A investigação da última década sugeriu que o sistema renina-angiotensão aldosterona (RAS) desempenha um papel importante no desenvolvimento da doença renal. Uma vez crónica, a doença renal progride frequentemente a ritmos diferentes até à insuficiência renal em fase terminal. Como abrandar ou parar a progressão difusa das doenças renais tem sido um dos tópicos mais importantes na investigação das doenças renais. Os mecanismos subjacentes à cronicidade da doença renal e ao declínio progressivo da função renal são complexos e ainda não foram elucidados, mas os efeitos deletérios de certos factores estão bem estabelecidos. Entre estes factores, o sistema RAS tem recebido muita atenção, e o seu papel na doença renal envolve muitos aspectos do desenvolvimento da doença renal, especialmente nos últimos anos, quando um grande número de estudos clínicos e experimentais demonstraram que o bloqueio do sistema RAS atrasa a progressão da doença renal. Portanto, o estudo da relação entre o sistema RAS e as doenças renais é um tópico importante na investigação das doenças renais e tem recebido cada vez mais atenção. Zhai Wensheng, Departamento de Pediatria, O Primeiro Hospital Filiado do Colégio Henan de Medicina Tradicional Chinesa
I. Composição e papel básico do sistema renin angiotensin (RAS)
O sistema renina-angiotensina consiste em renina, angiotensinogénio, angiotensina I (AngI), enzima conversora de angiotensina (ACE), angiotensina II (AngII) e receptor de angiotensina (ATR), entre os quais AngII é a substância bioactiva mais importante.
O RAS pode ser dividido em RAS circulante (cRAS) e RAS local (tRAS). cRAS inclui angiotensinogénio segregado pelo fígado, que é clivado pela renina para formar AngI. AngI é convertido no sistema vascular dos pulmões pela ACE e outras enzimas (por exemplo, gastrina) para AngII activa, que atinge vários tecidos através da circulação e actua ligando-se à ATR. O coração, vasos sanguíneos e rim são os principais locais de produção do AngII.
O tRAS encontra-se no cérebro, glândulas supra-renais, rins, vasos sanguíneos (endotelial e músculo liso), testículos, útero, gânglios simpáticos, coração e pulmões. A localização anatómica do RAS localizado dentro do rim é próxima do aparelho paraglomerular e da área das pequenas artérias que entram e saem do glomérulo. Concentrações elevadas de AngI e AngII no fluido tubular foram confirmadas por micropunção, e as concentrações de AngII no córtex renal foram 1000 vezes mais elevadas do que no plasma. Há provas de que o tRAS de tecido tem um efeito maior nos órgãos alvo do que o cRAS.
O papel mais importante do sistema RAS é manter um perfil circulatório estável, um efeito que afecta a hemodinâmica sistémica principalmente através do efeito constritivo da Angiotensina II nos vasos sanguíneos sistémicos.
Os efeitos do sistema RAS nas doenças renais são principalmente através de vias hemodinâmico-dependentes e não hemodinâmico-dependentes. Pensa-se que o SAR renal local desempenha um papel mais importante na progressão da doença renal, enquanto que o SAR em circulação desempenha um papel complementar em situações como o stress. O RAS renal local desempenha um papel importante na manutenção das funções renais básicas, incluindo a regulação do fluxo de plasma renal e da taxa de filtração glomerular através da participação no feedback tubuloglomerular (TGF); a regulação do metabolismo da água influenciando a concentração e diluição renal através da regulação do fluxo sanguíneo nos pequenos vasos; a estimulação directa da síntese adrenal e secreção de aldosterona, que promove a reabsorção tubular de sódio, aumentando assim o fluido extracelular Pode estimular directamente a síntese e secreção de aldosterona pelas glândulas supra-renais para promover a reabsorção de sódio pelos túbulos renais, aumentando assim o volume de fluido extracelular e elevando a pressão arterial. Afecta a fisiopatologia do rim ao estimular a secreção de citocinas e ECM a partir de células tiláceas renais e células epiteliais.
II. Produção e regulação do sistema RAS
1. Renina
A renina é uma glicoproteína ácida que pode ser produzida em muitos órgãos, mas a grande maioria da renina circulante é de origem renal, ou seja, é principalmente sintetizada por células parabelulares e pontos densos localizados nos ramos ascendentes da coluna medular em direcção à junção tubular distal, e o seu substrato de acção é o angiotensinogénio, que é sintetizado no fígado. A sua clivagem enzimática de angiotensinogénio é a etapa limitadora da taxa no SAR, pelo que a renina é considerada por muitos como uma substância chave na regulação do SAR.
