A terapia combinada baseada em quimioterapia é defendida para o cancro de pulmão avançado de células não pequenas, que pode prolongar a sobrevivência e melhorar as taxas de sobrevivência. Contudo, a eficácia actual alcançada pela quimioterapia, embora melhorada em comparação com o passado, tem uma melhoria limitada na sobrevivência e é controversa em termos de farmacoeconomia, com o alívio limitado dos sintomas e a eficácia da terapia orientada para a combinação estar em espera. Os oncologistas clínicos devem ser devidamente informados e orientados pela medicina baseada em evidências para realizar quimioterapia padronizada, ao mesmo tempo que se concentram na quimioterapia individualizada e anseiam por novos avanços na quimioterapia para o cancro do pulmão avançado de células não pequenas.
1. informações gerais sobre cancro do pulmão avançado de células não pequenas
O tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é um desafio mundial. Cerca de 80% dos doentes diagnosticados com NSCLC apresentam lesões progressivas e há poucas hipóteses de cura para o NSCLC avançado. O paradigma do tratamento do cancro do pulmão avançado de células não pequenas ainda é o tratamento multidisciplinar, ou seja, a aplicação planeada e racional das terapias disponíveis com base na condição física do paciente, tipo patológico, extensão da invasão e progressão, com o objectivo de aumentar significativamente a taxa de cura e melhorar a qualidade de vida do paciente.
A grande maioria dos pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas requer uma terapia combinada baseada na quimioterapia. Novos medicamentos foram desenvolvidos e aplicados nos últimos 20 anos e têm sido observados como sendo benéficos para a sobrevivência, e o que foi alcançado até agora ainda é apenas paliativo.
2. consenso e estado actual da quimioterapia para o cancro do pulmão avançado de células não pequenas
Até agora, a quimioterapia para NSCLC tem permanecido dominada por regimes baseados na platina. no final dos anos 80, cinco novos medicamentos eficazes, vincristina, paclitaxel, doxorubicina, gemcitabina e irinotecano, foram comprovados através de ensaios clínicos para formar um regime de quimioterapia de terceira geração em combinação com platina e são amplamente utilizados na clínica para pacientes com uma pontuação comportamental (PS) igual ou inferior a 2. Foram realizados vários ensaios controlados aleatorizados sobre estes novos agentes e os resultados dos estudos confirmaram que os regimes de terceira geração melhoram as taxas médias de sobrevivência e de sobrevivência de 1 ano em comparação com os melhores cuidados de apoio, com melhoria dos sintomas em 60-70% dos pacientes. Não existem grandes diferenças na eficácia ou efeitos secundários entre os regimes de quimioterapia de terceira geração, e os regimes de duas drogas são superiores aos regimes de uma ou três drogas.
Há pouca diferença entre os regimes platina e não platina, com os regimes não platina a parecerem menos tóxicos. Os agentes de quimioterapia de segunda linha eficazes são a doxorubicina e a pemetrexina. A combinação da quimioterapia com agentes-alvo continua por ver, e só os agentes-alvo são adequados para pacientes com determinadas características. Os ciclos de quimioterapia têm de ser considerados no contexto da eficácia, pontuação PS e efeitos tóxicos, e são geralmente 4-6 ciclos. Actualmente, a meta-análise demonstrou que a sobrevivência em doentes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas pode ser prolongada por quimioterapia combinada, o que melhora a sobrevivência média em 6 a 8 semanas e aumenta a sobrevivência de 1 ano em 10% em comparação com os melhores cuidados de apoio. No entanto, este resultado é actualmente difícil de comparar com a eficácia da quimioterapia para o cancro colorrectal avançado e o cancro da mama.
