Abstract】 Objectivo Investigar a eficácia da estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo subthalâmico (STN) no tratamento da distonia. Métodos Três pacientes com distonia, dois com estimulação eléctrica unilateral do núcleo subthalâmico e um com estimulação eléctrica bilateral do núcleo subthalâmico, foram pontuados usando a escala de classificação de distonia Burke Fahn-Marsden (BFMDRS) no pré-operatório e 3-22 meses no pós-operatório. Resultados Os três pacientes mostraram diferentes graus de melhoria dos sintomas após o início, com 97% de melhoria no caso 1 aos 22 meses de seguimento; 63% de melhoria no caso 2 aos 3 meses de seguimento; e 37% de melhoria no caso 3 aos 3 meses de seguimento. Todos os pacientes não tiveram quaisquer complicações relacionadas com a cirurgia. Conclusão A STN é um alvo eficaz para o tratamento da distonia e pode proporcionar uma melhoria significativa, a longo prazo, dos sintomas da distonia. A distonia é uma síndrome de distonia do movimento caracterizada por movimentos e posturas anormais causadas por contracção descoordenada ou excessiva dos músculos activos e antagónicos, e é de natureza involuntária e persistente. A síndrome pode ser classificada como primária ou secundária, restrita, segmentar, paraplégica ou generalizada de acordo com a causa, e como infantil, adolescente ou adulta de acordo com a idade de início. De Junho de 2012 a Abril de 2014, três pacientes com distonia foram tratados com estimulação cerebral profunda (DBS) no núcleo subthalâmico (STN) e obtiveram bons resultados. I. Dados clínicos 1. dados do caso: Caso 1 feminino, 49 anos de idade. Foi internada no hospital em Junho de 2012 devido a “movimentos involuntários do membro superior direito e da cabeça com dificuldade em levantar a cabeça durante mais de 3 anos”. Há 3 anos atrás, desenvolveu oscilação involuntária do membro superior direito, tremores involuntários da cabeça e dificuldade em levantar a cabeça sem qualquer causa óbvia, acompanhados por má fluência da fala e asfixia ocasional; a amplitude de oscilação do membro superior direito era grande e principalmente acima da cabeça. Os movimentos involuntários e a dificuldade em levantar a cabeça podem ser parcialmente aliviados quando o paciente segura a cabeça por trás do occipital com o membro superior direito, mas não duram. Os sintomas não são óbvios quando se está deitado ou sentado, mas agravam-se quando se está de pé, a caminhar e nervoso, dificultando o autocuidado. A dose foi gradualmente aumentada para 10 comprimidos/dia, mas foi descontinuada devido a efeitos secundários significativos. Não tinha antecedentes de trabalho de parto obstruído, hipoxia, encefalite ou traumatismo craniano, etc. O teste do gene DYT1 (tétum disfuncional) foi negativo. 2010.5.20 A ressonância magnética da cabeça mostrou atrofia do cerebelo (Figura 1). Outros testes auxiliares não eram notáveis. Diagnóstico: distonia focal primária (membro superior direito e cabeça e pescoço). Caso 2 Homem, 51 anos de idade. Foi internado no hospital em 2014.3 com “50 anos de dificuldade a caminhar na perna direita, agravados pela rigidez e dificuldade em mover os membros durante 7 anos”, e foi considerado pela sua família incapaz de aterrar no calcanhar direito ao caminhar com a idade de 1 ano. Desde 2007, tem vindo a sentir oscilações em ambos os membros superiores sem qualquer causa óbvia, o que tem vindo a agravar-se progressivamente com a dificuldade em caminhar. Estes sintomas desapareceram durante o sono e agravaram-se durante o stress. Estava a tomar alprazolam 2 comprimidos/tempo, 3 vezes/dia e benzos 1 comprimido/tempo, 3 vezes/dia, com apenas uma melhoria parcial dos sintomas durante cerca de 2-3 horas por dose. Nenhum historial de asfixia ou hipoxia à nascença pôde ser estabelecido. Não foi realizado nenhum teste genético DYTI. 2014.3.29 A ressonância magnética da cabeça mostrou: enfarte cerebral lacunar múltiplo. Outras