A secreção de renina é regulada por nervos simpáticos, receptores de pressão e a quantidade de sódio no corpo. Além disso, é regulado pelo feedback dos níveis de angiotensina plasmática, aldosterona e ADH. Quando os níveis de angiotensina, aldosterona e ADH são aumentados, a secreção de renina pode ser inibida.
2. ACE e angiotensina
A enzima conversora de angiotensina (ACE) é uma dicarboxipeptidase contendo zinco e uma glicoproteína. Tem uma ampla distribuição no corpo e está dividida em ACE somática e ACE testicular, dependendo do local de síntese. A ACE somática é a mais estudada e encontra-se principalmente no pulmão, mas é abundante na superfície luminal de muitas células endoteliais vasculares, nos túbulos renais e na borda da escova dos túbulos proximais. O ACE testicular é predominantemente encontrado nos testículos. O papel fisiológico da ACE é desregulamentar a AngI em AngII activa e inactivar a bradicinina, que tem um efeito vasodilatador.
A angiotensina é sintetizada pelo fígado e convertida para uma estrutura de 10 pólipos, AngI, pela acção da renina, AngI é geralmente inactiva e é convertida para o AngII activo pela ACE.
AngII é a principal substância biologicamente activa no RAS. AngII é 40 vezes mais potente que a norepinefrina na constrição dos vasos sanguíneos e é uma das mais potentes das substâncias anti-hipertensivas naturais conhecidas. A angiotensina II pode ligar-se aos receptores AngII em todos os tecidos.
AngII é sintetizada por uma série de vias: (1) Via clássica: o angiotensinogénio é convertido em AngI por uma série de hidrolases proteicas, e AngI é convertido em AngII activo por ACE, que é a via principal da produção de AngII. (ii) Via de síntese do bypass: pensa-se que existem pelo menos dois tipos de proteases serinas que não requerem acção ACE e que podem catalisar independentemente a conversão de AngI para AngII [1]. (iii) Via não-renina: Tissue proteinase G e activador de fibrinogénio do tipo tissular (tPA) decompõem directamente o angiotensinogénio para formar AngII.
3. receptores AngII
AngII actua principalmente através dos seus receptores específicos. Devido à utilização de antagonistas receptores selectivos e à intervenção de métodos de biologia molecular, foram identificados dois tipos principais de receptores AngII, nomeadamente o tipo I (ATl) e o tipo II (AT2). Há diferenças na linha germinal e nos tecidos na sua distribuição. Estudos recentes mostraram que os receptores ATl são abundantemente expressos principalmente no rim, os receptores AT2 encontram-se principalmente no rim fetal e são muito reduzidos no rim adulto, onde os receptores AT2 só se encontram nos vasos sanguíneos maiores da pré-glóbula do adulto e estão ausentes das células epiteliais dos glomérulos renais individuais. Isto sugere que os receptores AT2 estão associados ao desenvolvimento renal. Uma vez que a grande maioria dos efeitos fisiopatológicos produzidos por AngII são mediados através do seu receptor ATl, o estudo actual do receptor ATl e o seu papel no desenvolvimento renal tem sido conduzido. Portanto, os receptores ATl e os seus bloqueadores foram mais estudados e a função do receptor AT2 é menos bem compreendida.
Receptores AT1: Os receptores que podem ser bloqueados pelo Losartan e pelo DDT são receptores AT1, que estão divididos em dois subtipos: receptores AT1A e receptores AT1B [2]. As principais funções da ANGII, tais como regulação da pressão arterial, fluxo sanguíneo renal, taxa de filtração glomerular, metabolismo da água e electrólitos e estimulação da proliferação de células tecidulares, são principalmente mediadas por receptores AT1. Os receptores AT1 estão também associados a lesões tubulointersticiais e são abundantemente expressos em fibroblastos intersticiais renais, os quais, quando combinados com AngII, estimulam a produção de colagénio III por células intersticiais [3].