3. confusão sobre quimioterapia para cancro do pulmão avançado de células não pequenas
3.1 Comparação com os regimes de segunda geração contendo platina: Uma série de ensaios aleatorizados confirmou que nenhum dos regimes de terceira geração foi aleatorizado para observar taxas de sobrevivência inferiores às dos regimes antigos . Em 2000, Bonomi et al. relataram um ensaio fase III de um regime de EP controlado por paclitaxel + cisplatina em 599 pacientes com uma sobrevida média de 9,9 meses vs. 7,6 meses e uma taxa de sobrevida de 1 ano de 38,9% vs. 31,8%. Rosell relatou uma sobrevida média de 8,7 meses versus 7,2 meses num ensaio clínico fase III de gemcitabina + regime de EP controlada por cisplatina, inscrevendo 751 doentes. Como se pode ver, não houve melhoria substancial na sobrevivência mediana, ou 1 ano de sobrevivência, em comparação com o regime de segunda geração contendo platina.
3.2 Quimioterapia mais melhores cuidados de apoio (BSC) versus melhores cuidados de apoio: Spiro et al. relataram os resultados de um estudo controlado aleatório de 725 casos de NSCLC, com uma sobrevida mediana de 8,0 meses para pacientes de quimioterapia e 5,7 meses para pacientes não quimioterápicos, uma diferença de 9 semanas, mas 5% dos pacientes do grupo de quimioterapia tiveram mortes relacionadas com o tratamento. Acredita-se que esta eficácia dificilmente dá esperança ao paciente. Quando o médico apresenta ao paciente a eficácia da quimioterapia, o paciente é informado do resultado e só pode assumir que “tratar ou não tratar” tem pouco significado, embora o médico acredite que existe uma diferença estatística. Por conseguinte, é importante respeitar os desejos e ideias do paciente antes do tratamento.
3.3 Os relatórios sobre a eficácia da quimioterapia de terceira geração variam: há alguma variação na eficácia relatada dos regimes de quimioterapia de terceira geração para o cancro do pulmão avançado de células não pequenas em vários grupos colaborativos. swog 9509 [8] relataram uma taxa efectiva (RR) de 25%, sobrevida mediana (MST) de 8,6 meses, taxa de sobrevida de 1 ano de 38% e taxa de sobrevida de 2 anos de 15% em 206 pacientes tratados com paclitaxel + carboplatina, enquanto 202 pacientes tratados com ECOG1594 [9] relatou um paclitaxel + cisplatina RR de 21%, MST de 7,8 meses, sobrevida de 1 ano de 31% e sobrevida de 2 anos de 10% em 303 pacientes, e uma gemcitabina + cisplatina RR de 22%, MST de 8,1 meses, em 301 pacientes. Taxa de sobrevida de 1 ano de 36% e taxa de sobrevida de 1 ano de 13%, 304 pacientes em doxorubicina + cisplatina RR de 17%, MST de 7,4 meses, taxa de sobrevida de 1 ano de 31% e taxa de sobrevida de 2 anos de 11%, 299 pacientes em paclitaxel + carboplatina RR de 17%, MST de 8,2 meses, taxa de sobrevida de 1 ano de 35% e taxa de sobrevida de 2 anos de 11%. O TAX326 relatou 408 pacientes em doxorubicina Paclitaxel + cisplatina RR 32%, MST 11,3 meses.
A taxa de sobrevivência a 1 ano foi de 46% e a taxa de sobrevivência a 2 anos foi de 21%, 406 pacientes foram tratados com doxorubicina + carboplatina RR24%, MST 9,1 meses, taxa de sobrevivência a 1 ano de 38% e taxa de sobrevivência a 2 anos de 18%, 404 pacientes foram tratados com vincristina + cisplatina RR25%, MST 10,1 meses, taxa de sobrevivência a 1 ano de 41% e taxa de sobrevivência a 2 anos de 14%. Em contraste, Kubota et al. reportaram 145 pacientes em paclitaxel + carboplatina RR21%, MST 7,8 meses, sobrevida de 1 ano 51%, 146 pacientes em gemcitabina + cisplatina RR21%, MST 7,4 meses, sobrevida de 1 ano 60%. 145 pacientes em vincristina + cisplatina RR17%, MST 7,8 meses, sobrevida de 1 ano 48%, 145 pacientes aplicada eretiken + cisplatina RR 15%, MST 8,1 meses, taxa de sobrevivência de 1 ano 59%.
