A morbilidade e mortalidade da hepatite B crónica está fortemente associada à replicação viral persistente e à progressão da doença para cirrose ou cancro do fígado. Estudos longitudinais de pacientes com hepatite B crónica mostraram que a incidência acumulada de cirrose de 5 anos é de 8-20% e a incidência acumulada de descompensação hepática de 5 anos é de aproximadamente 20% após o paciente ter sido diagnosticado. A taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com cirrose compensada é de aproximadamente 80% a 86%, enquanto os pacientes com cirrose descompensada têm um mau prognóstico com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 14% a 35%. A incidência anual de carcinoma hepatocelular associado ao VHB em doentes com hepatite B crónica é elevada, variando de 2% a 5% em doentes com cirrose estabelecida, embora a incidência de carcinoma hepatocelular associado ao VHB esteja correlacionada tanto com a geografia como com o estádio da doença hepática.
A nova edição das directrizes aborda 10 questões importantes no diagnóstico e gestão da hepatite B crónica.
1) Como é avaliada a doença hepática antes do tratamento?
2) Quais são os objectivos e os pontos finais do tratamento?
3) Como é definida a resposta ao tratamento?
4. qual é a escolha mais adequada de tratamento de primeira linha?
5. quais são os preditores de eficácia?
6) Qual é a definição de resistência às drogas e como é tratada?
7) Como é efectuada a monitorização do tratamento?
8) Quando é que o medicamento é descontinuado?
9) Como são tratadas as populações especiais?
10 Quais são as questões actualmente não resolvidas?
1. avaliação de pré-tratamento
O primeiro passo deve ser determinar a relação causal entre a doença hepática e a infecção pelo HBV e avaliar a gravidade da doença hepática. Nem todos os pacientes com hepatite B crónica têm alanina-aminotransferase (ALT) persistentemente elevada. ALT pode permanecer normal em doentes imuno-tolerantes e intermitentemente normal numa proporção de doentes com hepatite B crónica HBeAg-negativa. Por conseguinte, é importante um acompanhamento adequado e longitudinal a longo prazo.
(1) Os indicadores bioquímicos para avaliar a gravidade da doença hepática incluem: aspartato aminotransferase (AST) e ALT, gama-glutamina transferase (GGT), fosfatase alcalina (ALP), tempo de protrombina (PT), albumina sérica, e contagem de células sanguíneas. Normalmente, a ALT é superior à AST, contudo, à medida que a doença progride para cirrose, a razão AST/ALT inverte-se e, além disso, observa-se uma diminuição da albumina sérica, um prolongamento da PT e uma diminuição da contagem de plaquetas. O ultra-som do fígado também pode ser utilizado para avaliação.
(2) A detecção de níveis de HBV-DNA é necessária para o diagnóstico da doença, decisão sobre o tratamento e controlo tardio. O método da reacção quantitativa em cadeia da polimerase em tempo real (PCR) é fortemente recomendado para acompanhamento, principalmente devido à sua elevada sensibilidade, especificidade, exactidão e à sua vasta gama dinâmica. A Organização Mundial de Saúde estabeleceu um padrão internacional de normalidade para a expressão dos níveis de HBV-DNA. UI/ml devem ser utilizados para expressar os níveis de HBV-DNA do soro para assegurar que os valores medidos são comparáveis. Deve ser utilizada uma medida para o mesmo paciente, a fim de avaliar o efeito antiviral.
(3) A presença de outras causas de doença hepática crónica, incluindo HDV, HCV ou co-infecção do VIH, doença hepática alcoólica, auto-imune, metabólica e gorda coexistente, deve ser cuidadosamente examinada.
(4) Os resultados morfológicos do fígado podem ser úteis para decidir se se deve iniciar o tratamento e, portanto, recomenda-se a biopsia hepática para pacientes com ALT ou HBV-DNA elevado superior a 2000 IU/ml (ou ambos) para determinar a extensão da resposta inflamatória e fibrose. A biopsia hepática é também frequentemente utilizada para avaliar outras possíveis causas de doenças hepáticas, tais como esteatose ou fígado gordo. Embora a punção hepática seja um procedimento invasivo, o risco de complicações graves é pequeno (1 em 4000 a 10.000) e o tamanho da agulha de punção hepática deve ser tal que uma análise precisa da extensão dos danos hepáticos e da fibrose possa ser conseguida.