Receptores AT2: As funções fisiológicas e patológicas mediadas pelos receptores AT2 não são totalmente compreendidas. Os receptores AT2 são ampla e abundantemente expressos em todos os tecidos do embrião e diminuem ou desaparecem rapidamente na maioria dos tecidos e órgãos após o nascimento. Estudos recentes mostraram que os receptores AT2 também estão presentes em pequenas quantidades no peritoneu renal, vasculatura renal, aparelho paraglomerular, e células glomerulares tilacóides, e que os receptores AT2 estão presentes em 5% do total de receptores AngII no tecido renal adulto [4]. Este efeito constritivo é fraco e normalmente contrariado pelo efeito diastólico do óxido nítrico endógeno (NO); só pode ser revelado após inibição da produção endógena de NO com um inibidor de NO sintetase (LNAME). No entanto, existem descobertas inconsistentes, como Arima [6] et al. num estudo in vitro das pequenas artérias de entrada do rim isolado do coelho por microperfusão, em vez disso, constatou-se que quando a vasoconstrição induzida por AngII foi antagonizada por um antagonista do receptor AT1 (CV11974), as pequenas artérias de entrada dilataram com concentrações crescentes de AngII no perfusato, e esta dilatação poderia ser contrariada pelo antagonista do receptor AT2. Sugere-se que os receptores AT2 mediem o efeito diastólico. Portanto, a maioria dos autores acredita que os receptores ATl e AT2 têm efeitos mutuamente antagónicos sobre a vasoconstrição e o crescimento celular, mas normalmente o receptor ATl desempenha um papel dominante. estudos do receptor AT2 ajudarão a esclarecer melhor o mecanismo de acção do AngII e os seus efeitos sobre o rim.
A presença de receptores AT3 e AT4 também foi relatada. os receptores AT3 estão localizados em células neuroblastomáticas cultivadas e os receptores AT4 ligam-se especificamente à angiotensina 3-8 (A IV) e são distribuídos nas artérias coronárias, aorta e sistema nervoso central. o papel dos receptores AT3 e AT4 é actualmente desconhecido[7].
III. o papel de AngII no rim e seus mecanismos
AngII é a principal substância bioactiva no sistema renina-angiotensina (RAS) e desempenha um papel importante nos danos renais. Também pode causar danos renais directamente ao estimular a secreção de vários crescimentos e citocinas como o TGF-ß pelas células renais [7]. Em resumo, os principais efeitos são os seguintes.
(1) Efeitos vasoconstritores: AngII é uma substância vasoactiva que regula as alterações hemodinâmicas intra-glomerulares através da constrição de grandes vasos sanguíneos e pequenas artérias glomerulares e da rede capilar glomerular. De preferência, constringe as pequenas artérias de saída glomerular, o que aumenta a pressão intra-glomerular e provoca lesões glomerulares.
(2) Constricção das células tilacóides: AngII também constringe as células tilacóides, afectando a barreira de filtração capilar intra-glomerular e causando uma diminuição do coeficiente de ultrafiltração glomerular.
（AngII não só regula o equilíbrio ácido-base e o importante sistema de transporte de fluido extracelular, mas também promove a produção de aminoácidos do epitélio tubular, de modo a que o NH3 seja mais secretado para o lúmen tubular. AngII promove o transporte deste sistema, regulando a homeostase ácido-base e o sódio, por um lado, e a hipertrofia e hiperplasia desta parte do túbulo, por outro. A hiperactividade do RAS dentro e à volta do túbulo pode aumentar a hipertrofia das células tubulares. Além disso, AngII promove a produção de aminoácidos no epitélio tubular, o que contribui directamente para a hipertrofia renal, e também aumenta C569 através da activação do complemento, que actua como um complexo de ataque de membrana causando danos nos tecidos renais. Além disso, AngII promove uma reabsorção aumentada de sódio das células epiteliais tubulares, o que aumenta o consumo de oxigénio no tecido renal e provoca uma deficiência relativa de oxigénio no tecido renal, todos eles mecanismos importantes na progressão crónica da doença renal.
(4) Efeito do factor de crescimento pró-renal: estudos recentes descobriram que AngII é também um factor de crescimento pró-renal, que desempenha um papel importante na proliferação celular. Não só promove directamente a proliferação e hipertrofia das células glomerulares tilóides, mas também estimula a secreção de factores de crescimento e citocinas a partir de células tilóides, células epiteliais e fibroblastos mesenquimais, tais como TGF-ß, PDGF, CTGF, IL-6, TNFa, MCP-1, PA1, metaloproteinases
Isto leva à proliferação de células glomerulares tialóides e acumulação de matriz extracelular, promovendo a infiltração de células inflamatórias no interstício glomerular e tubular, e promovendo a fibrose no glomérulo e nos túbulos.