Como se podem explicar estas diferenças nas observações clínicas multicêntricas? Por um lado, existem de facto algumas diferenças na intensidade da dose de drogas e intervalos de ciclo em certos regimes; por outro lado, indicam a elevada heterogeneidade tumoral no cancro do pulmão avançado de células não pequenas. Portanto, vale a pena considerar se uma avaliação abrangente e alguns testes podem ser utilizados para prever as indicações e eficácia da quimioterapia antes da sua administração, e para racionalizar a selecção de doentes com vista a individualizar o tratamento.
3.4 Eficácia da quimioterapia de segunda linha: Shepherd et al. compararam a quimioterapia com a BSC em pacientes que falharam em regimes contendo platina de primeira linha usando doxorubicina, sugerindo uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 29% vs 12% e um MST de 7 meses vs 4,6 meses, com ambos os grupos de doxorubicina a superarem o grupo da BSC. A monoterapia com doxorubicina para NSCLC avançado que falhou na quimioterapia à base de platina foi aprovada pela FDA dos EUA em 1999 e é agora considerada o padrão de ouro para quimioterapia de segunda linha em NSCLC. Pemetrexed 500mg/m2 e 288 pacientes foram tratados com doxorubicina 75mg/m2 até à progressão ou toxicidade intolerável e pedido de retirada.
A taxa efectiva de pemetrexia vs. doxorubicina foi de 9,1% vs. 8,8%, a mediana de sobrevivência foi de 8,3 meses vs. 7,9 meses, não se observou diferença estatística, e a mediana das taxas de sobrevivência sem progressão da doença e de 1 ano foi de 2,9 meses e 29,7%. Em termos de reacções tóxicas, contudo, o grupo da doxorubicina foi mais elevado. 2004 A FDA americana aprovou a pemetrexed para quimioterapia de segunda linha no NSCLC. A terapia de segunda linha é utilizada em pacientes que falharam os regimes contendo platina de primeira linha, e a taxa efectiva é actualmente essencialmente inferior a 10%, e a maioria dos casos efectivos são os que foram eficazes na terapia de primeira linha. A mediana de sobrevivência é de cerca de 8 meses, enquanto a mediana de sobrevivência para o tratamento de primeira linha é também de cerca de 8 meses. A importância do tratamento de segunda linha para melhorar a sobrevivência é questionável, e não existem estudos controlados de quimioterapia de segunda linha versus BSC num grande número de casos.
3.5 Limitações da quimioterapia em combinação com terapia orientada: A introdução de terapia orientada com gefitinibe (Gefitinib) tem encorajado a confiança entre os clínicos. Contudo, as conclusões do ensaio ISEL confundiram as pessoas, o significado do medicamento na melhoria da sobrevivência foi largamente negado, as observações de subgrupos só foram benéficas para certas populações do Leste e este ano a FDA americana restringiu severamente as indicações para o medicamento. Os resultados da monoterapia para Erlotinib (Erlotinib) parecem ser melhores do que os do Gefitinib, mas a quimioterapia combinada permanece sub-óptima, com o ensaio TRIBUTE a sugerir que o Erlotinib combinado com paclitaxel + carboplatina não melhorou a sobrevivência global em doentes com cancro de pulmão progressivo não pequeno em comparação com o paclitaxel + carboplatina sozinho.