investigações acessórias não eram notáveis. Exame físico: nenhuma anomalia cognitiva óbvia, falta de fluência na fala, dificuldade em andar, contorção generalizada ao andar, anomalias óbvias na postura e marcha: inversão do pé direito com flexão plantar e incapacidade de aterrar no calcanhar, arrastamento do pé esquerdo; membro superior esquerdo ligeiramente contra o tronco, membro superior direito em posição abduzida, cabeça inclinada para a esquerda, movimento lento da mão esquerda, tónus muscular: grau 0 do membro superior direito, II+ dos restantes membros. Diagnóstico: distonia generalizada primária. Caso 3 Feminino, 65 anos de idade. Foi internada no hospital em 2014.3 com “dificuldade de movimento e rigidez da mão esquerda e do membro superior esquerdo durante mais de 6 anos”. 2008 desenvolveu dormência do dedo mindinho esquerdo e do dedo anelar sem qualquer causa óbvia, e mais tarde desenvolveu imobilidade da mão esquerda, que gradualmente progrediu para todo o membro superior esquerdo. 2 anos atrás os seus sintomas desenvolveram-se na incapacidade de estender a mão esquerda, incapacidade de endireitar o cotovelo esquerdo em flexão e incapacidade de levantar a mão esquerda sobre o ombro. Os sintomas desenvolveram-se há 2 anos. Os sintomas melhoraram com o clonazepam, mas gradualmente foram-se tornando menos eficazes. O uso de Antan, Methocarbamol, Amantadine e Benadryl não tem sido eficaz. Anteriormente ferido por uma lâmina de ventoinha eléctrica no topo do lado direito em 1990. A 17 de Fevereiro de 2012, uma RM craniana mostrou atrofia cerebral cortical na zona parietal direita (perto do sulco central) (Figura 2). Outros testes auxiliares não eram notáveis. Exame: tónus muscular elevado no membro superior esquerdo: grau 4 na mão esquerda (rigidez), grau 3 nas articulações do cotovelo e ombro esquerdos, incapacidade de endireitar o cotovelo esquerdo, e incapacidade de levantar a mão esquerda sobre o ombro. Diagnóstico: distonia focal secundária (membro superior esquerdo), atrofia cerebral após contusão cerebral parietal direita. Os três pacientes foram equipados com uma estrutura de cabeça Leksell-G (Elekta, Suécia) sob anestesia local e depois submetidos a uma ressonância magnética de 3,0T (Siemens Trio) de localização de camada fina (espessura de camada 2mm, T2). A STN é o alvo visível na RMN, e o nível onde a STN está bem visível é seleccionado para medição e as suas coordenadas são calculadas. As coordenadas STN foram x=11,5 mm, y=- 2 mm, z= 5 mm no doente 1, x=12 mm, y=- 3 mm, z= 6 mm no doente 2, e x=11 mm, y=- 2,5 mm, z= 5 mm no doente 3. Após anestesia local, foi feita uma aba em forma de ferradura 11-300 px acima da testa e 3,5-4 cm parcimoniosamente na linha média e virada para o lado frontal. O crânio foi furado e foram colocados microelectrodos (Medtronic LeadPiont) para confirmar a posição da STN e as bordas superior e inferior, e depois foram implantados os eléctrodos de tratamento. Os pacientes 1 e 3 tinham o eléctrodo 3389 (Medtronic) e o paciente 2 tinha o eléctrodo PINS L301 (Tsinghua Pinch). Após a estimulação eléctrica intra-operatória, os sintomas de distonia do paciente melhoraram sem efeitos adversos, e a ressonância magnética de 1,5T foi repetida após o fecho da incisão para confirmar que os eléctrodos estavam localizados dentro do núcleo STN. Sob anestesia geral, uma bolsa subcutânea de aproximadamente 5x125px foi feita abaixo da clavícula e o gerador de pulsos (Exemplo 1 e 3: Activa, Medtronic; Exemplo 2: PINS G101, Tsinghua Pinch) foi implantado subcutaneamente no peito e ligado aos eléctrodos de tratamento através de um cabo de extensão. Todos os três pacientes não tiveram complicações relacionadas com o procedimento. Todos os 3 pacientes não tiveram complicações relacionadas com o procedimento. 