A doença inflamatória intestinal (DII) é uma doença inflamatória crónica não específica do tracto intestinal que inclui colite ulcerativa (CU) e doença de Crohn (DC); as lesões CU envolvem apenas o cólon (intestino grosso), enquanto que as lesões DC podem envolver todas as partes do tracto gastrointestinal, com predomínio do íleo terminal e do cólon adjacente (ver figura abaixo). Actualmente, a incidência da DII está a aumentar. Um artigo sobre os pontos-chave do conhecimento clínico sobre a DII foi publicado na JAMA a 21 de Maio, descrevendo brevemente as principais manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento da DII, trazendo esclarecimento médico e popularização a mais pacientes com DII e uma actualização sistemática para os clínicos. Melhorar a investigação sobre o papel da inflamação no desenvolvimento de tumores Muitas doenças inflamatórias crónicas, infecciosas e não infecciosas (ou idiopáticas), podem levar a tumores. Está agora bem estabelecido que a cervicite e o cancro do colo do útero, e a inflamação causada pela infecção por EBV e pelo cancro nasofaríngeo, são exemplos. Muitas condições inflamatórias do sistema digestivo estão também associadas ao desenvolvimento de tumores (Quadro 1). A inflamação é cada vez mais preocupante como factor predisponente para o desenvolvimento de tumores. Embora o papel da inflamação em todas as fases de desenvolvimento do tumor ainda não seja totalmente compreendido, muito trabalho de investigação nesta área tem feito progressos importantes. Como a inflamação induz tumores e como intervir através destas vias são questões científicas importantes no campo actual da investigação em oncologia. Quadro 1, Principais inflamações associadas a tumores digestivos e tumores correspondentes. Inflamação associada a tumores Tumores correspondentes Tumores correspondentes Esófago de Barrett Adenoma esofágico Úlcera gástrica Câncer gástrico Gastrite associada ao Hp Linfoma gástrico MALT, cancro gástrico Hepatite crónica causada pelo HBV, HCV Cancro do fígado Doença inflamatória do intestino Câncer do cólon Pancreatite crónica Cancro pancreático Schistosoma mansoni Cancro do ducto biliar Colecistite crónica Inflamação da vesícula biliar (Nota: Hp: Helicobacter pylori; MALT. Tecido linfóide associado à mucosa) I. Inflamação conducente a tumores O mecanismo de. 1) Inflamação e iniciação de tumores: A inflamação aguda é frequentemente auto-limitada, enquanto que a inflamação crónica persistente é o facilitador inicial e contínuo da transformação de células estaminais tumorais em tumores. A inflamação é “não controlável” quando o tecido alvo está numa resposta prolongada ou excessiva a estímulos inflamatórios persistentes ou de baixa intensidade e é repetidamente reparado. Durante a tumourigénese, células estaminais tumorais, células estromais e células inflamatórias formam uma rede reguladora complexa envolvendo numerosos “nós” de genes, RNAs não codificadores, proteínas e pequenas moléculas metabólicas, que formam uma “internet” de interacções. Entre as vias mais importantes na iniciação de tumores estão o factor de transcrição nuclear NF-KB e o activador da via de transcrição 3 (STAT3). Através destas vias, são libertados factores pró-inflamatórios e mediadores importantes, que são igualmente importantes para a proliferação de tumores e para a manutenção da inflamação. Entre eles, a activação da NF-KB tem um papel na inibição da apoptose, acelerando a progressão do ciclo celular, pró-angiogénese e metástase; a via STArI3 é uma via de transdução de sinal que regula e participa numa variedade de tumores, incluindo a regulação de genes anti-apoptóticos e genes de controlo do ciclo celular. 2. inflamação e evasão tumoral da vigilância imunitária e proliferação: a sobrevivência tumoral está associada à supressão das células effector T e às respostas imunitárias humorais. A falha do sistema imunitário em produzir efeitos anti-tumorais suficientes deve-se à natureza indiferenciada das células tumorais e ao seu efeito supressor directo sobre o sistema imunitário e evasão da vigilância imunitária. As células T reguladoras (Tregs) têm uma função imunossupressora e acumulam-se no tecido tumoral, e estas células são também recrutadas e activadas por células dendríticas na resposta inflamatória. As células supressoras derivadas da medula óssea (MDSCs) são também células pró-inflamatórias que são activadas pela resposta inflamatória e acumulam-se em locais específicos para promover a angiogénese, ao mesmo tempo que têm também efeitos imunossupressores. Assim, a inflamação associada a tumores leva ao crescimento de tumores e à evasão da vigilância imunológica através da geração de sinais pró e anti-inflamatórios. 