Os resultados de estudos randomizados controlados de Gefitinib ou Erlotinib em combinação com quimioterapia foram negativos, e não foram vistos resultados de que a combinação pudesse ser eficaz, mas se o fenótipo tinha mutações EGFR, sexo, tabagismo e a ordem de administração podem afectar a eficácia, enquanto se aguardam futuros estudos aprofundados. rosell et al. avaliaram o tratamento de primeira linha de vincristina + cisplatina em combinação com cetuximab (Cetuximab) EGFR-expressing NSCLC. 86 pacientes foram inscritos, com 92% na fase IV. A taxa de eficácia foi 31,7% superior à do grupo de controlo a 20%, mas não estatisticamente significativa, sem diferença estatística no tempo de progressão da doença a 4,7 meses vs 4,2 meses e a sobrevivência mediana a 8,3 meses vs 7,0 meses. Em termos de reacções tóxicas, fraqueza e mal-estar eram mais comuns no grupo com a adição de cetuxol, e a incidência de infecção e erupção cutânea tipo acne era mais elevada, enquanto que não havia diferença significativa na toxicidade gastrointestinal ou leucopenia.
Esta descoberta não apoia um estudo adicional da fase III da quimioterapia combinada com o cetuxol. Apenas foram relatados resultados positivos para a combinação de terapia orientada com quimioterapia na Reunião Anual da ASCO de 2005. Os pacientes inscritos eram não-químicos, NSCLC de fase IIIB e IV com derrame pleural, e paclitaxel + carboplatina em combinação com bevacizumab (nome comercial Avastin) foi comparado com a combinação de carboplatina + paclitaxel apenas. Os resultados foram estatisticamente melhores em termos de eficiência na combinação do grupo Bevacizumab a 27% vs 10%, sobrevivência sem progressão e MST na combinação do grupo Bevacizumab a 6,4 meses vs 4,5 meses e 12,5 meses vs 10,2 meses, respectivamente. Neutropenia e trombose foram mais elevadas no grupo Bevacizumab, mas a incidência de hemorragias e mortalidade relacionada com o tratamento foi mais elevada no grupo Bevacizumab, com um total de cinco mortes relacionadas com hemorragias. Este resultado só foi relevante para pacientes com carcinoma não-químico, e os pacientes com carcinoma escamoso foram excluídos da indicação.
3.6 Alívio dos sintomas: Houve menos relatos de alívio dos sintomas com quimioterapia para cancro de pulmão avançado de células não pequenas, com melhoria em aproximadamente 60-70% dos pacientes. Os sintomas comuns de cancro do pulmão avançado de células não pequenas incluem tosse, hemoptise, dispneia, dores no peito e infecção pulmonar como resultado directo do tumor. Também incluem dores ósseas, falta de ar e dores abdominais causadas por lesões metastáticas. Em geral, o controlo de tumores e sintomas são paralelos. A eficácia da quimioterapia é insatisfatória e resta saber se o benefício do alívio sintomático pode ser obtido. O alívio dos sintomas associados à atelectasia pulmonar induzida por tumores e derrame pleural é também um factor de compensação do próprio corpo e não pode ser considerado como um efeito da quimioterapia.
3.7 Farmacoeconomia: Os actuais agentes quimioterápicos de terceira geração para o tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas são dispendiosos, frequentemente nas dezenas de milhares de dólares por ciclo, mas a eficácia é insatisfatória e os aspectos farmacoeconómicos têm de ser considerados. A reunião do ASCO de 2005 relatou os resultados de uma comparação aleatória de 445 casos de NSCLC primário com o regime não platina de tamsulosina + gemcitabina contra o regime platina de gemcitabina + carboplatina, com um RR de 31,5% vs 28,5%, uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 43% vs 41% e uma mediana sobrevivência de 10 meses versus 10,5 meses. Os regimes não-platinos com respostas de menor toxicidade, ou seja, combinações de luxo, precisam de ser mais cautelosos e concentrar-se nos princípios farmacoeconómicos.
