O cancro do pulmão é o tumor maligno com maior incidência a nível mundial, a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia (terapia orientada) continuam a ser os três principais métodos de tratamento do cancro do pulmão. Alguns novos agentes terapêuticos alvo têm entrado gradualmente na clínica, mudando o paradigma de tratamento do NSCLC avançado, especialmente na segunda e terceira linha de tratamento. Contudo, a quimioterapia continua a ser a pedra angular do tratamento NSCLC avançado. Os novos avanços na quimioterapia para NSCLC avançado nos últimos anos são resumidos brevemente como se segue. 1, a eficácia da quimioterapia de primeira linha atingiu o regime Platina contendo duas drogas é o regime padrão de primeira linha para NSCLC avançado; o regime de duas drogas é significativamente melhor do que o regime de uma única droga, tanto na taxa de remissão como na sobrevivência; o regime de três drogas melhora significativamente a taxa de remissão objectiva, mas a sobrevivência global é semelhante ao regime de duas drogas, sem diferença significativa e com maior toxicidade; o regime não baseado em platina pode ser utilizado como alternativa para pacientes que não toleram o regime baseado em platina. Os resultados de um ensaio clínico aleatório fase I de cisplatina + pemetrexed vs. cisplatina + gemcitabina para NSCLC localmente avançado ou metastático mostraram que; a mediana da sobrevivência global e o tempo de sobrevivência sem progressão não foram significativamente diferentes entre os dois grupos, com menos toxicidade no grupo pemetrexed. Contudo, em doentes com cancro do pulmão escamoso, o regime de três drogas tinha um TTP de 7,0 meses e um OS de 13,5 meses, ambos significativamente melhores do que o regime de duas drogas, sugerindo que o cancro escamoso pode beneficiar de melhor sobrevivência com o regime de três drogas. ansari et al. compararam a eficácia da gemcitabina combinada com carboplatina, gemcitabina combinada com paclitaxel e paclitaxel combinada com carboplatina no tratamento de primeira linha do NSCLC avançado e encontraram uma eficácia semelhante entre os 3 regimes e descobriram que a sobrevivência era semelhante entre os pacientes com idade <70 anos e os que tinham entre 70-74 anos. Gandara et al. descobriram que os pacientes japoneses tinham TTP e OS mais elevados do que os pacientes europeus e americanos quando tratados com o mesmo regime de paclitaxel/carboplatina em quimioterapia de primeira linha para NSCLC, sugerindo que os pacientes asiáticos podem ser a raça com maior benefício da quimioterapia. Esta conclusão é ainda apoiada pelos resultados do subgrupo asiático do estudo clínico fase I do JMDB. Orlando et al. descobriram que os pacientes asiáticos de NSCLC tratados com o mesmo regime tinham uma SO significativamente melhor do que a população total; 17,1 meses para a SO pemetrexed/cisplatina e 16,5 meses para a gemcitabina/cisplatina. 2, quimioterapia combinada com terapia orientada A eficácia da quimioterapia de primeira linha em NSCLC avançado atingiu um patamar, e a medida mais simples para melhorar ainda mais a eficácia é a quimioterapia de combinação orientada. Nos últimos anos, muitos estudos clínicos exploraram a eficácia de medicamentos específicos em combinação com quimioterapia, a maioria dos quais acabou em fracasso, tendo apenas o bevacizumab e o cetuximab sido bem sucedidos. O estudo ASCO de 2009 também relatou os resultados de vários estudos de quimioterapia com combinação de fármacos-alvo. A segurança do bevacizumab em combinação com um regime de duas drogas foi confirmada pelo estudo AVAIL fase I e pelo estudo SAIL amostra grande. Gandara et al. investigaram a segurança do cetuximab + bevacizumab em combinação com paclitaxel/carboplatina no tratamento de primeira linha do NSCLC avançado. Foram incluídos 110 pacientes no grupo, 104 foram avaliados quanto à toxicidade e 95 quanto à eficácia. 51 conseguiram uma remissão parcial; 22 eram estáveis, com uma taxa global de controlo da doença de 77%. O seguimento médio foi de 15 meses, com uma sobrevivência sem progressão de 7 meses e 18 casos mantidos sem progressão; o SO foi de 14 meses, com uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 57%.Bonomi et al. relataram um estudo fase I de cetuximab + brivasumab em combinação com paclitaxel/carboplatina para o tratamento de primeira linha de NSCLC avançado. Foram utilizados 6 ciclos de quimioterapia no grupo A e 3 ciclos no grupo B. O ponto final do estudo primário foi PFS. A taxa de remissão objectiva foi semelhante em ambos os grupos, 31% no grupo A e 30% no grupo B. Os resultados mostraram que o PFS foi de 6,0 meses no grupo A e 4,2 meses no grupo B, com um HRO de 57. A questão de como seleccionar os pacientes que podem efectivamente receber cetuximab em combinação com quimioterapia recebeu muita atenção. 