3. Avaliação da eficácia: as pontuações pré e pós-operatórias foram obtidas utilizando a escala de classificação de distonia Burke Fahn-Marsden (BFMDRS), que inclui uma escala de movimento e uma escala de disfunção. A taxa de melhoria dos sintomas foi calculada pela seguinte fórmula: Taxa de melhoria = (classificação pré-operatória – classificação pós-operatória) / classificação pré-operatória x 100%. O caso 1 foi ligado 10 dias após a cirurgia e estimulado com um estimulador monopolar (C+, 1-, 2-) com os seguintes parâmetros: voltagem 2.5V, frequência 130Hz, largura de pulso 60μs. Os sintomas de movimentos involuntários do membro superior direito e abanão involuntário da cabeça foram aliviados, mas ainda havia dificuldade em manter a cabeça erguida. A taxa de melhoria foi de 97% e a pontuação BFMDRS-M manteve-se em 0,5 no seguimento de 12 meses. No seguimento actual de 24 meses, a taxa de melhoria manteve-se nos 97%, com um controlo satisfatório dos sintomas e sem mais ajustamentos dos parâmetros de estimulação. O paciente do caso 2 foi ligado 12 dias de pós-operatório com estimulação monopolar (IPG esquerdo: C+, 3-, 150Hz, 60μs, 1.7V; IPG direito: C+, 3-, 150Hz, 90μs, 2V). Depois de ligado, o tónus muscular estava normal, as dificuldades de marcha e a marcha postural anormal melhoraram e os comprimidos restauradores foram descontinuados. Os sintomas melhoraram ainda mais 1 mês após a operação, e a pontuação BFMDRS-M diminuiu de 54 para 25, com uma taxa de melhoria de 54%; a pontuação BFMDRS-M foi de 20 no seguimento de 2 meses após a operação, com uma taxa de melhoria de 63%. Não houve agravamento dos sintomas após a descontinuação dos benzos, e o paciente voltou basicamente ao trabalho normal, tomando alprazolam 2 mesa/tempo, 3 vezes/dia no trabalho e sem necessidade de o tomar em repouso. Os comportamentos básicos de vida dos pacientes, tais como andar, comer, vestir-se e tomar banho, foram significativamente melhorados. Caso 3 paciente foi iniciado 12 dias após a cirurgia com estimulação monopolar (C+, 0-) com parâmetros de estimulação: voltagem 2,6V, frequência 150Hz, largura de pulso 90μs. 1 semana de rigidez do membro superior esquerdo foi ligeiramente aliviada em comparação com o pré-operatório e o tónus muscular foi cerca de 3 níveis mais elevado. 1 mês depois foi alterado para estimulação monopolar de duplo contacto (C+, 1-, 0-) com parâmetros de estimulação: voltagem 1,6V, frequência 120Hz, largura de pulso 60μs. 1 mês após a cirurgia BFMDRS-M A pontuação BFMDRS-M diminuiu de 17 para 9 no 1 mês após a cirurgia, com uma taxa de melhoria de 37%; a pontuação BFMDRS-M manteve-se em 9 no seguimento de 2 meses. O paciente foi capaz de estender parcialmente a palma da mão esquerda, levantar a mão esquerda para nivelar o ombro e endireitar o cotovelo esquerdo. III. Discussão Com a eficácia óbvia da DBS no tratamento da doença de Parkinson, as pessoas começaram a aplicar esta técnica ao tratamento da distonia. Ostrem et al[1] resumiram a literatura sobre a utilização de DBS para o tratamento da distonia até 2008 e relataram uma taxa de melhoria de 21-95% na distonia primária, com a maioria a relatar uma taxa de melhoria de 60-70%. A corrente de estimulação é também geralmente mais elevada do que no tratamento da doença de Parkinson, com a maioria dos relatórios usando larguras de pulso >180 μs e exigindo frequências mais elevadas (130C185 Hz). Isaias et al [2] reportaram 30 pacientes com distonia generalizada primária tratados com Gpi- DBS: 30 com um seguimento de 2 anos (82,5%), 23 com 3 anos (85,5%), 13 com 4 anos (84,7%), 9 com 5 anos (83%), 5 com 7 anos (82%) e 1 com 8 anos (98,8%). (98,8%). Egidi M et al [3] analisaram retrospectivamente 69 pacientes com distonia, tanto primária como secundária, generalizada e focal, tratados com DBS em sete centros neurocirúrgicos italianos até 2005, visando GPi, com uma duração média pré-operatória de 17 anos e um acompanhamento pós-operatório médio de 3-84 meses, com uma taxa média de melhoria da BFM de 42% (0-92%) em 45% para o primário e 37% para o secundário, com melhores resultados para a positividade do gene DYT1; os pacientes secundários tiveram resultados muito bons para os induzidos por drogas. Uma meta-análise de Andrews et al[4] de 209 pacientes com distonia primária tratados com DBS relatada na literatura encontrou taxas significativamente maiores de melhoria em pacientes com um curso pré-operatório curto, escores pré-operatórios baixos (doença mais branda) e DYT1+. 