3) Inflamação e progressão tumoral e metástase: A teoria “semente e solo” sugere que a sobrevivência e metástase de sementes tumorais no microambiente tumoral (TME) depende da interacção de vários factores com células tumorais, que são compostas por células cancerosas e várias células do estroma, citocinas e quimiocinas. As células do estroma incluem fibroblastos, células imunitárias, células endoteliais, MDSCs, etc.; as citocinas incluem TNF, VEGF, IL-1, etc.; as quimiocinas incluem CXCL12, CCL27, CCl21, etc. Estas células e factores são produzidos e presentes na inflamação associada a tumores e podem promover o crescimento de tumores, angiogénese, invasão e metástase. Os próprios tumores podem promover a sua própria expressão de receptores de quimiocina (incluindo a família da quimiocina cxc) através de factores pró-inflamatórios parácrinos (IL I1B, IL-6, TNFa) e citocinas autócrinas. A progressão tumoral depende de macrófagos associados a tumores (TAMs), que foram activamente estudados e podem promover o crescimento de tumores e metástases, perturbando a membrana basal através da secreção de vários factores de crescimento (por exemplo, VEGF). A distribuição de TAMs no tecido tumoral determina o estágio e a capacidade invasiva do tumor. II. a relação entre os vários componentes do TME e os tumores. 1. citocinas: as citocinas desempenham um papel fundamental no processo de inflamação ao tumor. Tanto a inflamação como as células tumorais activam as citocinas, que desempenham um papel fundamental na manutenção da inflamação crónica, promovendo a progressão do tumor, mantendo a TME e suprimindo a vigilância imunitária contra tumores. Os factores inflamatórios dividem-se em factores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, dos quais TNFα e L-1β são os mais importantes para iniciar o processo inflamatório ao tumor e activam a NF-KB. O factor de crescimento transformador beta (TGFβ) é uma citocina multipotente que desempenha um papel na supressão e progressão do tumor. TCFβ recruta MDSCs para a TME, reduz as células assassinas naturais (NK) e A IL-IB desempenha um papel fundamental no recrutamento de MDSCs, que produzem IL-6, que por sua vez activa o STAT3 em células epiteliais, levando à tumourigénese, e bloqueando esta via tem o potencial de ser um alvo para a terapia tumoral. A IL-6 medeia a carcinogénese do cólon e a proliferação através da activação de STATI e STAT3. Actua não só sobre as células epiteliais intestinais, mas também activa células dendríticas e células T helper, que podem produzir um grande número de citocinas e promover a inflamação crónica e a formação de um microambiente pré-cancerígeno. 2. espécies reactivas de oxigénio (ROS) e espécies reactivas de azoto (RNS): A exposição prolongada das células às ROS e RNS na inflamação crónica conduz a stress oxidativo, seguido de alterações genéticas (incluindo quebras de fios de ADN e mutações de base, mutações oncogénicas), peroxidação lipídica e proteica e activação de vias de transdução de sinal. Além disso, o stress oxidativo perturba a função da metiltransferase l do ADN e das proteínas de ligação ao metal, conduzindo a alterações epigenéticas. O RNS também está envolvido na via de sinalização MARK, que induz a expressão dos proto-oncogenes c-Fos e c-Jun, e do gene AP-I envolvido na proliferação celular, diferenciação, transformação e morte. 3) Matrix metalloproteinases (MMPs): Em TME, as MMPs desempenham um papel importante no diálogo entre células e na inter-regulação. Em geral, a alta expressão de MMPs está associada a um mau prognóstico, e a maioria das MMPs são expressas em células estromais associadas a tumores e células imunes. A MMP-9 está intimamente associada à proliferação de células epiteliais e à síntese do factor de crescimento vascular. A mmp-7 está associada à metástase tumoral. 4. ciclo-oxigenase (cox): cOx é a enzima limitadora de taxa para a síntese de prostaglandinas do ácido araquidónico. uma isoforma, COX-2, é altamente expressa em inflamação, activa a via Wnt e promove a formação de tumores. A sua expressão tem um papel importante nos tumores gastrointestinais. 5. MDSCs: Os MDSCs são uma população heterogénea de células precursoras de medula óssea contendo células progenitoras mielóides precoces, granulócitos ingénuos, macrófagos e células dendríticas em diferentes fases de diferenciação. São capazes de suprimir tanto a citotoxicidade das células NK e NKT como a resposta imunitária adaptativa mediada pelas células CD4+ e CD8+. São induzidas por factores pró-inflamatórios e acumulam-se num ambiente inflamatório. III. as perspectivas de aplicação clínica Tumourigénese e desenvolvimento estão dependentes de estímulos inflamatórios. No entanto, uma vez formado um tumor, este progredirá de acordo com o seu próprio padrão e a dependência dos estímulos ambientais é grandemente reduzida ou perdida. Eliminar e controlar a inflamação numa fase precoce tem implicações positivas para reduzir a ocorrência de tumores. Após a formação de tumores, mesmo que a inflamação seja controlada ou eliminada, o efeito no controlo da progressão do tumor não é significativo. Muitos estudos confirmaram também que a cura da inflamação na fase certa pode contribuir muito para prevenir o desenvolvimento de tumores. Exemplos mais bem sucedidos são a erradicação do Helicobacter pylori que reduz a incidência de cancro gástrico e o tratamento anti-HBV e HCV que reduz a incidência de cancro primário do fígado. A investigação actual nesta área centra-se nas seguintes questões: que mecanismos remetem o processo de cura crónica da inflamação para a fase pré-tumoral? Com que mecanismos podem tais mecanismos ser interferidos? A inibição da produção do factor de transcrição nuclear, a modificação da TME (por exemplo, alteração do ambiente imunossupressor local, redução da formação de ROS/RNS, etc., visando citoquinas e MMPs específicas) são todas aplicações promissoras. Como os mecanismos de formação de tumores são complexos, há um longo caminho a percorrer na investigação futura.