chinesas ou medicamentos chineses patenteados, suplementados por medicamentos à base de vitaminas. Em geral, a medicação escolhida deve não só aliviar os sintomas mas também alcançar o objectivo de ajustar o equilíbrio hormonal cíclico do corpo e prevenir o desenvolvimento de lesões hiperplásicas. Portanto, a duração da medicação deve geralmente ser de 2-3 meses como curso de tratamento, com uso contínuo até os sintomas serem completamente aliviados, os principais sinais de hiperplasia mamária desaparecerem, e o exame auxiliar indica que as lesões estão a melhorar ou a regredir. A utilização de triamcinolona deve ser controlada pelas indicações. É geralmente utilizada para doentes com altos níveis de estrogénio e maus resultados de outros medicamentos. A triamcinolona deve ser preferida para doentes com mais de 40 anos de idade, com antecedentes familiares de cancro da mama e outros factores de alto risco, e com hiperplasia atípica do epitélio mamário comprovada por biopsia.
3.Surgical tratamento Para aqueles que não são bem tratados com medicação, têm factores de alto risco de cancro da mama e não podem excluir lesões cancerosas, a cirurgia pode ser considerada para exame e tratamento.
(1) Biopsia com agulha oca: Para aqueles com espessamento limitado da mama, dor sem regularidade, maus resultados da medicação, sintomas de aumento da mama com mais de 40 anos, e aqueles com antecedentes familiares de cancro da mama ou lesões suspeitas encontradas em exames adjuvantes, a biopsia por aspiração com agulha oca deve ser realizada activamente, se necessário sob ultra-sons ou posicionamento por raios X para melhorar a precisão do diagnóstico de lesões microscópicas. Este método tem a vantagem de ser minimamente invasivo e de não ter (ou ter uma cicatriz mínima) em comparação com outros procedimentos.
(2) Excisão em massa: Para mastopexia onde a medicação geral falhou, ou onde outras lesões hiperplásicas melhoram após o tratamento mas o caroço mamário isolado não desaparece, onde há um único transbordamento ductal, onde a ecografia ou raio-X sugere uma lesão do tipo tumor, a excisão em massa deve ser activamente realizada, e os preparativos para a cirurgia do cancro da mama radical devem ser feitos antes da cirurgia.
(3) Mastectomia: A mastectomia deve ser realizada para pacientes com hiperplasia atípica de grau II ou superior, com papiloma intraductal, ou com mutações no gene de susceptibilidade ao cancro da mama (BRCA1/2), comprovada por biopsia multifocal.
Para as pacientes com factores de alto risco para o aumento dos seios, deve ser desenvolvido um programa de acompanhamento razoável em paralelo com um tratamento activo. Os pacientes devem ser ensinados a fazer auto-exame no momento da consulta inicial.
V. Prevenção da hiperplasia mamária
À medida que o nível de vida das pessoas melhora e o ritmo de vida acelera, a incidência da mastocitose está a aumentar gradualmente, pelo que é importante tomar medidas activas para a prevenir e tratar. Combinado com a patogénese da mastopatia, acreditamos que a prevenção deve ser feita nas seguintes áreas: 1. escolher uma idade apropriada para o casamento e parto; 2. amamentar o mais possível após o parto; 3. prestar atenção a tomar medidas contraceptivas eficazes; 4. prestar atenção a manter uma vida sexual regular e de qualidade; 5. ser bom a ajustar as suas emoções na vida, manter um estado de espírito alegre e pacífico; 6. Ser regular, ficar acordado até tarde, deixar de fumar e beber, ter uma dieta pobre em gordura, beber menos bebidas contendo cafeína, teofilina, teobromina e outros ingredientes, usar produtos para aumentar os seios com precaução e escolher o tipo certo de soutiens de apoio, etc.; 7. prevenir e tratar activamente várias doenças ginecológicas; 8. fazer um exame anual aos seios.