A punção hepática não é normalmente necessária em doentes com evidência clínica de fibrose, ou em doentes com indicações de tratamento sem consideração de actividade inflamatória ou estágio de fibrose. Há um interesse crescente na aplicação de métodos não invasivos, incluindo indicadores serológicos e elastografia transitória para avaliar a fibrose hepática, que complementam a biopsia hepática e podem ser evitados.
2. objectivo do tratamento
O objectivo do tratamento da hepatite B é parar a progressão da doença para cirrose, cirrose descompensada, doença hepática em fase terminal, cancro do fígado e morte, melhorar a qualidade de vida do paciente e prolongar a sua sobrevivência. O objectivo de tratar a hepatite B é alcançado se o vírus da hepatite B puder ser suprimido permanentemente, de modo a que a actividade histológica da hepatite crónica, o risco de cirrose e o risco de cancro do fígado sejam todos reduzidos. No entanto, a infecção pelo HBV não pode ser completamente eliminada devido à presença de ADN covalente de ciclo fechado (cccDNA) no núcleo de hepatócitos infectados.
3. pontos finais de tratamento
O HBV-DNA deve ser reduzido através de tratamento ao nível mais baixo possível, idealmente abaixo do limite baixo de detecção de PCR (10-15 UI/ml), e o vírus deve ser suprimido a um nível que assegure a normalização dos parâmetros bioquímicos, a melhoria da histologia e a prevenção de complicações. A redução do HBV-DNA para níveis baixos com terapia analógica com interferão e nucleósido está associada à remissão de doenças.
A manutenção de níveis baixos a indetectáveis de HBV-DNA é fundamental para reduzir o risco de resistência viral aos análogos nucleósidos. A manutenção de níveis baixos a indetectáveis de HBV-DNA também aumenta a probabilidade de seroconversão do HBeAg em pacientes HBeAg-positivos, HBeAg-positivos e HBeAg-negativos com conversão de HBsAg. Se a PCR em tempo real não estiver disponível, deve ser aplicado um método sensível de detecção de HBV-DNA sempre que possível.
(1) Tanto para doentes HBeAg-positivos como HBeAg-negativos, o ponto final de tratamento ideal é o desaparecimento do HBsAg persistente, com ou sem a presença de anticorpos anti-HBs. Isto diz respeito à remissão completa e definitiva da actividade da hepatite crónica e à melhoria da regressão a longo prazo.
(2) Nos pacientes com HBeAg positivo, a seroconversão durável do HBeAg é um desfecho satisfatório, uma vez que se tem demonstrado estar associada a um melhor prognóstico.
(3) Os pacientes HBeAg-positivos que não alcançaram a seroconversão HBeAg e os pacientes HBeAg-negativos que mantêm o HBV-DNA a níveis indetectáveis após tratamento com análogos nucleósidos ou HBV-DNA persistente indetectável após tratamento com interferon são os outros pontos finais de tratamento mais satisfatórios.
4. definição de resposta
Estão disponíveis duas classes de medicamentos para o tratamento da hepatite crónica: os análogos do interferão alfa e do nucleósido (ácido) (colectivamente referidos como NUC nesta directriz). A definição de resposta à terapia antiviral varia em função da abordagem do tratamento.
(1) Interferonterapia
● A não-resposta primária é definida como uma redução do HBV-DNA inferior a 1log10IU/ml em relação à linha de base após 3 meses de tratamento.
● A resposta virológica é definida como níveis HBV-DNA inferiores a 2000 IU/ml a 24 semanas de tratamento.
● A resposta sorológica é definida como a ocorrência de seroconversão HBeAg em doentes com hepatite B crónica positiva.
(2) Terapia analógica nucleósida
●Primary não-resposta é definida como uma redução do HBV-DNA inferior a 1log10IU/ml em relação à linha de base após 3 meses de tratamento.
● A resposta virológica é definida como não detectável HBV-DNA por PCR em tempo real às 48 semanas de tratamento.
● A resposta virológica parcial é definida como uma redução no HBV-DNA de mais de 1log10IU/ml, mas o HBV-DNA ainda é detectável por PCR em tempo real.
A presença de uma resposta virológica parcial deve ser avaliada às 24 semanas quando tratada com um medicamento moderadamente forte ou um medicamento com uma barreira genética de baixa resistência (lamivudina ou telbivudina), a fim de ajustar o regime de tratamento. O tratamento com antivirais potentes ou medicamentos com uma barreira genética elevada de resistência ou de início tardio de resistência (entecavir, adefovir e tenofovir) deve ser avaliado para uma resposta virológica parcial às 48 semanas para permitir o ajustamento do regime.