AngII estimula a produção de várias citocinas, especialmente TGF-ß, o que tem atraído muito interesse. AngII liga-se ao receptor ATl e activa a proteína cinase (PKC), que por sua vez provoca a expressão de proto-oncogenes como o c-fos e o c-Jun através de uma série de sistemas de sinalização intracelular, os quais formam ambos factores de transcrição tipo AP-l, e a presença de sítios de transcrição tipo AP-l no promotor do gene TGF-ß1 é conhecida por induzir a expressão TGF-ß1. AngII pode também promover a acumulação de ECM via TGF-ß1. Além disso, AngII pode inibir a degradação ECM, e além do seu papel com TGF-ß1, AngII pode upregular directamente a expressão PAI-ImRNA. Tem sido observado em experiências em modelos animais de glomerulosclerose que o benazepril desempenha um papel importante na desregulação da expressão TGF-ß1 e da acumulação de matriz extracelular nos tecidos renais ao bloquear o RAS intrarrenal.
(5) Efeitos do AngII nos macrófagos: (i) existem receptores para o ArlgII nos macrófagos, e o AngII pode activar directamente os macrófagos; (ii) o AngII induz a libertação de quimiocinas de monócitos/macrófagos, e a infusão de AngII pode causar nefrite intersticial; (iii) o sistema de cininas pode estar envolvido neste processo, e o ACEI pode aumentar a bradicinina e estimular a produção de prostaglandinas ou NO, que por sua vez O aumento da expressão do mRNA da enzima libertadora de quinina no rim do rato após o tratamento com ACEI foi antagonizado por antagonistas específicos dos receptores de bradicinina do tipo B2, e a redução da degradação da quinina pela peptidase reduziu a excreção da proteína urinária, sugerindo que os níveis aumentados de bradicinina após o tratamento com ACEI foram associados à redução da proteína urinária. Portanto, acredita-se agora que a bradicinina também desempenha um papel importante na progressão da doença renal.
IV. Polimorfismos genéticos no RAS
Todos os genes que compõem o RAS são polimórficos. Foram identificadas várias regiões polimórficas nos genes que codificam os componentes do sistema RAS, uma vez que cada indivíduo tem uma composição genética diferente e, portanto, responde de forma diferente ao tratamento.
Polimorfismos no gene ACE: Este é o polimorfismo do gene RAS mais estudado. O gene humano ACE está localizado no braço longo do cromossoma 17, região 2, banda 3 (17q23). o gene ACE-gene abrange 2lKb e tem 26 exões.
Existe uma variante de inserção/delecção de 287bp no intrão 16 do gene. Os genes que contêm este fragmento de 287bp são chamados alelos (inserção, I), enquanto os genes sem este fragmento são chamados alelos de eliminação (eliminação, D). Este polimorfismo de inserção/delecção no gene da ECA foi encontrado estreitamente relacionado com os níveis de ECA circulantes e a actividade intracelular da ECA. Os níveis de ACE plasmáticos são constantes no mesmo indivíduo, mas variam consideravelmente entre indivíduos, e esta variação depende em grande medida (50%) do polimorfismo de inserção/delecção do gene ACE. Por outras palavras, o gene ACE controla os níveis ACE plasmáticos, e os polimorfismos do gene ACE estão intimamente relacionados com os níveis ACE circulantes. É mais susceptível de estar associado ao aumento dos níveis séricos e intracelulares da ECA, é mais susceptível à doença vascular, é menos eficaz com a ECAI e afecta o prognóstico da doença renal. A incidência de glomerulosclerose e/ou insuficiência renal é significativamente maior em doentes com o genótipo DD da ECA diabética do que noutros genótipos; o genótipo DD da ECA em crianças com NS está associado a hormonas parciais e sem efeito e ao desenvolvimento da glomerulosclerose, e pode ser um marcador da eficácia hormonal e da progressão patológica em crianças.