2009 ASCO, três estudos examinaram biomarcadores que prevêem a eficácia clínica do cetuximab, todos sugerindo que as mutações KRAS não afectam a eficácia do cetuximab. o'Byrne et al. analisaram 554 mutações KRAS em amostras tumorais da população estudada no FLEX. Não houve diferença significativa na eficácia do cetuximab entre a mutação do KRAS e os subgrupos do tipo selvagem. O único marcador clínico preditivo da eficácia do cetuximab indicava erupção cutânea dentro de 3 semanas após o tratamento, com o SO mais de 1 vez prolongado em doentes com erupção cutânea em comparação com os sem erupção cutânea. Os resultados do FAST-ACT, um estudo aleatório controlado duplo-cego fase I de erlotinibe combinado com quimioterapia como tratamento de primeira linha sequencialmente em pacientes asiáticos com NSCLC fase IV, mostraram uma PFS mediana de 31,3 semanas vs. 23,7 semanas no grupo de erlotinibe oral em comparação com os pacientes do grupo de placebo, com uma taxa de remissão tumoral objectiva aumentada e um benefício não progressivo relacionado com o tempo, mas sem diferença estatística, a partir da qual podemos ver a Quimioterapia combinada com erlotinibe oral sequencial pode prolongar significativamente a PFS dos pacientes. 3. Terapia de manutenção O NSCLC avançado atingiu um patamar não só com quimioterapia de primeira linha, mas também com quimioterapia de segunda linha. A eficácia do paclitaxel de polietileno e do pemetrexado na aplicação de segunda linha é semelhante, com taxa de remissão objectiva <10%, PFS cerca de 3 meses e OS de 6-7 meses. O estudo JMEN comparou a eficácia e segurança da pemetrexed com placebo na fase IV NSCLC que não tinha progredido em 4 ciclos de quimioterapia de indução contendo platina, e o grupo de manutenção da pemetrexed mostrou uma melhoria significativa do PFS e do OS. PFS e OS foram significativamente melhorados no grupo de manutenção pemetrexed, sugerindo que a pemetrexed como terapia de manutenção pode prolongar significativamente a sobrevivência dos pacientes que beneficiam de quimioterapia de primeira linha com um bom perfil de segurança. Foi também demonstrado que a eficácia da pemetrexed era histologicamente dependente do tipo e que os pacientes com outros tipos de tumor que não o carcinoma de células grandes e escamoso podiam beneficiar dele.Fidias et al. relataram a eficácia e segurança do tratamento imediato de segunda linha com doxorubicina em pacientes aleatorizados para quimioterapia de primeira linha que conseguiram remissão ou estabilização da doença, e descobriram que o uso precoce de doxorubicina era mais benéfico do que o uso tardio de doxorubicina beneficiou os pacientes, com PSF mediana prolongada de 2,7 meses para 5,7 meses no grupo de aplicação de segunda linha e OS prolongada de 9,7 meses para 12,3 meses sem mais efeitos adversos. Uma análise mais aprofundada dos dados sugeriu que mais pacientes do grupo de manutenção puderam receber tratamento, enquanto cerca de 1/3 do grupo de tratamento atrasado não recebeu tratamento por várias razões, e não houve diferença significativa no OS entre o grupo de manutenção e os pacientes do grupo de tratamento atrasado que efectivamente receberam tratamento, o que foi semelhante. Contudo, não se pode negar que a terapia de manutenção permite que mais pacientes sejam tratados, e esta é a razão pela qual a terapia de manutenção ganhou mais atenção. 4. Tipo histológico e eficácia O cancro do pulmão está normalmente dividido em duas categorias: cancro do pulmão de pequenas células e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) em ensaios clínicos anteriores, e ambos têm regimes de quimioterapia e estratégias de tratamento diferentes. Contudo, a publicação dos resultados do estudo clínico aleatório fase III do JMDB sugere que a partir de agora, pelo menos os tipos histológicos de NSCLC devem ser divididos em carcinomas escamosos e não escamosos; os doentes com carcinomas não escamosos podem ser tratados a partir de esquemas de quimioterapia de primeira linha cisplatina/de quimioterapia de primeira linha pemetrexada. No estudo JMDB, 11,8 meses para cancro não-químico foi significativamente superior aos 10,4 meses no grupo gemcitabina. Os resultados do estudo da população da Ásia Oriental foram semelhantes, com um OS de 22,2 meses, o que foi melhor que os 17,5 meses do regime gemcitabine/cisplatina. IPASS é um estudo clínico de fase III controlado aleatorizado que compara a eficácia e segurança do paclitaxel/carboplatina com gefitinibe no tratamento de