4. perspectivas
4.1 Medicina baseada em evidências guiou o tratamento normalizado
A medicina baseada em provas enfatiza a combinação de provas, experiência e pacientes. A referência e aplicação da melhor evidência médica actual baseada em provas é racional para a quimioterapia de primeira, segunda ou terceira linha para cancro de pulmão avançado de células não pequenas, com o objectivo claro de prolongar a sobrevivência, aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. Em particular, a extensão arbitrária dos ciclos de quimioterapia não é recomendada para pacientes com NSCLC avançado e deve ser considerada no contexto da história médica, eficácia, função dos órgãos, pontuação PS e efeitos tóxicos. 2003 Sorenson relatou um estudo multicêntrico, aleatório e prospectivo comparando os efeitos de 3 e 6 ciclos de carboplatina + vincristina na sobrevivência global e qualidade de vida em pacientes que receberam 6 ciclos de quimioterapia foram significativamente mais mielossuprimidas no 2º ao 3º grau do que no grupo de controlo, mas a taxa de sobrevivência de 1 ano foi a mesma em ambos os grupos, com 25%, e a sobrevivência mediana foi de 28 e 32 meses para 3 e 6 ciclos de quimioterapia respectivamente, que podem ser utilizados para identificação.
4.2 Tratamento individualizado
O tratamento individualizado favorece o tratamento individualizado informado pela medicina baseada em provas. À medida que o conhecimento se acumula, os clínicos terão acesso à biologia molecular do tumor de cada paciente e, com esta informação, os clínicos poderão rastrear e fornecer tratamento individualizado, mais racional e menos tóxico aos pacientes antes de o receberem. Também é possível seleccionar alguns pacientes para quimioterapia com o objectivo de preservar a função, prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida, sem excluir totalmente a quimioterapia para pacientes com pontuação PS superior a 2 e pacientes idosos.
Um estudo clínico multicêntrico italiano randomizado mostrou que a utilização de vincristina de agente único em comparação com os melhores cuidados de apoio em pacientes com mais de 70 anos aumentou a sobrevida de 1 ano em aproximadamente 3 vezes, com um aumento significativo na MST (28 semanas vs 21 semanas) e uma melhoria significativa na qualidade de vida, fornecendo uma base para o tratamento individualizado. No entanto, como examinar este grupo de pacientes e a que nível será um tópico quente para investigação futura.
4.3 Espera-se que a emergência de novos medicamentos e novos alvos para novos medicamentos citotóxicos não resistentes a crises tenha o potencial para avanços significativos de marcos. Estão actualmente em curso estudos terapêuticos sobre 3 aspectos de anti-angiogénese, vias de proliferação anti-tumoral e apoptose crescente, tais como os inibidores de farnesil transferase Jansen C111577 e SCH66336, o intensificador de apoptose Ad-p53, e o inibidor de proteína cinase C UCN-01. Espera-se que surjam mais alvos e que sejam realizados ensaios clínicos precoces.
4.4 Aproveitar as vantagens da MTC e da medicina chinesa e ocidental combinada
A medicina chinesa enfatiza um conceito holístico, um tratamento baseado em provas e qualidade de vida. Para pacientes com cancro de pulmão avançado não pequeno actualmente incurável, este conceito de focalização na qualidade de vida e diagnóstico e tratamento individualizado é particularmente importante. A medicina chinesa, combinada com a medicina tradicional chinesa e ocidental, é única na melhoria da qualidade de vida dos pacientes, sobrevivendo com tumores e aliviando sintomas em fases avançadas, e a administração da medicina chinesa durante a quimioterapia pode reduzir a toxicidade e aumentar a eficácia, proteger a função imunológica do corpo e permitir aos pacientes submeterem-se à quimioterapia com sucesso. Existem ainda deficiências no tratamento da medicina chinesa, tais como critérios não padronizados e unificados para avaliar a eficácia, reprodutibilidade deficiente e concepção pouco razoável dos ensaios, que também precisam de ser gradualmente melhorados e explorados no futuro.
Na 36ª Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2000, o Dr. Bailes salientou que décadas de investigação tinham demonstrado que o tratamento tumoral tinha passado de uma terapia citotóxica relativamente não específica para um tratamento mais direccionado, geralmente não para erradicar a doença mas para controlar a sua progressão a longo prazo. Há ainda um longo caminho a percorrer.