91 pacientes com DYT1+ tiveram uma taxa de melhoria de 67,5% (53,3%-92,3%) e A taxa de melhoria foi de 55,8% (38,6-79,3%) em 108 pacientes com DYT1 negativos e 51,9% (20,8-71,4%) em 10 pacientes com informação desconhecida sobre DYT1, mas foi observada uma melhoria significativa tanto em pacientes com DYT1+ como em DYT1-. Holloway et al [5] analisaram 24 artigos com pontuação BFM num total de 137 pacientes que receberam Lee J et al[6] resumiram a literatura e concluíram que, em comparação com a DBS para a doença de Parkinson, a DBS para a distonia tem um início de efeito mais lento, requer tensões mais elevadas e configurações mais individualizadas dos parâmetros de estimulação. Dada a experiência da STN-DBS melhorando significativamente a discinesia e distonia na doença de Parkinson, a STN-DBS para a distonia tem atraído a atenção generalizada nos últimos anos [7-9,11-12]. Zhang et al [7] relataram pela primeira vez STN-DBS para a distonia tardia, e os pacientes tiveram uma taxa de melhoria de 92% no seguimento de 3 meses. Zhang et al[8] relataram 8 pacientes com distonia primária tratados com STN-DBS, e a taxa de melhoria de BFM foi de 40%-90% no seguimento de 6 meses, com resultados satisfatórios. Recentemente, Cao Chunyan et al[9] também alcançaram resultados satisfatórios no seguimento a longo prazo de 27 pacientes com distonia primária tratados com STN-DBS: as taxas de melhoria de BFM a 1, 3 e 10 anos de seguimento foram de 55%, 77% e 79% respectivamente; a qualidade de vida melhorou significativamente após 1 mês, melhorou ainda mais após 1 ano e permaneceu estável depois disso. Embora não haja muitos casos relatados de STN-DBS para distonia, os resultados sugerem geralmente que a STN é um alvo muito eficaz para o tratamento da distonia. sensível e facilitou a selecção dos parâmetros óptimos de estimulação o mais rapidamente possível. Além disso, o volume STN é menor do que o GPi e os parâmetros de estimulação são fixados em valores mais baixos, o que prolonga a duração da bateria do estimulador e reduz a carga financeira para o paciente. A duração da bateria foi de 5,5 ± 1,1 anos (comunicação pessoal). Schjerling et al [11] encontraram, num ensaio aleatório de dupla ocultação de 12 pacientes, que a STN mostrou uma melhoria mais significativa na pontuação motora de BFM do que a estimulação de Gpi para distonia (STN 13,8 pontos, n=12; GPi 9,1 pontos, n=7, p=0,08). Devido ao pequeno número de casos, os autores concluíram que ainda não é possível concluir que a STN é mais adequada do que o GPi para o tratamento da distonia, mas concluíram que a STN é um alvo seguro e promissor para o tratamento da distonia. Os nossos resultados também mostram que o STN-DBS para distonia pode alcançar uma eficácia significativa e pode ser mantido ao longo do tempo. Para o controlo pós-operatório, escolhemos os contactos de estimulação com referência à posição do eléctrodo de ressonância magnética craniana pós-operatória e o efeito da estimulação de contacto do teste; os parâmetros de estimulação foram estabelecidos na estimulação máxima que não causou desconforto (quando não se observou uma melhoria significativa com a estimulação) e na estimulação mínima eficaz (quando se observou uma melhoria com a estimulação). No seu estudo aleatório em dupla ocultação, Schjerling et al [11] utilizaram uma frequência de 130 Hz, GPi2,8 ± 0,2 V, 116,3 ± 18,0 msec e ST2,6 ± 0,2 V, 60,0 msec. Tanto a nossa experiência como a literatura sugerem uma definição de parâmetros mais individualizada para DBS para distonia.