● A descoberta virológica é definida como um aumento dos níveis de HBV-DNA de mais de 1log10IU/ml acima do nadir durante o decurso do tratamento.
Os avanços virológicos precedem frequentemente os avanços bioquímicos (níveis ALT elevados). As principais razões para a descoberta virológica durante a terapia analógica de nucleósidos são a fraca aderência ao tratamento e o aparecimento de estirpes resistentes ao HBV.
Últimos resultados do tratamento
Estão actualmente disponíveis sete medicamentos para o tratamento da hepatite B crónica: estes incluem interferão simples, interferão peguilado e análogos de nucleósidos. Existem três classes de análogos de nucleósidos para o tratamento da infecção pelo HBV: os análogos de L-nucleosídeos (lamivudina, telbivudina e emtricitabina), os análogos deoxiganosina (entecavir) e os análogos de fosfato de fosfato de ciclo aberto (adefovir e tenofovir). Lamivudina, adefovir, entecavir, tipifudina e tenofovir são aprovados na UE para o tratamento da hepatite B e um comprimido combinado de tenofovir e emtricitabina é aprovado para o tratamento da infecção pelo VIH.
A eficácia dos medicamentos acima referidos foi avaliada em 1 ano (dois anos para a tenbivudina) de ensaios controlados aleatorizados. Foram obtidos resultados de tratamento a longo prazo (aproximando-se aos 5 anos) para lamivudina, adefovir, entecavir, tipifovir e tenofovir em certos subgrupos de pacientes. As figuras 1 e 2 mostram as taxas de resposta para os medicamentos acima mencionados em diferentes ensaios que utilizaram diferentes ensaios HBV-DNA e todos os medicamentos não foram comparados frente a frente.
(1) Para pacientes HBeAg-positivos, as taxas de resposta virológica a 1 ano de tratamento com interferão peguilado alfa-2a/2b, lamivudina, adefovir, entecavir, tipifovir e tenofovir (que também são definidas de forma diferente por diferentes ensaios e diferentes directrizes disponíveis) foram de 24%, 36%-39%, 21%, 67%, 60% e 74%, respectivamente. A taxa de seroconversão HBeAg é de 30% para interferão regular e interferão peguilado e aproximadamente 20% para análogos nucleósidos, e pode aumentar com tratamentos analógicos nucleósidos mais longos, mas é afectada se ocorrer resistência. A taxa de desaparecimento do HBsAg a 1 ano de aplicação de interferão peguilado é de 3% a 4%, enquanto que a lamivudina, adefovir, entecavir e tipifudina são todas 0, e o tenofovir é 3%.
(2) Para pacientes HBeAg negativos, as taxas de resposta virológica a 1 ano de tratamento com interferão peguilado alfa-2a (Peroxina), lamivudina, adefovir, entecavir, tipifovir e tenofovir (a definição de resposta virológica varia entre ensaios e diferentes directrizes disponíveis) foram de 63%, 72%, 51%, 90%, 88% e 91%, respectivamente. a 1 ano o interferão peguilado A taxa de desaparecimento do HBsAg a 1 ano foi de 3% para lamivudina, adefovir, entecavir, tipifudina e tenofovir.
Figura 1. comparação das taxas de conversão serológica do HBeAg, taxas indetectáveis do HBV-DNA e taxas de recorrência do ALT a 1 ano em doentes com hepatite B crónica peguilada com interferão alfa-2a (PEG-IFN), lamivudina (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), tipifovir (LDT) e tenofovir (TDF). Estes estudos utilizaram diferentes ensaios HBV-DNA e todos os medicamentos não foram comparados frente a frente.
Figura 2: Comparação das taxas de indetectabilidade do HBV-DNA e de recorrência da ALT a 1 ano em doentes com hepatite B crónica HBeAg-negativa tratados com interferão peguilado, lamivudina, ADV, ETV, LDT e TDF. Estes estudos utilizaram diferentes ensaios HBV-DNA e todos os medicamentos não foram comparados frente a frente.
Indicações de tratamento
As indicações de tratamento aplicam-se igualmente tanto aos doentes com HBeAg-positivo como aos doentes com HBeAg-negativo com hepatite B crónica e baseiam-se em três critérios principais: níveis séricos de HBV-DNA, níveis séricos de ALT e estadiamento histológico.