Polimorfismo do gene receptor ATl: O polimorfismo do gene receptor ATl foi recentemente investigado, no qual o 1166º par do grupo alcalino do gene receptor ATl é adenina (A) ou citosina (C), localizado no final do gene 3′, uma região não codificante. o gene receptor ATl é o polimorfismo A1166 ®C1166, que é expresso como os genótipos AA, AC e CC. Este polimorfismo genético está associado ao desenvolvimento da hipertensão e também à aterosclerose em doentes hipertensivos. Verificou-se que o polimorfismo do gene receptor ATl estava associado a efeitos hemodinâmicos renais em indivíduos saudáveis, em particular o alelo C tinha frequentemente uma taxa de filtração glomerular mais baixa e um fluxo sanguíneo renal mais baixo; os antagonistas do receptor ATl tinham apenas um efeito hipotensivo e um aumento da taxa de filtração glomerular em indivíduos com o alelo C, ou seja, aqueles com o alelo C responderam melhor aos antagonistas do receptor ATl [8].
V. O papel dos bloqueadores RAS no tratamento das doenças renais
Entre os muitos factores que influenciam a progressão da doença renal, a hemodinâmica, as células intrínsecas e infiltrantes renais, os factores de crescimento, as citocinas, as substâncias vasoactivas e os metabolitos do organismo estão todos envolvidos. Nas últimas duas décadas, numerosos estudos com animais e observações clínicas levaram à firme conclusão de que a redução da pressão arterial e a redução da excreção de proteínas urinárias são as medidas mais importantes para parar os danos renais progressivos.
Antes do final da década de 1980, a hipertensão só era reconhecida como uma complicação comum de doença renal substancial, com uma incidência de 20% a 80% na doença glomerular primária, 65% a 70% na nefropatia glomerular secundária e 80% a 90% na doença renal em fase terminal. Desde o final dos anos 80, alguns estudiosos como Kasiske BL et al (Am J Med, 1988), Brazy PC, Stead WW et al (Kidney Int, 1989), Wright JP, Brown CB, El Nahas AM (Clin Nephrol, 1993) publicaram estudos, que inicialmente formaram uma nova visão de que tanto a hipertensão como a diabetes mellitus são as causas mais comuns de nefropatia diabética. Surgiu uma nova visão de que a persistência da hipertensão pode acelerar a deterioração da função renal em doenças renais substanciais, quer se trate de uma deficiência renal hipertensiva ou de uma hipertensão que complica uma doença renal substancial. A hipertensão é agora considerada como o factor de risco independente número 1 para a deterioração acelerada da função renal [9].
O RAS desempenha um papel importante no desenvolvimento, progressão e cronicidade da doença renal através de vias hemodinâmicas e não hemodinâmicas, cujo principal componente é o AngII. numerosos estudos demonstraram que o AngII está directamente envolvido no dano renal progressivo, não só elevando a pressão intra-globular ao afectar a hemodinâmica renal sistémica e local, mas também promovendo directamente a produção de várias citocinas e células Também promove directamente a produção de várias citocinas e a proliferação/hipertrofia celular, bem como a acumulação de proteínas matriciais. Estudos recentes descobriram que os inibidores do sistema renina-angiotensina podem baixar satisfatoriamente a tensão arterial e reduzir a excreção de proteínas urinárias, protegendo assim o rim e travando a progressão crónica da doença renal.
(i) Classificação e papel dos bloqueadores RAS
Teoricamente, pode haver muitas formas de bloquear o RAS. De acordo com as diferentes ligações de bloqueio do RAS, os inibidores do sistema renina-angiotensina são classificados em terapia genética anti-angiotensinogénio, inibidores da renina, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACEI) e antagonistas dos receptores da angiotensina II. Actualmente, a terapia genética anti-angiotensinogénio ainda está em ensaios em animais; os inibidores da renina, como os inibidores do peptídeo renina Enlkiren e Remikiren, têm uma grande afinidade pelo tecido renal e são mais selectivos, mas actualmente estes medicamentos estão apenas na fase II de ensaios clínicos em doenças cardiovasculares e estão ainda em ensaios em animais em doenças renais; renina não cutânea Os inibidores ainda estão em estudos com animais. As duas principais classes de medicamentos actualmente em uso clínico são os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACEI) e os antagonistas do receptor 1 (ATl) da angiotensina II (ATl).
1. ACEI
ACEI pode efectivamente inibir a conversão de AngI para AngII, inibir a produção de AngII, e também inibir a degradação da bradicinina, de modo que a produção de bradicinina aumenta. O objectivo de baixar a tensão arterial e proteger o rim é alcançado. Estudos têm sugerido que os receptores de bradicinina são mais importantes para baixar a pressão arterial, melhorar a hemodinâmica renal e melhorar a função cardíaca.