primeira linha de doentes asiáticos com adenocarcinoma pulmonar não fumador ou menos fumador, com o desfecho primário da FSP. A taxa de remissão tumoral objectiva foi significativamente mais elevada. Além disso, a análise do marcador molecular sugeriu que o genótipo EGFR era um factor importante influenciando a eficácia do gefitinibe. Os pacientes com a mutação tiveram uma PSF significativamente mais longa com gefitinibe do que com quimioterapia, enquanto os pacientes com EGFR tipo selvagem tiveram uma eficácia significativamente inferior à quimioterapia com monoterapia com gefitinibe, com eficácia apenas placebo e PFS mediana de apenas cerca de 8 semanas, enquanto a eficácia da quimioterapia não foi afectada pelo genótipo EGFR. Por conseguinte, a quimioterapia deve ser preferida para doentes do tipo selvagem EGFR. Não é apropriado seleccionar pacientes para tratamento de primeira linha com gefitinibe apenas com base nas características clínicas, porque cerca de 40% desta população de pacientes altamente selectiva ainda tem tumores com EGFR do tipo selvagem. De uma perspectiva molecular, podemos dividir NSCLC em pelo menos tipo mutante EGFR, EGFR tipo selvagem EGFR tipo desconhecido, e EGFR genótipo desconhecido deve ser tratado de acordo com o tipo selvagem EGFR. 6.Individualization da quimioterapia A saída da quimioterapia no futuro deve ser a individualização. A resposta à quimioterapia varia muito entre pacientes e diferentes tipos de tecidos de NSCLC. Cerca de 1/3 dos pacientes podem obter remissão tumoral da quimioterapia actual, cerca de 1/3 dos pacientes obtêm estabilização da doença, e mais 1/3 dos pacientes obtêm progressão. Esta variação não pode ser explicada por factores tais como tipo histológico, estado funcional dos órgãos, idade, e sexo. Os marcadores moleculares de primeira linha são conhecidos por preverem a eficácia da quimioterapia, e os estudos actuais centraram-se nos genes reparadores de ADN, oncogenes, oncogenes e características genéticas dos pacientes. ERCCL é uma enzima limitadora de taxa que desempenha um papel importante no reconhecimento e excisão dos adutos de ADN induzidos pela platina, bem como na reparação e recombinação de ligações cruzadas de ADN. Num estudo de correlação entre ERCCL e a eficácia da quimioterapia, a eficiência do grupo de baixa expressão ERCCL mRNA com aplicação de docetaxel + carboplatina foi significativamente superior à do grupo de alta expressão no grupo de controlo, sugerindo que a alta expressão ERCCL está associada à resistência da platina e, portanto, os regimes de quimioterapia específicos devem ser seleccionados de acordo com a expressão ERCCL. Foi demonstrado que a expressão de RRMI, uma subunidade nucleotídica redutase que é o alvo da acção da gemcitabina, foi também associada à eficácia da gemcitabina, pelo que um estudo clínico prospectivo da fase I dividiu os doentes em grupos de alta e baixa expressão RRMI, que foram ainda divididos em grupos de alta e baixa expressão de acordo com ERCCL, e regimes quimioterápicos seleccionados de acordo com as características dos marcadores moleculares da fase I; RRMI grupo de alta expressão ERCCL grupo de alta expressão. RRMI grupo de alta expressão ERCCL grupo de baixa expressão, RRMI grupo de baixa expressão ERCCL grupo de alta expressão, e RRMI grupo de alta expressão ERCCL grupo de alta expressão. Os resultados mostraram um SO mediano de 13,3 meses, PER de 6,6 meses, e uma eficácia da doença de 42%, o que resultou numa melhoria mais substancial da eficácia do estudo em comparação com os controlos históricos. Também sugere que é viável seleccionar regimes de quimioterapia para tratamento de primeira linha de NSCLC avançados com base em níveis de expressão genética de 1 ou 2, e pode melhorar ainda mais a eficácia. Resumo Em conclusão, a quimioterapia de primeira linha para NSCLC avançado fez grandes progressos nos últimos anos, e a conformidade, tolerabilidade e eficácia da quimioterapia melhorou em comparação com os regimes de gerações mais antigas. A terapia de manutenção pemetrexada mostrou melhor tolerabilidade e melhor sobrevivência, e a pemetrexada combinada com platina tornou-se o regime padrão de quimioterapia de primeira linha para NSCLC avançado com um melhor perfil de segurança e uma sobrevivência global significativamente prolongada em pacientes com cancros não-químicos. A combinação de terapia orientada é a direcção de desenvolvimento da quimioterapia para melhorar ainda mais a eficácia do NSCLC, e tanto o bevacizumab como o cetuximab combinados com a quimioterapia melhoraram significativamente a sobrevivência global. Os testes genéticos orientarão gradualmente o tratamento clínico.