Quando um paciente tem um nível de HBV-DNA acima de 2000 IU/ml (aproximadamente 10.000 cópias/ml) e/ou um nível sérico de ALT acima de uma vez o limite superior do normal (ULN) e uma biopsia hepática (ou um marcador não invasivo que foi provado em pacientes com infecção pelo HBV) mostra necroinflamação e/ou fibrose activa moderada a grave (usando um sistema de pontuação padrão, como o METAVIR de pelo menos A2 ou fase F2), o tratamento deve ser considerado. A idade do paciente, o estado de saúde e o estado de utilização de medicamentos antivirais em cada país também precisam de ser tidos em conta.
Devem ser tidos em conta os seguintes grupos especiais de doentes.
Pacientes imuno-tolerantes: Para a maioria dos pacientes com menos de 30 anos de idade com ALT persistentemente normal, níveis elevados de HBV-DNA (geralmente mais de 10E7IU/ml), sem qualquer suspeita de doença hepática e sem antecedentes familiares de cancro hepático ou cirrose, não é necessária biopsia hepática imediata ou tratamento, mas é obrigatório um acompanhamento.
Pacientes com hepatite crónica ligeira: para pacientes com ALT ligeiramente elevada (menos de 2 x ULN) e exame histológico mostrando lesões ligeiras (pontuação METAVIR abaixo de A2F2), não pode ser necessário qualquer tratamento, mas é obrigatório um acompanhamento.
Pacientes com cirrose compensada: o tratamento deve ser considerado se for detectado HBV-DNA, mesmo que os níveis de ALT sejam normais e/ou os níveis de HBV-DNA sejam inferiores a 2000 IU/ml (aproximadamente 10.000 cópias/ml).
Pacientes com cirrose descompensada: a terapia antiviral é urgentemente necessária. A supressão viral rápida e potente é particularmente importante neste grupo de pacientes e deve ser eficaz na prevenção do desenvolvimento da resistência aos medicamentos. A melhoria significativa dos sintomas clínicos está estreitamente associada à replicação viral controlada, mas os pacientes com doenças hepáticas muito avançadas podem não beneficiar de tratamento e devem ser considerados para transplante hepático.
Previsão da resposta
Foram identificadas várias características de base e indicadores sobre o tratamento como preditores da resposta pós-tratamento. Os preditores de resposta à terapia antiviral em diferentes pontos de tempo variam de acordo com o agente antiviral.
(1) Terapia baseada em interferões alfa
Os factores de pré-tratamento que prevêem a ocorrência de seroconversão HBeAg são carga viral baixa (HBV-DNA inferior a 10E7IU/ml ou 7log10IU/ml), níveis elevados de ALT sérico (>3 x ULN) e biopsia hepática mostrando uma pontuação alta de actividade (pelo menos A2).
Durante o tratamento, o HBV-DNA cai abaixo das 20.000 IU/ml às 12 semanas, com uma probabilidade de 50% de seroconversão HBeAg para pacientes HBeAg positivos e uma probabilidade de 50% de resposta virológica sustentada para pacientes HBeAg-negativos.
Uma diminuição dos níveis de HBeAg em 24 semanas durante o tratamento é preditiva da seroconversão do HBeAg.
São necessários mais estudos para determinar o papel da análise quantitativa do HBsAg na previsão da obtenção de uma resposta virológica sustentada e do desaparecimento do HBsAg.
Os pacientes com genótipos A e B têm uma melhor resposta ao interferão alfa do que os pacientes com genótipos C e D do HBV. No entanto, o valor preditivo do genótipo HBV é pobre para os indivíduos e o genótipo por si só não pode actualmente determinar a escolha do tratamento.
(2) Terapia baseada em análogos nucleósidos
Os factores de pré-tratamento que prevêem a ocorrência de seroconversão HBeAg são a baixa carga viral (HBV-DNA abaixo de 10E7IU/ml ou 7log10IU/ml), níveis elevados de ALT sérico (>3 x ULN) e uma biopsia hepática mostrando uma pontuação alta de actividade (pelo menos A2).
A produção de uma resposta virológica (sem HBV-DNA detectável por PCR em tempo real) a 24 ou 48 semanas durante o tratamento com lamivudina, adefovir ou telbivudina foi fortemente associada a uma baixa taxa de resistência e, consequentemente, a uma maior probabilidade de uma resposta virológica sustentada e a uma comutação serológica de HBeAg em pacientes com HBeAg-positivo.
O genótipo HBV não afecta a resposta a quaisquer análogos de nucleósidos.
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