(1) O mecanismo do efeito de redução da pressão arterial da ACEI: (1) reduzir a vasoconstrição causada pelo AngII; (2) inibir a libertação de norepinefrina; (2) inibir o RAS cerebral para melhorar o reflexo descompressivo; (4) bloquear a formação de AngII no centro vasomotor da medula; (5) inibir a bradicinase II e promover a acumulação de bradicinase; (6) estimular a síntese de prostaglandinas diastólicas e do factor diastólico vascular [8].
(2) Mecanismo de acção da ACEI para protecção renal: a ACEI pode retardar a progressão dos danos renais através de dois efeitos, nomeadamente efeitos hemodinâmicos e efeitos não hemodinâmicos. A ACEI pode bloquear a produção de Ang II, reduzir a vasoconstrição, bloquear a produção de aldosterona e reduzir o armazenamento de água e sódio, podendo assim reduzir a hipertensão sistémica em termos de redução da resistência vascular e do volume sanguíneo, e a redução da hipertensão sistémica pode melhorar indirectamente os “três altos” no glomérulo. A redução da hipertensão sistémica pode melhorar indirectamente os “três altos” no glomérulo. ACEI também pode dilatar directamente as pequenas artérias glomerulares, e o efeito de dilatar as pequenas artérias glomerulares é mais forte do que o de dilatar as pequenas artérias glomerulares, pelo que pode reduzir directamente os “três altos” no glomérulo. O ACEI reduz a degradação da bradicinina, que tem efeitos anti-proliferativos e de melhoria do tónus vascular. A dilatação de pequenas artérias glomerulares é regulada tanto pelos níveis de receptores AngII como pelos níveis de bradicinina: a densidade de receptores ATl na parede de pequenas artérias glomerulares é significativamente superior à das pequenas artérias glomerulares, de modo que o efeito de AngII é mais forte na constrição de pequenas artérias glomerulares, enquanto que a bradicinina pode dilatar directamente pequenas artérias glomerulares. AngII estimula as células glomerulares para secretar citocinas, factores de crescimento e sintetizar ECM. ACEI bloqueia a produção de AngII ou o efeito de AngII, pelo que reduz a produção de ECM; AngII também estimula a produção de activador inibidor do fibrinogénio (PAD), pelo que pode fazer ACEI bloqueia a produção de AngII, o que também promove a degradação do ECM. Portanto, a ACEI pode reduzir a acumulação de ECM no glomérulo, o que também retarda o progresso da glomerulosclerose residual e protege a função renal.
(3) Classificação da ACEI: Actualmente, existem muitos tipos de preparações ACEI, que só são utilizadas clinicamente para mais de dez tipos, e o mecanismo de acção de cada tipo não é o mesmo. De acordo com o seu grupo pode ser combinado com o ião de zinco na ACE pode ser dividido em três categorias: ① contendo classe de sulfidrilo SH: Captopril como representante (Captopril); ② contendo grupo carboxilo: Enalapril (Enalapril), Benazapril como representante (Benazapril), sem a desvantagem do sabor anormal do grupo sulfidrilo. (2) Grupo ácido fosfónico: representado por Fosenopril, que tem uma dupla via de eliminação hepática e renal e é adequado para pacientes com insuficiência hepática e renal e hipertensão geriátrica.
(4) Variabilidade dos efeitos ACEI: os efeitos ACEI variam de acordo com as diferenças individuais, o tipo e a fase da doença renal, bem como o tipo e a dose de ACEI.
(5) Características da acção e precauções ACEI: ① ACEI não é selectivo para o substrato de acção, também decompõe a bradicinina para além de AⅠ, pelo que a decomposição da bradicinina é reduzida quando ACEI é utilizada. Tem sido sugerido que os antagonistas dos receptores de bradicinina podem contrariar o efeito da ACEI na redução da pressão intra-globular e da proteína urinária, e tem sido sugerido que a bradicinina desempenha um papel importante no efeito protector renal da ACEI, que não pode ser substituída por outros elos de bloqueio como o AT1RA. Assim, o ACEI pode melhorar a resistência à insulina, inverter a hipertrofia ventricular esquerda, reduzir a proteinúria e retardar a progressão da doença renal enquanto baixa a pressão arterial, mas tem o efeito secundário de causar tosse. (ii) Outros estudos descobriram que o efeito protector dos análogos ACEI no rim é conseguido principalmente através da modulação do efeito biológico produzido pela ligação do AngII ao seu receptor, ou seja, inibindo a produção de TGF-β e a síntese da matriz celular. (iii) O efeito da ACEI na dilatação das pequenas artérias eferentes glomerulares reduz o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular. Há uma diminuição transitória da taxa de filtração glomerular autolimitada no início do uso clínico da ACEI, que é reversível, e a taxa de filtração glomerular pode ser restaurada após a retirada do medicamento, que é uma manifestação da diminuição da pressão glomerular pela ACEI. Pensa-se que esta diminuição transitória da taxa de filtração glomerular é um pré-requisito para que a ACEI reduza a proteína urinária e proteja a função renal. ④Nephrovascular a hipertensão maligna está contra-indicada. Quando se utiliza ACEI ou ATRB em doentes com insuficiência renal, pode haver um aumento da creatinina sanguínea, mas se for inferior a 30% pode ser continuada e tem um efeito protector sobre a função renal. Deve ser contra-indicado em doentes com níveis de creatinina no sangue superiores a 4-5 mg/L. (5) Em doentes com hipovolemia, a ACEI pode levar ao desenvolvimento de hipotensão e, por conseguinte, estes doentes devem ser tratados com expansão activa do volume. (6) O potássio sanguíneo também deve ser monitorizado quando se administra ACEI. Como a ACEI inibe a produção de AngII, a produção de aldosterona também é reduzida, o que pode aumentar os níveis séricos de potássio, especialmente em doentes com função renal debilitada e baixo débito urinário. (7) ACEI impede a produção de AngII, o que pode inibir a hematopoiese e pode levar à anemia. Em particular, a dosagem de EPO pode ser significativamente aumentada em crianças com anemia renal.
2. antagonistas dos receptores AT1
ACEI pode inibir a via clássica da formação de AngII, mas não as vias de não-renina e de desvio (protease serina), e os antagonistas dos receptores de renina não podem bloquear a produção de AngII das vias de não-renina. Os antagonistas dos receptores de AngII antagonizam directamente AngII ao nível do receptor e podem inibir AngII produzido pela fonte ou via, dando assim aos antagonistas dos receptores de Ang uma maior vantagem.
Existem quatro subtipos conhecidos de receptores Ang, nomeadamente AT1, AT2, AT3 e AT4, dos quais AT3 e AT4 ainda estão a ser investigados, e ATRA pode ser classificado de acordo com os seus subtipos de receptores: (i) antagonistas selectivos dos receptores AT1 (ATRA); (ii) antagonistas selectivos dos receptores AT2 (ATRA); e (iii) antagonistas duplos (equilibrados) dos receptores AT1/AT2. Apenas ATRA é actualmente comercializado como AT1RA. Os AT1RAs comercializados podem ser divididos em 3 categorias principais: (i) dibenzotetraimidazol AT1RAs, tais como cloxacina, irbesartan e candesartan; (ii) não-dibenzotetraimidazol AT1RAs, tais como eprosartan e telmisartan; e (iii) AT1RAs não heterocíclicos, tais como valsartan [10].
Losartan Este medicamento pode bloquear vários efeitos farmacológicos (incluindo vasoconstrição e libertação de aldosterona) produzidos por Ang endógena e exógena. Actua selectivamente sobre o receptor AT1 e não afecta a função de outros receptores hormonais ou canais de iões cardiovasculares importantes, não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quinase) que degrada a bradicinina e não afecta o metabolismo da ang e bradicinina. O medicamento é bem absorvido após administração oral e é metabolizado na primeira passagem para formar metabolitos activos do tipo ácido carboxílico e outros metabolitos inactivos com uma biodisponibilidade de aproximadamente 33%. As concentrações sanguíneas do fármaco e dos seus metabolitos activos atingem o seu pico em 1h e 3-4h após a dosagem; meias-vidas são 2h e 6-9h respectivamente; a ligação da proteína plasmática é >99%; a depuração plasmática é de 600ml/min e 50ml/min respectivamente; a depuração renal é de 74ml/min e 26ml/min respectivamente; ambas excretadas na urina e nas fezes.
Valsartan é altamente selectivo no bloqueio de receptores AT1, bloqueando vias clássicas e não clássicas, bloqueando completamente a acção de Ang, sendo 2000 vezes mais selectivo para AT1 do que AT2 e não tendo qualquer efeito sobre outros receptores, aumentando assim indirectamente a acção fisiológica de AT2. O medicamento não requer biotransformação para alcançar a sua actividade farmacológica e tem um rápido início de acção. É rapidamente absorvido do tracto gastrointestinal após administração oral e a sua eficácia não é afectada quando tomado com alimentos. A dose de 80mg/d é normalmente utilizada e pode ser gradualmente aumentada para 160mg/d ou mesmo 320mg/d. A biodisponibilidade do fármaco em humanos é de cerca de 25%, o tempo máximo de concentração plasmática é de 2h, o volume de distribuição em estado estável é de 17L, a taxa de ligação da proteína plasmática é de 85%-99% e a semi-vida livre é de (6±1)h [16]. O medicamento é eficaz para baixar a pressão sanguínea suavemente durante 24h com uma relação de cocho/pico de 69% e não altera o ritmo das alterações da pressão sanguínea. O metabolismo no fígado é mínimo e não é necessário ajuste de dose em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada. É excretada na sua forma nativa, com excreção biliar de 70% e excreção renal de 30%. Também melhora a hemodinâmica renal e reduz a excreção de proteínas urinárias.
(ii) Comparação de AT1RA e ACEI
(i) O AT1RA pode bloquear várias funções mediadas pelos subtipos receptores AT1, e os seus efeitos benéficos parecem ser mais fortes do que os da ACEI, independentemente da via de origem; (ii) O AT1RA bloqueia selectivamente os subtipos receptores AT1 e não causa a acumulação de bradicinina e substância P. Por conseguinte, os efeitos adversos da tosse seca causada pela ACEI podem ser significativamente reduzidos; por conseguinte, é adequado para os casos em que a ACEI não é tolerada, sem tosse, ritmo cardíaco lento, edema, ou tosse. É portanto adequado para casos em que o ACEI não é tolerado, sem efeitos secundários tais como tosse, ritmo cardíaco lento, edema, primeira dose de hipotensão reactiva, ou recuperação da pressão sanguínea após a descontinuação da droga. Contudo, é evidente que o AT1RA não pode actuar através da bradicinina e o seu efeito anti-hipertensivo está de certo modo comprometido. (3) AT1RA bloqueia as funções fisiológicas mediadas pelos subtipos receptores AT1, e a proporção de subtipos receptores AT2 no plasma e tecidos será relativamente maior, então as funções fisiológicas mediadas pelos subtipos receptores AT2 podem ser melhoradas, exercendo os seus efeitos benignos de baixar a pressão sanguínea e inibir a proliferação celular. Em contraste, após aplicação ACEI, os níveis de AngII são reduzidos, não só para a estimulação do receptor AT1, mas também para a estimulação do receptor AT2. ATlRA não causa uma diminuição transitória da TFG e pode manter uma TFG relativamente elevada, atrasando assim o tempo de diálise. ⑤ A dose necessária para os antagonistas dos receptores AT1 em algumas experiências é elevada e o efeito renoprotector aparece mais tarde. Além disso, os níveis de Ang no sangue e tecidos não diminuíram após a aplicação de AT1RA, mas a fracção ligada ao receptor AT1 foi significativamente reduzida, enquanto que a concentração de Ang que não se podia ligar ao receptor pode ter aumentado, e os possíveis efeitos sobre o corpo ainda não foram elucidados.
(iii) Combinação de ACEI e ATlRA
Os antagonistas dos receptores ACEI e ATl bloqueiam ambos o sistema RAS, mas as suas ligações de bloqueio são diferentes e os seus mecanismos de acção também são diferentes. Estudos clínicos demonstraram que a utilização combinada de antagonistas dos receptores ACEl e ATl pode reduzir significativamente a proteinúria, e que os seus efeitos de diminuição da proteinúria não dependem de efeitos anti-hipertensivos e/ou de diminuição da taxa de filtração glomerular. A combinação de antagonistas dos receptores ACEl e ATl não leva a uma redução significativa da pressão arterial e da taxa de filtração glomerular, ao mesmo tempo que aumenta o efeito de diminuição da proteinúria.
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